Bedeutung rückresorbierter Retinoide auf die tubuläre Regeneration nach renaler Ischämie

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1 Bedeutung rückresorbierter Retinoide auf die tubuläre Regeneration nach renaler Ischämie Pathologie Hamburg-West Institut für diagnostische Histopathologie und Zytologie Nierenbiopsie-Diagnostik PD Dr.

2 Akute Nierenschädigung - Stellenwert des renalen Tubulusschadens in der Biopsie-Diagnostik - Einfluß rückresorbierter Retinoide auf die Regeneration nach Ischämie - Mechanismen des Zelltodes im renalen Tubulussystem

3 Akute Nierenschädigung - Der Begriff akute Nierenschädigung (acute kidney injury, AKI) sollte akutes Nierenversagen (acute renal failure) ersetzen (Konsensus Acute Dialysis Quality Initiative Group): - variables Ausmaß der Schädigung - beginnt lange vor meßbarer exkretorischer Funktionseinschränkung Bellomo R et al., Crit Care 2004; Bellomo R et al., Lancet 2012

4 Proteinurie bei FSGS Krea/GFR normal tubuläre Schädigung evident

5 Akute Nierenschädigung - 2-4/1000 Einwohner zivilisierter Länder - 20% hospitalisierter Patienten - 45% der Intensivpatienten - davon 5-6% mit Ersatztherapie 60% Mortalität - sterben an AKI und nicht mit AKI - Hohe Inzidenz reflektiert möglicherweise - alternde Population - mit multiplen Komorbiditäten, - behandelt mit multiplen Medikamenten (-Kombinationen) - Risiko für Progression / terminales Nierenversagen Uchino S et al., JAMA 2005; Ali T et al., JASN 2007; Hsu CY et al., KI 2007; Li PKT, Nat Rev Nephrol 2012

6 Akute Nierenschädigung - zunehmende Aufmerksamkeit: Biomarker, renales Troponin gefordert - multifaktoriell: - prärenal (Hypoperfusion) - iatrogen (z.b. Hypotension bei Anästhesie/Operation) - Diarrhoe (z.b. Clostridium difficile bei aggressiver Antibiose) - medikamentös präzipitiert / induziert - nosokomiale Infektionen, Sepsis - komplexe Operationen - diagnostische Eingriffe mit Kontrastmitteln Goldstein SL, BMC Medicine 2011; Li PKT, Nat Rev Nephrol 2012

7 Akute Nierenschädigung - prärenal - postrenal - intrarenal - glomeruläre/vaskuläre Krankheiten - interstitielle Krankheiten - intrarenale tubuläre Obstruktion - akute tubuläre Schädigung - ischämisch - nephrotoxisch - Pigment-assoziiert Einteilung problematisch: Zuordnung keine klare Trennung praktisch immer Beteiligung des Tubulussystems

8 Polyomavirus-Nephropathie virale tubuläre Schädigung verursacht tubulointerstitielle Entzündung

9 Humorale Rejektion kann sich als isolierte tubuläre Schädigung manifestieren! Antikörpervermittelte Endothel- Schädigung - tubuläre Schädigung sekundär - entzündlich ischämisch

10 MGUS/Myelom/Cast-NP intrarenaler Aufstau durch Leichtketten- Uromodulin- Komplexe: direkte tubuläre Schädigung, sekundäre Entzündung

11 ANCA-Vaskulitis (MPO+) schwere entzündliche glomeruläre Schädigung - Tubuli? immer akute tubuläre Schädigung: ischämisch, entzündlich, Casts?

12 Akuter Tubulusschaden acute tubular injury (ATI): - sollte vorbehalten sein für klinisch-pathologische Entitäten der intrinsischen Nierenschädigung (intrinsisches Nierenversagen) mit Zeichen einer tubulären Schädigung/Dysfunktion (ischämischer oder toxischer Insult) - Parameter: - fraktionelle Na+ Exkretion - andere spezifische Biomarker (NGAL, KIM-1, IL-18, NAG, RBP...) - andere Ursachen ausgeschlossen Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007

13 Pathophysiologie des Tubulusschadens Ischämie: - Erschöpfung der ATP- Reserven - Schwellung - Zusammenbruch des Zytoskleletts - Polaritätsstörung - Adhäsionsverlust - Ablösung, Zelltod? - Regeneration? Scharfuddin AA und Molitoris BA, Nat Rev Neph 2011

14 Akute Tubulusnekrose (ATN) - acute tubular necrosis - Fehlbezeichnung: Nekrose ist die klassische morphologische Manifestation im Tierversuch - nur eine morphologische Manifestation der akuten tubulären Schädigung - kein häufiges Merkmal in Biopsien bei klinischer akuter Nierenschädigung Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007

15 Tiermodell: IRI

16 ATS (ATN) bei TMA

17 Akute Tubulusschädigung - Ursachen der akuten tubulären Schädigung - Ischämisch: - Hypovolämie/ Hypotension / Trauma / Blutung - NSAID - TMA, Embolisation - Nephrotoxisch - Aminoglycoside, Cisplatin, Lithium, CNI, mtor-inhibitor - Kontrastmittel, i.v.-ig - Schwermetalle, Ethylenglycol - Kräuter/Tee/Lifestyleprodukte - Pigment-assoziiert/Kristalle - Myoglobinurie, Hämoglobinurie - Oxalat-/Urat-Nephropathie, 2,8-Dihydroxyadenurie, Cystinose - Virostatika, Halothan, Methoxyfluoran Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007

18 Akuter Tubulusschaden

19 Morphologie ATS / ATI unbefriedigend: - morphologische Daten inkomplett, da oft keine Biopsie case reports - Tubularisierung des parietalen Bowman schen Epithels - Regel: postischämisch - dezente Veränderungen, toxisch - zytopathisch" - Substrate für spezifische Schädigung schwer zu erheben, da oft kombinierte Schädigung und Bilder

20 Morphologie ATS / ATI ischämisch toxisch Verteilung straight segm PT, AL selten distal proximaler Tubulus eher fokal eher diffus Schwellung, Vakuolisation + + Nekrosen, Ablösung + + Epithel-Abflachung +/- +/- Erweiterte Lumina +/- +/- Bürstensaum schmal/abbruch + + apikale Blasen + + Zylinder + (Debris, granulär) + (Debris, Kistalle) denudierte BM +/- +/- rupturierte BM +/- +/-

21 Akuter Tubulusschaden - Schwellung - Vakuolisation - apikale Blasen - Bürstensaumverlust - Polaritätsstörung - Ablösung - denudierte BM - Abflachung

22 Akuter Tubulusschaden Abflachung/ Bürstensaumverlust apikale Blasen / Vesikel Vakuolisation Polaritätsstörung/ Ablösung

23 AL-Amyloidose der TBM Adhäsionsbasis, Diffusionsbarriere

24 CNI-Toxizität Kombination: toxisch + ischämisch

25 Furosemid-Nephropathie

26 Akuter Tubulusschaden - Kritisch: - was wird aus der Tubuluszelle? - Regeneration? - Nekrose? - programmierter Zelltod? - beeinflussbar?

27 Chronische Pyelonephritis Tubuli überleben Thyroidisierung Eiweißzylinder (Funktionsverlust)

28 Akuter Tubulusschaden Überleben / Regeneration: - Bedeutung rückresorbierter Retinoide

29 Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI): Polaritätsverlust proximaler Tubuli Megalin RBP RBP / Megalin RBP / Vimentin

30 Anzahl Tubuli / Querschnitt Retinol-Defizienz aggraviert tubulären Schaden Tubulusschaden 7 Tage Proliferation 7 Tage p<0,001 p<0,01 p<0,01 Kontrolle Megalin-KO RBP-KO ATN 0 ATN 1 ATN 2 ATN 3 ATN 4 Kontrolle Megalin-KO RBP-KO und hemmt die tubuläre Regeneration nach Ischämie-Reperfusion

31 Retinol-Defizienz vermindert T-Zell-Infiltration CD3-positive T-Zellen 7 Tage FoxP3-positive T regs 7 Tage p<0,01 p<0,05 p<0,001 p<0,05 - Bedeutung der T-Zell-Infiltrate nach Ischämie-Reperfusion umstritten - reduzierte T reg -Infiltration nach Transplantation: T regs sind Toleranz-Induktoren

32 Humane Niere: Retinol-Defizienz nach IRI Normalgewebe IRI

33 Akuter Tubulusschaden - Mechanismen des Zellschadens / Zelltodes nur teilweise klar - TNF-Rezeptor-Komplex: Schaltstelle für Überleben vs. Zelltod - NF-kB aktiviert: Überleben - Programmierter Zelltod: - Apoptose - Programmierte Nekrose - Nekroptose - RIP1/RIP3 - Autophagie - Mitochondrial permeability transition (MPT) Geplante zelluläre Explosion

34 Creatinin (mg/dl) creatinine (mg/dl) TUNEL-positive Caspase-positive cells Zellen / visual /HPF field Cisplatin: Fas/FasL- vermittelte Apoptose Kontrolle Cisplatin Cisplatin + MFL3 1,6 1,4 1,2 * * ,8 60 0,6 0,4 0, Kontrolle vehicle Cisplatin cisplatin Cisplatin cisplatin + MFL3 0 Kontrolle vehicle Cisplatin cisplatin Cisplatin cisplatin + MFL3 Linkermann A,.Bräsen JH, et al. KI 2011

35 "Brudermord" in Co-Kulturen renaler Tubuli GFP DAPI TUNEL Fusion GFP / TUNEL Kontrolle Kontrolle + MFL3 Cisplatin Cisplatin + MFL3 Linkermann A,.Bräsen JH, et al. KI 2011

36 Programmierte Nekrose CypD-ko CypD- Inhibitor Sanglifehrin Rip3-ko Rip1- Inhibitor Necrostatin-1 Vandenabeele et al. Nat Rev Cell Mol Biol 2010

37 Rip1-IHC Ischämie-Reperfusionsschaden: Nekroptose, nicht Apoptose untreated IR IR + Nec-1 IR + zvad Linkermann A, Bräsen JH, et al. KI 2012

38 Ischämie-Reperfusionsschaden: 2 unabhängige / additive Formen des programmierten Zelltodes: Nekroptose + CypD-abhängige programmierte Nekrose (MPT) Linkermann A, Bräsen JH, et al. Im Druck, PNAS 2013

39 Kontrastmittel-induzierte AKI: Osmotische Nephrose durch Necrostatin-1 hemmbar (Nekroptose?) Linkermann A, Bräsen JH, et al. Im Druck, JASN 2013

40 Schlussfolgerung - akute tubuläre Schädigung in der überwiegenden Zahl humaner Biopsien nachweisbar - morphologische Veränderungen ursächlich meist nicht eindeutig einzuordnen - meist mehrere schädigende Mechanismen vorhanden - Retinoid-Therapie für die Regeneration nach akuter tubulärer Schädigung potentiell hilfreich - Marker für die zelluläre Konsequenz (Überleben/Zelltod) zukünftig entscheidend für Prophylaxe bzw. prognostische Einordnung und interventionelle Strategie

41 Danksagung - Kiel: Ulrich Kunzendorf, Stefan Krautwald, Andreas Linkermann, Volker Maus, Philine Böckmann, Roman Reske, Nina Himmerkus, Wolfram Klapper, Ivo Leuschner, Sylvia Iversen, Charlotte Botz von Drahten - Berlin: Friedrich C. Luft, Wolfgang Schneider, Thomas Willnow, Duska Dragun, Melina Nieminen, Bärbel Kuhlmann - Hamburg: Axel Niendorf, Yvonne Gerdes, Christiane Schneider JH.Braesen@pathologie-hh-west.de

42 l-lcdd + ATS (Fanconi)