KRITISCHE INDIKATIONEN: EPILEPSIE. von Dr. Ute Koch

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1 KRITISCHE INDIKATIONEN: EPILEPSIE von Dr. Ute Koch

2 Übersicht Kapitel 1: Allgemeines Kapitel 2: Epidemiologie Kapitel 3: Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Kapitel 4: Medikamentöse Therapie Kapitel 5: Probleme bei unkritischer Substitution Kapitel 6: Empfehlungen und Vorschriften zur Antiepileptika-Substitution Kapitel 7: Fazit Kapitel 8: Literatur 2

4 Allgemeines Epilepsien sind ernste, potenziell lebensbedrohliche Gehirnerkrankungen. Die dabei auftretenden Anfälle können in den meisten Fällen mit einem Antiepileptikum (Antikonvulsivum) oder einer Kombination von Antiepileptika verhindert werden. Hierzu steht eine sehr breite Palette an Substanzen zur Verfügung. 1 Allerdings weisen viele davon eine äußerst geringe therapeutische Breite auf, weshalb der Arzt deren Dosis hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit sorgfältig ausbalancieren muss. Folglich kann die Substitution eines wirkstoffgleichen Antiepileptikums aufgrund eines geänderten Plasmaspiegels zum Verlust der Anfallskontrolle und/oder zu (zusätzlichen) Nebenwirkungen führen. Diese Situation ist mit erheblichen psychosozialen und gesundheitlichen (teilweise lebensbedrohlichen) Risiken für den Patienten assoziiert. 2 So unterliegen in Deutschland sogar einige besonders kritische Antiepileptika (in bestimmten Darreich-ungsformen) einem grundsätzlichen Substitutionsverbot. 3 Das vorliegende Fortbildungsmodul versucht, einen Einblick in die Komplexität und Schwierigkeiten der Therapie der Epilepsien zu geben: Insbesondere in die gesundheitlichen und psychosozialen Risiken für die Patienten, wenn eine unkritische Substitution des Antiepileptikums erfolgt. 4

6 Epidemiologie Etwa ein Drittel der Erkrankungen beginnt im Kindes- und Jugendalter, insbesondere in den ersten Lebensjahren. Ein weiteres Drittel der Erkrankungen tritt jenseits des 60. Lebensjahres erstmals auf, wobei das Erkrankungsrisiko mit zunehmendem Alter steigt. Demnach erhöht sich aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung die Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens an einer Epilepsie zu erkranken: Derzeit liegt diese bei über fünf Prozent; für einen einmaligen epileptischen Anfall sogar bei über zehn Prozent. 4 Epilepsien sind sehr häufige neurologische Erkrankungen: Zahlreiche Untersuchungen zeigen eine Prävalenz in der Bevölkerung von 0,7 0,8 Prozent. Die Neuerkrankungsrate liegt bei 46/ Menschen pro Jahr. 4 6

8 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Hinter dem Begriff Epilepsie verbirgt sich eine heterogene Krankheitsgruppe. Allen Epilepsien ist gemeinsam, dass mehr oder weniger häufig Anfälle auftreten. In der Regel dauern diese nur wenige Sekunden bis wenige (maximal zwei bis drei) Minuten an. 4,5 Ihre pathophysiologische Grundlage ist eine akute Funktionsstörung des Gehirns. Bei dieser kommt es unter anderem zu einer exzessiven Entladung von Nervenzellen der Hirnrinde (Kortex). 5 Klassifikation Hinsichtlich ihrer Ursachen werden Epilepsien gemäß heutigem Wissensstand folgenden drei Gruppen zugeordnet: 4 genetisch (idiopathisch*): ein oder mehrere angeborene Defekte. strukturell/metabolisch (symptomatisch*): eindeutig nachgewiesene Krankheit oder Schädigung, z. B. Gehirnschädigung nach Schlaganfall, die eine Epilepsie nach sich zieht. unbekannt (kryptogen*): bisher nicht geklärte Ursachen. *frühere Klassifikation 8

9 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Fokaler und generalisierter Anfall Innerhalb jeder der zuvor genannten drei Gruppen können folgende zwei Hauptformen von Anfällen auftreten: 4 Fokaler Anfall Der Anfall geht von einer umschriebenen Region (Herd, Focus) des Gehirns aus. Generalisierter Anfall Der Anfall geht von Beginn von beiden Hirnhälften (Hemisphären) gleichzeitig aus. Ein sekundärer, generalisierter Anfall liegt vor, wenn sich ein anfangs fokaler Anfall auf das gesamte Gehirn ausweitet. Es gibt aber auch Anfälle, die keinem der oben genannten Anfallsformen zugeordnet werden können. Der Arzt diagnostiziert fokale, generalisierte und andere Anfälle anhand ihres klinischen Verlaufs und gegebenenfalls mit Hilfe apparativer Untersuchungen (z. B. EEG, MRT). Die Zuordnung fokal oder generalisiert ist relevant für die Auswahl des Antiepileptikums/der Antiepileptika. 4 9

10 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Klinischer Verlauf epileptischer Anfälle und deren Risiken Eine Epilepsie verläuft bei jedem davon Betroffenen anders: Charakteristisch für die bei dieser Erkrankung auftretenden Anfälle sind die hohe interindividuelle Variabilität: Der detaillierte Anfallsverlauf ist von Patient zu Patient sehr verschieden. intraindividuelle Stereotypie: Beim einzelnen Patienten verläuft jeder Anfall nahezu identisch. 5 Es gibt aber auch Formen der Epilepsie, bei denen ein Patient Anfälle mit unterschiedlichen Verlaufsformen erlebt: Zum Beispiel beim Lennox- Gastaut- oder Dravet-Syndrom. Beides sind sehr schwere und äußerst therapieresistente Epilepsien, die sich bereits im frühkindlichen Alter manifestieren. Zudem handelt es sich bei beiden Krankheiten um orphan diseases (seltene Krankheiten). Entsprechend haben zwei Antiepileptika den Status eines orphan drugs (s. Tab. 3). 6 Epileptische Anfälle können mit Störungen bis zum Verlust des Bewusstseins und/oder plötzlich einsetzenden Änderungen der Muskelspannung (s. Tab. 2) einhergehen. Beide Aspekte bedingen eine hohe Sturz- und Verletzungsgefahr sowie den Verlust des Reaktionsvermögens. Daraus resultieren massive psychosoziale Probleme (s. Tab. 1) für den Patienten, sofern die Anfälle therapeutisch nicht kontrollierbar sind. 2,5 10

11 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Tabelle 1: Psychosoziale Risiken der Epilepsie 2,5 Epileptische Anfälle gefährden: den Erhalt des Arbeitsplatzes den Erhalt des Führerscheins den Erhalt der Schul- oder Berufsausbildung das Familienleben und andere psychosoziale Kontakte sowie die psychische Stabilität und das Selbstbewusstsein des Patienten (Gefahr der Stigmatisierung) Tabelle 2: Mögliche Reaktionen der Muskulatur bei epileptischen Anfällen 5 Atonisch Tonisch Klonisch Plötzlicher Tonusverlust der Muskulatur Versteifung der Muskulatur (ohne Zuckungen) Unwillkürliche, rhythmische Zuckungen der Muskulatur 11

12 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Ausgewählte epileptische Anfälle Zu den generalisierten Anfällen gehören der Grand Mal Anfall und die Absencen. Auren sind typisch für fokale Anfälle: Grand Mal Anfall (großer Krampfanfall, tonisch-klonischer Anfall) Bei diesem äußerst dramatischen Ereignis treten neben Bewusstlosigkeit ausgeprägte Krämpfe am gesamten Körper auf. Gliedmaßen, Gesicht und Körper sind zunächst angespannt (tonische Komponente), gefolgt von rhythmischen, an Heftigkeit zunehmenden Zuckungen (klonische Komponente). Häufige Begleiterscheinungen sind eine blass-blaue Hautverfärbung, unwillkürlicher Urinabgang, Speichelaustritt aus dem Mund und Bissverletzungen der Zunge. 5,7 Absence Die zumeist milde Anfallsform ist durch eine plötzliche Bewusstseinspause mit Innehalten bei einer gerade durchgeführten Handlung gekennzeichnet. Gelegentlich tritt dabei leichtes Augenlidzucken auf. Absencen werden oft als Verträumtheit fehlinterpretiert. 5,7 12

13 Klassifikation, Pathophysiologie und Symptome Aura Auren gehen von einem konkreten Bereich der Großhirnrinde (Kortex) aus, weshalb sie für das Vorliegen einer fokalen Epilepsie beweisend sind. Beispiele sind somatosensible Auren (z. B. Kribbeln, Taubheit), visuelle Auren (z. B. Sehen von Punkten, Blitzen) und vertiginöse Auren (z. B. Drehschwindel). 5,7 Lebensgefahr: Status epilepticus Bei diesem lebensbedrohlichen, neurologischen Notfall handelt es sich um einen verlängerten epileptischen Anfall beziehungsweise um (mindestens zwei) rezidivierende Anfälle in unmittelbarer Abfolge. Im klinischen Alltag liegt bei einer Mindestdauer von fünf Minuten ein Status epilepticus vor (in der Neurologie kurz Status genannt). Nach dieser Zeit ist nicht mehr davon auszugehen, dass sich der Anfall ohne Notfallmedikation (z. B. initial ein Benzodiazepin i. v.) von allein zurückbildet. Jeder epileptische Anfall kann in einen Status epilepticus übergehen. 8 13

15 Medikamentöse Therapie Historie Die Geschichte der wirksamen antikonvulsiven Pharmakotherapie begann 1857 mit der Einführung der Bromsalze durch Charles Locock, dem Hofgynäkologen von Königin Victoria. Erst 55 Jahre danach erfolgte die Einführung von Phenobarbital und nach weiteren 25 Jahren die von Phenytoin. In kürzeren Zeitabständen kamen hinzu: Primidon, Ethosuximid, Mesuximid, Sultiam, Carbamazepin, Valproat und die Benzodiazepine. Diese Substanzen werden als klassische Antiepileptika bezeichnet begann mit der Einführung von Vigabatrin die Ära der neuen Antiepileptika (s. Tab. 3). Neue Antiepileptika heißen die einzelnen Vertreter nur deshalb, weil sie 1992 und später auf den Markt gekommen sind. Sowohl bei den klassischen als auch bei den neuen Antiepileptika handelt es sich aus chemischer Sicht um eine sehr heterogene Substanzgruppe. 9 Obwohl eine Vielzahl älterer und neuerer Antiepileptika auf dem Markt ist, unterscheiden sich die einzelnen Substanzen kaum in ihrer Wirksamkeit jedoch in ihrer Verträglichkeit. Zur besseren Verträglichkeit der antiepileptischen Therapie haben ganz besonders einige der neuen Antiepileptika (s. Tab. 3) beigetragen. 9 15

16 Medikamentöse Therapie Tabelle 3: Neue Antiepileptika und deren Einführungsjahr 9 Vigabatrin 1992 Pregabalin 2004 Lamotrigin 1993 Zonisamid 2005 Gabapentin 1995 Rufinamid* 2007 Felbamat 1995 Stiripentol** 2008 Tiagabin 1997 Lacosamid 2008 Topiramat 1998 Eslicarbazepinacetat 2009 Oxcarbazepin 2000 Retigabin*** 2011 Levetiracetam 2000 Perampanel**** 2012 *Orphan Drug zur Therapie des Lennox-Gastaut-Syndroms (s. Seite 10) **Orphan Drug zur Therapie des Dravet-Syndroms (s. Seite 10) ***wieder vom Markt genommen ****in Deutschland nicht verfügbar Erst Anfang 2016 ist das Antiepileptikum Brivaracetam auf den deutschen Markt gekommen. Sein Wirkmechanismus ähnelt dem von Levetiracetam (s. Seite 20)

17 Medikamentöse Therapie Grundlagen, Ziele und Probleme der Therapie Die Diagnose einer Epilepsie muss nicht in jedem Fall die sofortige Einleitung einer Pharmakotherapie bedingen, insbesondere bei Kindern. 9 Laut Leitlinien sollte dies jedoch spätestens dann der Fall sein, sobald mehrere Anfälle aufgetreten sind. Begründet wird dies mit der hohen Wahrscheinlichkeit der Chronizität sowie den psychosozialen Risiken (z. B. Verlust der Fahrtauglichkeit) und gesundheitlichen Risiken (z. B. Sturz- und Verletzungsgefahr) des Patienten (s. auch Seite 10). Hingegen kann bei sehr seltenen Anfällen (< 2/Jahr) bei sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko eine Pharmakotherapie unterbleiben. Selbige Empfehlungen gelten für Anfälle, die die Lebensqualität des Patienten nur wenig einschränken, sofern sich dieser in einer vorausschaubar stabilen Gesamtsituation befindet. 4 Fällt die Entscheidung für den Start einer medikamentösen Epilepsietherapie, handelt es sich zumeist um eine lebenslange Dauermedikation. 9 Etwa zwei Drittel aller Patienten werden lebenslang therapiert. 4 Oberstes Ziel der antiepileptischen Therapie ist die Anfallsfreiheit. Dieses Ziel erreichen 70 bis 80 Prozent der medikamentös behandelten Patienten, bei denen sich eine Epilepsie im Erwachsenenalter manifestiert. Die Responderrate ist unabhängig davon, ob die Therapie mit einem alten oder einem neuen Antiepileptikum (bzw. einer Antiepileptika-Kombination) erfolgt. 1,9 Ähnlich sieht die Situation bei Kindern aus. Etwa 75 bis 80 Prozent mit neu manifestierter Epilepsie werden unter der Pharmakotherapie (Mono- oder Kombinationstherapie) anfallsfrei. 6 17

18 Medikamentöse Therapie Zweites Therapieziel ist das Vermeiden von Nebenwirkungen der Pharmakotherapie. 4,7 Hierzu gehören unter anderem je nach Substanz kognitive Störungen, Gewichtszunahme, Hirsutismus oder Gingivahyperplasie. Zudem sollten, bedingt durch hepatische Enzyminduktion, hormonelle Folgen (z. B. Osteoporose, sexuelle Störungen) vermieden werden. 7 Antiepileptika sollten bis zur Nebenwirkungsgrenze aufdosiert werden. Die Dosisanpassung sollte anhand des individuellen Therapieerfolges und der Verträglichkeit vorgenommen werden. 7 Pharmakoresistente Patienten erleiden weiterhin Anfälle. Zudem haben sie ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen der Antiepileptika, einen frühzeitigen Tod sowie Komorbiditäten (z. B. Depressionen, Ängste). 1 Eine Pharmakoresistenz liegt vor, wenn nach adäquaten Behandlungsversuchen mit zwei vertragenen, geeigneten und angemessen angewendeten Antiepileptika (entweder als Mono- oder Kombinationstherapie) keine anhaltende Anfallsfreiheit erreicht wird. 4 18

19 Medikamentöse Therapie Für pharmakoresistente Patienten birgt jedes neue Antiepileptikum eine Chance auf Anfallsfreiheit. Neue Antiepileptika sind ebenso für gut eingestellte Patienten wichtig. Bei ihnen kann ein Wechsel des Antiepileptikums erforderlich werden, wenn während einer erfolgreichen Langzeittherapie Unverträglichkeiten auftreten. 6 Da Epilepsiepatienten zumeist lebenslang therapiert werden, sollten sofern möglich Medikamente bevorzugt werden, die kein Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten aufweisen. 4 Antiepileptika der ersten Wahl Antiepileptika (Antikonvulsiva) fungieren als Anfallsblocker, indem sie die pathologisch erniedrigte Anfallsschwelle des Gehirns heraufsetzen: 4 Diesen Zustand bewirken sie vor allem durch die Beeinflussung spannungsabhängiger Na + -Kanäle sowie des GABAergen Systems (s. Abb. 1). So wirken Antiepileptika entweder hemmend auf die Erregbarkeit von Neuronen und/oder dämpfend auf die räumliche Ausbreitung der Erregung. 7 Antiepileptika dienen der symptomatischen Behandlung der verschiedenen Epilepsien beziehungsweise ihrer Anfälle. 7 19

20 Medikamentöse Therapie Abb. 1: Wirkmechanismen bedeutender Antiepileptika 20

21 Medikamentöse Therapie Ersttherapie fokaler Anfälle In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 4 werden Lamotrigin und Levetiracetam neben anderen empfohlen: Lamotrigin blockiert spannungsabhängige Na + -Kanäle (s. Abb. 1): Folglich wird der Einstrom von Na + -Ionen in die Präsynapse verhindert und somit die Depolarisierung der dortigen Zellmembran. Es unterbleibt die Verschmelzung der Neurotransmitter-haltigen Vesikel mit der Zellmembran und die anschließende Exozytose (Ausschüttung des Vesikelinhaltes in den synaptischen Spalt). Über diesen Wirkmechanismus unterdrückt Lamotrigin in der Präsynapse wiederholte Entladungen von (krampfauslösenden) Neurotransmittern (z. B. Glutamat). Lamotrigin geht mit einigen Antiepileptika Wechselwirkungen ein. 7 Levetiracetam übt seinen antiepileptischen Effekt unter anderem darüber aus, dass es in der Präsynapse am Vesikelprotein 2A (SV 2 A) bindet (s. Abb. 1). SV 2 A ist am Verschmelzen der (neurotransmitterhaltigen) Vesikel mit der Zellmembran und somit an der Exozytose beteiligt. Folglich wird die Ausschüttung erregender Neurotransmitter (z. B. von Glutamat) gehemmt. 6,7 Levetiracetam zeichnet sich durch ein gutes Nutzen-Risiko-Profil aus. 7 Relevante Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika oder Nicht- Antiepileptika sind bislang nicht bekannt. 11 Ersttherapie generalisierter Anfälle In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 4 wird Valproinsäure/Valproat (Salz der Valproinsäure) empfohlen: 21

22 Medikamentöse Therapie Für Valproinsäure/Valproat sind zwei Angriffspunkte bekannt (s. Abb. 1): Dazu gehören eine Blockade spannungsabhängiger Na + -Kanäle. Zudem ist die Substanz ein Inhibitor der präsynaptischen GABA-Transaminase, ein die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) abbauendes Enzym. Folglich kommt es zum Anstieg der synaptischen Konzentration der GABA (wichtiger hemmender Neurotransmitter 5 ). 7 Es bestehen viele Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika und Nicht-Antiepileptika aufgrund wechselseitiger Einflüsse auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme. 7 Cave: Frauen im gebärfähigen Alter Valproinsäure birgt in der Gruppe der Antiepileptika ein besonders hohes teratogenes Risiko. Daher darf die Substanz seit Ende 2014 Frauen im gebärfähigen Alter nur noch dann zur Behandlung einer Epilepsie verschrieben werden, wenn alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der behandelnde Arzt muss vor der Behandlung eine umfassende Aufklärung vornehmen und dokumentieren. Hierzu steht dem Arzt ein spezieller Aufklärungsbogen zur Verfügung. 12 Kombinationstherapie Führt die Ersttherapie nicht zur gewünschten Anfallsfreiheit, wird der Patient auf ein anderes geeignetes Antiepileptikum oder eine Antiepileptika- Kombination umgestellt. Bei den meisten der Substanzen muss die Dosis langsam auftitriert werden. Dabei geht es um ein äußerst sensibles Austarieren zwischen der maximalen Wirksamkeit (Anfallskontrolle) und dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. 4,7 22

24 Probleme bei unkritischer Substitution Die Risiken der Substitution von Antiepileptika sind in teilweise großen Studien umfassend untersucht. Dies betrifft sowohl den Wechsel von Originalpräparaten zu einem Generikum (und wieder zurück) als auch den Wechsel von Generikum zu Generikum: Studienergebnisse (Beispiele) In einer retrospektiven Analyse wurde bei 13 von 285 Patienten ein Wechsel des Lamotrigin-Präparates vorgenommen: sowohl vom Originalpräparat zu einem Generikum als auch von einem Generikum zu einem anderen. Von den 13 Patienten erlitten sechs ein Anfallsrezidiv nach mehrmonatiger Anfallsfreiheit, drei von ihnen erlitten neu auftretende Nebenwirkungen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe ergab sich daraus ein 17-fach erhöhtes Risiko für den Verlust der Anfallskontrolle und ein 3-fach erhöhtes für Nebenwirkungen. Bestimmungen der Lamotrigin-Serumkonzentration vor und nach dem Präparatewechsel bestätigten den Zusammenhang mit diesem. 13 Eine Studie an Patienten untersuchte die Auswirkungen des Wechsels vom Originalpräparat zu einem Generikum anhand der Antiepileptika Lamotrigin, Clobazam und Valproinsäure. Auch diese Studie bestätigte ein erhöhtes Risiko für den Verlust der Anfallskontrolle und für Nebenwirkungen. Zudem musste bei einigen Patienten die Dosis des Generikums gesteigert werden. Daraus resultierte, dass einem hohen Anteil der Patienten wieder das Originalpräparat verordnet werden musste: rund 13 Prozent (Lamotrigin) und rund 20 Prozent (jeweils Clobazam, Valproinsäure)

25 Probleme bei unkritischer Substitution Studienergebnisse (Beispiele) Eine retrospektive Studie an 260 Levetiracetam-Patienten zeigte, dass die behandelnden Ärzte sogar bei 43 Prozent (105 Patienten) den Wechsel vom Originalpräparat zum Generikum rückgängig machten. Hauptgründe hierfür waren ein Anstieg der Anfallsfrequenz und eine erhöhte Nebenwirkungsrate. 15 Die Raten von Patienten, bei denen der Wechsel vom Originalpräparat zum Generikum rückgängig gemacht werden muss, liegen um ein Vielfaches höher als die für Nicht-Antiepileptika bekannten Raten (1,5 2,9 Prozent). 14 An über Patienten wurden die Auswirkungen des Wechsels vom Originalpräparat zu einem Generikum untersucht. Bei den verordneten Antiepileptika handelte es sich um Carbamazepin, Gabapentin, Phenytoin, Primidon und Zonisamid. Unter der Generikatherapie musste teilweise die Dosis der Antiepileptika erhöht werden. Zudem traten unter den Generika im Vergleich zu den Originalpräparaten häufiger Epilepsiebezogene Ereignisse auf, die eine ambulante ärztliche Versorgung oder einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten. 2 Zudem haben andere Studien gezeigt, dass das substitutionsbedingte Auftreten von Nebenwirkungen und Anfällen häufig erhebliche Kosten erzeugt. Etwa durch höhere Dosierung, zusätzliche Arztkontakte, Notarztbehandlungen und stationäre Einweisungen. Auch sekundäre Kosten werden diskutiert, etwa verursacht durch einen Verkehrsunfall oder den Verlust des Arbeitsplatzes. So vertreten viele Autoren die Meinung, dass finanzielle Einsparungen beim Präparatewechsel durch andere Kosten wieder zunichte gemacht werden

27 Empfehlungen und Vorschriften zur Antiepileptika-Substitution Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 4 treffen zur Substitution von Antiepileptika folgende Aussagen: Eine langjährige Anfallsfreiheit kann durch den Wechsel des Antiepileptikums beendet werden. Damit verbunden sind schwere psychosoziale Risiken für den Patienten (s. Tab. 1). Dies gilt ebenso für den Wechsel zwischen verschiedenen generischen Präparaten. Die erlaubten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit (minus 20% bzw. plus 25% im Vergleich zum Originalpräparat) wirkstoffgleicher Präparate sind für die Therapie der Epilepsie zu groß. Nicht zuletzt haben wirtschaftliche Analysen gezeigt, dass der Wechsel zu einem preiswerten Generikum wegen der Folgekosten (z. B. für Krankenhausaufenthalte, Notfallversorgung) häufig nicht den erwünschten Spareffekt erzielt. 4 27

28 Empfehlungen und Vorschriften zur Antiepileptika-Substitution Die Leitlinien 4 geben vor obigen Hintergründen folgende Empfehlungen: Eine Ersteinstellung auf generische Präparate ist prinzipiell möglich. Ein Wechsel von Generikum zu Generikum während der Therapie sollte jedoch vor allem bei anfallsfreien Patienten vermieden werden. Ein Wechsel vom Originalpräparat zu einem Generikum ist möglich unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Keinesfalls dürfen aus Kostengründen die Anfallsfreiheit und die wiedergewonnenen sozialen Vorteile eines Patienten gefährdet werden (z. B. Fahrtauglichkeit). Der Arzt ist verpflichtet, den Patienten über das Risiko des Medikamentenwechsels aufzuklären. 4 Absolutes Substitutionsverbot 3 Unten genannte Antiepileptika in den dazu genannten Darreichungsformen dürfen in keinem Fall substituiert werden. Der Arzt ist verpflichtet, das betreffende Antiepileptikum mit dem Handelsnamen zu verordnen. Ein Austausch in der Apotheke darf nicht erfolgen, auch nicht im Not- und Nachtdienst: 1. Tranche* der Ausschlussliste: Phenytoin (Tabletten) 2. Tranche* der Ausschlussliste: Phenobarbital (Tabletten), Primidon (Tabletten), Carbamazepin (Retardtabletten) und Valproinsäure (Retardtabletten) Die Auswahl der o. g. Antiepileptika erfolgte durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). * Anmerkungen der Redaktion 28

30 Fazit Bei kaum einer anderen chronischen, neurologischen Erkrankung kann ein einmaliges Rezidiv (Anfall) so dramatische Folgen für den Patienten haben wie bei der Epilepsie. Aus diesem Grund sind Plasmaspiegeländerungen durch die Substitution eines wirkstoffgleichen Präparates unbedingt zu vermeiden. Daher gilt es, der pharmazeutischen Betreuung von Epilepsiepatienten eine ganz besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Eine unkritische Substitution von Antiepileptika sollte durch das Äußern Pharmazeutischer Bedenken unbedingt vermieden werden. Antiepileptika, die dem Substitutionsverbot unterliegen, dürfen auch im Nacht- und Notdienst nicht ausgetauscht werden. Und nicht zuletzt ist es empfehlenswert, in Zweifelsfällen Rücksprache mit dem behandelnden Arzt zu halten. 30

31 Literatur (1) Schmidt D, Schachter SC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ 2014; 348: g2546 (2) Labiner DM et al. Generic antiepileptic drugs and associated medical resource utilization in the United States. Neurology 2010; 74: (3) Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Anlage VII zum Abschnitt M der Arzneimittel-Richtlinie Regelungen zur Austauschbarkeit von Arzneimitteln (aut idem), letzte Änderung am 1. August 2016 (4) Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Kapitel Anfälle und Bewusstseinsstörungen: Erster epileptischer Anfal und Epilepsien im Erwachsenenalter (5) Pohlmann-Eden B. et al. Praktische Epilepsiebehandlung. UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2007: 14 34, (6) Bast T. Antiepileptika bei Kindern. Ein Update. Monatsschr Kinderheilkd 2011;159: (7) Mutschler E. et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie, Klinische Pharmakologie, Toxikologie. 10. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 2013: (8) Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Kapitel Anfälle und Bewusstseinsstörungen: Status epilepticus im Erwachsenenalter (9) Steinhoff BJ. Antikonvulsive Pharmakotherapie Jugendlicher und Erwachsener. State of the Art. Z Epileptol 2013; 26: (10) Pharmazeutische Zeitung Online. Service/Arzneistoffe: Brivaracetam (11) Bast T. Neue Antiepileptika. pädiat. prax. 78, 2011/2012:

32 Literatur (12) Deutsche Gesellschaft für Epileptologie e. V. Mitteilung/Stellungnahme (13) Carius A., Schulze-Bonhage A. Umstellungen zwischen Lamotrigin-Präparaten bei Epilepsiepatienten. Erfahrungen einer universitären Epilepsieambulanz. Nervenarzt 2010; 81: (14) Andermann F. et al. Compulsory Generic Switching of Antiepileptic Drugs: High Switchback Rates to Branded Compounds Compared with Other Drug Classes. Epilepsia 2007; 48(3): (15) Chaluvadi S. et al. Clinical experience with generic levetiracetam in people with epilepsy. Epilepsia 2011; 52(4):