Für die deutsche Ausgabe Thomas Kamradt

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1 Abschnitt 1 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Das Immunsystem beim Gesunden und beim Kranken Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci Einführung in das Immunsystem Für die deutsche Ausgabe Thomas Kamradt DEFINITIONEN Adaptives Immunsystem: der phylogenetisch jüngere Anteil der Immunabwehr, der auf einer spezifischen Erkennung von Antigenen durch T- und B-Lymphozyten beruht. Zur Erkennung dieser Antigene besitzen T- und B-Lymphozyten klonale Rezeptoren. Die Gene für diese Rezeptoren entstehen während der Entwicklung dieser Zellen durch eine zufällige Rekombination einzelner Gensegmente. Zusätzlich gibt es verschiedene Typen Antigen-präsentierender Zellen. Angeborenes Immunsystem: phylogenetisch sehr altes immunologisches Abwehrsystem, das über keimbahnkodierte nicht klonale Rezeptoren, so genannte Mustererkennungsrezeptoren (engl. Pattern Recognition Receptors; PRR) Pathogene erkennt und eine Reihe von Mechanismen zu deren Elimination aktivieren kann. Zellen des angeborenen Immunsystems sind: natürliche Killer(NK)-Zellen, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, neutrophile Granulozyten, basophile Granulozyten, eosinophile Granulozyten, Mastzellen und Epithelzellen. Antikörper: Moleküle, die von B-Lymphozyten produziert werden und deren Gene durch zufällige Rekombination einzelner Gensegmente entstehen. Sie bestehen aus leichten und schweren Immunglobulinketten, die zusammen den B-Zell-Antigenrezeptor bilden. Antikörper kommen entweder als membrangebundener Antigenrezeptor von B-Zellen oder in löslicher Form im Blut und anderen Körperflüssigkeiten vor. Antigen: körperfremde oder körpereigene Moleküle, welche durch die angeborene oder adaptive Immunabwehr erkannt werden und zur Aktivierung von Immunzellen, wie beispielsweise T-Zellen und/ oder B-Zellen und zur Antikörperproduktion führen. Antimikrobielle Peptide: kleine Peptide mit weniger als 100 Aminosäuren, die von Zellen des angeborenen Immunsystems produziert werden und antimikrobielle Wirkung haben. Apoptose: der Prozess des programmierten Zelltodes, hervorgerufen z. B. durch eine Aktivierung so genannter Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche (z. B. CD95 oder Rezeptoren für Tumor-Nekrose- Faktor, TNF). Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt über eine Signalkaskade zur Aktivierung von Caspasen, diese bewirken eine DNS-Fragmentierung und schließlich den Zelltod. Im Gegensatz zum Zelluntergang infolge von Nekrose induziert die Apoptose keine entzündlichen Reaktionen. Autoimmunkrankheiten: Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis, bei denen die Zellen des erworbenen Immunsystems (autoreaktive T- und B-Zellen) Selbstantigene erkennen und T-Zell- und Antikörperreaktionen gegen körpereigene Gewebe auslösen. Autoinflammatorische Syndrome: hereditäre Erkrankungen, wie hereditäres periodisches Fieber (HPFs) mit rezidivierenden Episoden mit schweren Entzündungen und Fieber. Verursacht durch Mutationen in Genen, welche für die Regulation der Entzündungsreaktion wesentlich sind, z. B. Elemente des Inflammasoms (siehe unten und Tab. -6). HPF-Patienten leiden zudem unter Ekzemen, Serositis und Arthritis und haben häufig auch neurologische Symptome. Autoinflammatorische Syndrome unterscheiden sich von Autoimmunerkrankungen dadurch, dass es keine Hinweise auf eine Aktivierung der erworbenen Immunität gegen Selbstantigene gibt, wie autoreaktive B-Zellen. B-Lymphozyten: aus dem Knochenmark stammende Lymphozyten, die membrangebundene Immunglobuline (den Antigenrezeptor von B-Zellen) exprimieren und nach ihrer Aktivierung durch Kontakt mit Antigen spezifische Antikörper sezernieren. B-Lymphozyten wurden zuerst in der Bursa Fabricii in Vögeln entdeckt, daher die Bezeichnung B-Lymphozyt. B-Zell-Antigenrezeptor: Komplex von Oberflächenmolekülen aus membrangebundenem Immunglobulin (Ig) und damit assoziierten Ig-αβ-Ketten. Die Antigene werden durch die variablen Anteile der leichten und der schweren Kette der Immunglobuline erkannt und diese Bindung von Antigen führt zur zellulären Aktivierung der B- Zelle und damit zu ihrer terminalen Differenzierung und zur Produktion Antigen-spezifischer Antikörper. CD-Klassifikation humaner Leukozytendifferenzierungsantigene: Die Entwicklung der Technologie zur Herstellung monoklonaler Antikörper hat zur Entdeckung zahlreicher neuer Oberflächenmoleküle auf Leukozyten geführt wurde durch den First International Workshop on Leukocyte Differentiation Antigens eine einheitliche Nomenklatur für Oberflächenmoleküle von humanen Leukozyten eingeführt, die man als Cluster-of-Differentiation(CD)-Klassifikation bezeichnet und die regelmäßig aktualisiert wird. Chemokine: lösliche Moleküle, die die Migration und die Zirkulation der Immunzellen steuern. Dendritische Zellen: Antigen-präsentierende Zellen des adaptiven Immunsystems, die sich aus myeloiden und/oder lymphatischen Vorläuferzellen entwickeln. Unreife dendritische Zellen sind Schlüsselkomponenten des angeborenen Immunsystems, die auf Infektionen mit einer starken Zytokinproduktion reagieren. Dendritische Zellen sind zentrale Initiatoren sowohl der angeborenen Immunität (durch Zytokinproduktion) als auch der adaptiven Immunabwehr (durch Antigenpräsentation für T-Zellen). Große granuläre Lymphozyten: Lymphozyten des angeborenen Immunsystems mit azurophilen Granula, die durch ihre NK-Zell-Aktivität in der Lage sind, fremde und körpereigene Zellen mit geringer oder fehlender Major-Histokompatibilitätskomplex-Klasse-I(MHC- I)-Expression abzutöten. Fc-Rezeptoren: Fc-Rezeptoren (Fc) binden den Fc(constant fragment)-teil der Antikörper. Sie sind üblicherweise spezifisch für bestimmte Isotypen. So binden FcgR Antikörper vom IgG-Typ und FceR binden IgE-Antikörper. Verschiedene Zellen des hämatopoietischen Systems, z. B. Makrophagen, Neutrophile, Mastzellen, B- Zellen und NK-Zellen, exprimieren FcR. FcR verbinden die Antigenspezifität der Antikörper mit den Effektormechanismen des angeborenen Immunsystems. So werden z. B. Antikörper-beladene (opsonisierte) Pathogene über den FcR leichter von Makrophagen aufgenommen und natürliche Killerzellen können nach Bindung an ihren FcR Antikörper-beladene Zellen töten. Dieser Vorgang wird als Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (engl. antibody-dependent cytoxicity, ADCC) bezeichnet. Beispiele für Fc-Rezeptoren sind CD16 (FcγRIIIa), CD32 (FcγRII), CD64 (FcγRI), CD23 (FcεR), und CD89 (FcαR). -1

2 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Inflammasom: große zytoplasmatische Komplexe intrazellulärer Proteine, die durch mikrobielle Produkte oder und zellulären Stress aktiviert werden und die proteolytische Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere Interleukin (IL) 1β und IL-18 bewirken. Die Aktivierung der Moleküle im Inflammasom ist ein Schlüsselschritt bei der Reaktion des angeborenen Immunsystems und dient dem intrazellulären Erkennen von Mikroorganismen und anderen gefährlichen Signalen bei pathologischen Veränderungen und im Normalzustand. Komplement: Kaskade von Enzymen und Effektorproteinen, die direkt zur Lyse von Pathogenen oder deren verbesserter Phagozytose durch Neutrophile, Granulozyten oder Monozyten/Makrophagen führt. Kostimulatorische Moleküle: Moleküle, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden, wie CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) oder CD40, und deren Interaktion mit dem jeweiligen Liganden auf T-Zellen (CD28 oder CD40-Ligand) zu deren Aktivierung führt. Natürliche Killerzellen: große granuläre Lymphozyten, die beispielsweise maligne transformierte oder virusinfizierte Zielzellen abtöten können. Die Erkennung dieser Zellen erfolgt über eine verminderte oder fehlende MHC-I-Expression auf diesen Zellen. NK-Zellen besitzen Rezeptoren, die bei normaler MHC-I-Expression die Killerfunktion inhibieren. Natürliche Killer-T-Zellen: Lymphozyten des erworbenen Immunsystems, die eine invariante T-Zell-Rezeptor(T-cell receptor, TCR)- α-kette mit einem begrenzten Satz von TCR-β-Ketten und koexprimierten Rezeptoren verwenden, die oft auf NK-Zellen vorkommen. NK-T-Zellen erkennen Lipidantigene von Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen. Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMPs): evolutionär hoch konservierte Moleküle, die von einer ganzen Gruppe von Mikroorganismen exprimiert werden und von Pattern Recognition Receptors erkannt werden. Diese Erkennung führt zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Pattern Recognition Receptors (PRR): mustererkennende Rezeptoren, die das Produkt keimbahnkodierter Gene sind und von Zellen des angeborenen oder erworbenen Immunsystems exprimiert werden; sie erkennen und reagieren mit PAMPs. Polyreaktive natürliche Antikörper: unabhängig von Antigenkontakt bereits produzierte Antikörper mit geringer Affinität, die von B-Zellen hergestellt werden, mit zahlreichen Antigenen kreuzreagieren und sich zum Infektionszeitpunkt an die eindringenden Pathogene binden, sie opsonisieren und die Infektion mithilfe der angeborenen Reaktion so lange eingrenzen, bis das erworbene Immunsystem hochaffine, schützende Antikörper hergestellt hat. T-17-T-Zellen: CD4-T-Zellen, die IL-17 und IL-22 und IL-26 ausschütten, spielen eine Rolle bei der Abwehr von Pilz- und bakteriellen Infektionen. Th17-Zellen sind auch für die Entwicklung verschiedener Autoimmunkrankheiten (z. B. Psoriasis) von entscheidender Bedeutung. T-Lymphozyten: Lymphozyten, die im Thymus ausreifen und Träger der zellulären adaptiven Immunantwort sind. Zu ihnen zählen T- Helfer-Zellen, zytotoxische T-Zellen und regulatorische T-Zellen. T-follikuläre Helferzellen (Tfh): CD4-T-Zellen, die in B-Zell-Follikeln in peripheren Lymphgeweben IL-4 und IL-21 produzieren und dadurch die B-Zell-Entwicklung und Reifung beschleunigen. T-Zell-Erschöpfung: Zustand der T-Zellen bei Fortbestehen eines die T-Gedächtniszellen störenden Antigens. Die T-Zell-Antwort ist hier gestört. Sie tritt häufig bei Malignomen oder chronischen Viruserkrankungen wie HIV-1 und Hepatitis C auf. T-Zell-Rezeptor: Molekülkomplex aus dem klonalen heterodimeren T-Zell-Rezeptor (TCR), dessen α- und β-ketten mit dem CD3- Komplex assoziert sind. Die α- und β-ketten des TCR entstehen, wie die Antigenrezeptoren von B-Zellen, durch eine somatische Rekombination verschiedener Gensegmente während der Entwicklung der T-Zellen. Diese Ketten erkennen Peptidfragmente von Antigenen, die an MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Moleküle Antigen-präsentierender Zellen gebunden sind. Der CD3-Komplex besteht aus den invarianten CD3γ-, CD3δ-, CD3ε-, CD3ζ- und CD3η-Ketten und ist für die Signaltransduktion in die T-Zellen verantwortlich. Toleranz: fehlende Reaktivität von T- und B-Zellen auf Antigene, durch Kontakt mit körpereigenen oder -fremden Antigenen in Abwesenheit kostimulatorischer Signale durch Antigen-präsentierende Zellen. Antigenspezifische Toleranz kann durch zentrale (im Thymus für T-Zellen, im Knochenmark für B-Zellen) und periphere Mechanismen im gesamten Immunsystem hervorgerufen und aufrechterhalten werden. Zytokine: lösliche Proteine, die an spezifische Rezeptoren auf Immunzellen binden und dadurch das Wachstum und die Aktivierung dieser Zellen regulieren können. Zytokine sind an der Regulation normaler und pathologischer Immunreaktionen sowie entzündlicher Reaktionen beteiligt. EINLEITUNG Das menschliche Immunsystem hat sich über Millionen Jahre zu einem hocheffizienten Abwehrmechanismus entwickelt, der den Organismus vor Mikroorganismen und deren Pathogenitätsfaktoren schützt. Das normale Immunsystem hat drei wesentliche Eigenschaften: ein hochgradig diversifiziertes Repertoire von Antigenrezeptoren, das praktisch die Erkennung aller Pathogene ermöglicht; ein Gedächtnis, das stärkere und schnellere Reaktionen auf einen erneuten Antigenkontakt ermöglicht, und immunologische Toleranz, um Gewebeschäden durch einen Angriff des Immunsystems auf normale körpereigene Gewebe zu verhindern. Das Immunsystem enthält phylogenetisch ältere Anteile, die man bereits bei Invertebraten findet, und jüngere Anteile, die ähnlich nur bei Vertebraten vorkommen. Invertebraten besitzen bereits ein Abwehrsystem, das mithilfe keimbahnkodierter Rezeptoren Pathogene erkennen kann. Dieses Erkennungssystem findet man im Wesentlichen unverändert auch beim Menschen. Die Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen), erkennen hochkonservierte molekulare Muster von Pathogenen (Pathogen-associated Molecular Patterns; PAMPs) über verschiedene Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors; PRRs). Wichtige Merkmale der Erkennung von Pathogenen durch das angeborene Immunsystem sind die Erkennung über keimbahnkodierte Rezeptoren der Wirtszellen, wobei die erkannten molekularen Strukturen meist wichtige Virulenzfaktoren der Pathogene sind, die so im Wirtsorganismus normalerweise nicht vorkommen. Harmlose Fremdantigene oder körpereigene Strukturen werden im Normalfall nicht erkannt. Nach dem Kontakt mit dem Pathogen können Makrophagen und NK-Zellen diese entweder direkt töten oder, gemeinsam mit dendritischen Zellen, eine Reihe von Mechanismen aktivieren, die den Verlauf der Infektion verlangsamen und die letztendlich zur Aktivierung des entwicklungsgeschichtlich jüngeren adaptiven Immunsystems führen. Das adaptive Immunsystem existiert nur bei Vertebraten und basiert auf der spezifischen Erkennung von Antigenen durch Antigenrezeptoren von B- und T-Zellen. Diese Rezeptoren entstehen während der Entwicklung dieser Zellen durch mehr oder weniger zufällige Rekombination bestimmter Gensegmente. Das führt dazu, dass jeder B- oder T-Lymphozyt einen eigenen, individuellen Antigenrezeptor besitzt. Dadurch ist es möglich, dass nahezu alle Mikroorganismen in der Umwelt durch das Immunsystem erkannt werden können. Durch verschiedene Mechanismen wird dabei sichergestellt, dass die zufällig entstehenden Antigenrezeptoren nicht auf körpereigene Antigene reagieren, ein Phänomen, das man als immunologische Toleranz bezeichnet. T- und B-Lymphozyten sind sowohl Träger der spezifischen Immunantwort als auch des immunologischen Gedächtnisses. Dieses Kapitel beschreibt die zellulären Komponenten, Schlüsselmoleküle (Tab. -1) und Mechanismen, auf denen die angeborene und die adaptive Immunität basiert, sowie die Interaktionen zwischen angeborener und adaptiver Immunität, auf denen letztendlich der Schutz des Organismus vor Infektionen beruht. Die Kenntnis dieser grundlegenden Mechanismen ist notwendig für ein Verständnis der Pathogenese von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten und Immundefizienz. DAS ANGEBORENE IMMUNSYSTEM Alle vielzelligen Organismen, einschließlich des Menschen, benutzen wenige keimbahnkodierte Rezeptoren, um ganze Gruppen von Pathogenen zu erkennen. Diese Gefahrensignale, durch die das angeborene Immunsystem aktiviert wird, beruhen entweder auf der Erkennung von Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMPs), den gemeinsamen molekularen Strukturen vieler Pathogene oder auf der Er- -2

3 Einführung in das Immunsystem TABELLE -1 Menschliche Leukozytenoberflächenantigene die Cluster-of-Differentiation-Klassifikation der Leukozytendifferenzierungsantigene Oberflächenantigen (CD und andere Bezeichnung) Familie Molekulargewicht, kda CD1a (T6, HTA-1) Ig 49 DZ, kortikale Thymozyten, dendritische Zellen vom Langerhans-Typ CD1b Ig 45 DZ, kortikale Thymozyten, dendritische Zellen vom Langerhans-Typ CD1c Ig 43 DZ, kortikale Thymozyten, Subpopulationen von B-Zellen, dendritische Zellen vom Langerhans-Typ CD1d Ig? Kortikale Thymozyten, intestinale Epithelzellen, dendritische Zellen vom Langerhans-Typ Ort der Expression Ligand(en) Funktion TCR-γδ-T-Zellen TCR-γδ-T-Zellen TCR-γδ-T-Zellen TCR-γδ-T-Zellen CD1-Moleküle präsentieren Lipidantigene von intrazellulären Bakterien wie M. leprae und M. tuberculosis für TCR-γδ-T-Zellen CD2 (T12, LFA-2) Ig 50 T, NK CD58, CD48, CD59, CD15 Alternative T-Zell-Aktivierung, T-Zell-Anergie, T-Zell-Zytokinproduktion, T- oder NK-vermittelte Zytolyse, T-Zell-Apoptose, Zelladhäsion CD3 (T3, Leu-4) Ig γ: δ: ε: η: ζ: 16 T Assoziiert mit TCR T-Zell-Aktivierung und Funktion; ζ ist die Signaltransduktionskomponente des CD3- Komplexes CD4 (T4, Leu-3) Ig 55 T, myeloide Zellen MHC-II, HIV, gp120, IL-16, SABP T-Zell-Selektion, T-Zell-Aktivierung, Signaltransduktion mit p56lck, primärer Rezeptor für HIV CD7 (3A1, Leu-9) Ig 40 T, NK K-12 (CD7L) T- und NK-Zell-Signaltransduktion und Regulation von IFN-γ und TNF-α-Produktion CD8 (T8, Leu-2) Ig 34 T MHC-I T-Zell-Selektion, T-Zell-Aktivierung und -Signaltransduktion mit p56lck CD14 (LPS-Rezeptor) LRG MP, G (schwach), nicht bei myeloiden Vorläuferzellen Endotoxin (Lipopolysaccharid), Lipoteichoinsäure, PI TLR4-vermittelt mit LPS und anderen PAMPs Aktivierung des angeborenen Immunsystems CD16 (FcγRIIIa) Ig NK, Makrophagen, Neutrophile Fc-Teil des IgG Vermittelt Phagozytose und ADCC CD19 (B4) Ig 95 B (außer Plasmazellen), FDZ Nicht bekannt Bildet mit CD21 und CD81 einen Komplex, der bei der Signaltransduktion bei der B- Zell-Entwicklung, -Aktivierung und -Differenzierung beteiligt ist CD20 (B1) CD21 (B2, CR2, EBV-R, C3dR) Nicht zugeordnet B (außer Plasmazellen) Nicht bekannt Signaltransduktion, möglicherweise wichtig bei der B-Zellaktivierung und Proliferation RCA 145 Reife B, FDZ, Subpopulation von Thymozyten C3d, C3dg, ic3b, CD23, EBV Bildet mit CD19 und CD81 einen Komplex, der an der Signaltransduktion bei B-Zell- Entwicklung, -Aktivierung und -Differenzierung beteiligt ist; EBV-Rezeptor CD22 (BL-CAM) Ig Reife B CDw75 Zelladhäsion, Signaltransduktion durch Assoziation mit p72sky, p53/56lyn, PI3-Kinase, SHP1, flcγ CD23 (FcεRII, B6, Leu-20, BLAST-2) C-Typ-Lektin 45 B, M, FDZ IgE, CD21, CD11b, CD11c Reguliert IgE-Synthese, Zytokinfreisetzung durch Monozyten CD28 Ig 44 T, Plasmazellen CD80, CD86 Kostimulatorisch für T-Zell-Aktivierung, wichtig bei der Entscheidung zwischen T- Zell-Aktivierung oder Induktion von Anergie CD32 (FcλRII) Ig 40 NK, Makrophagen, Neutrophile Fc-Teil des IgG Vermittelt Phagozytose und ADCC CD40 TNFR B, DZ, EZ, Thymusepithelzellen, MP, Tumorzellen CD45 (LCA, T200, B220) CD154 B-Zell-Aktivierung, -Proliferation und -Differenzierung, Bildung von Keimzentren, Isotypwechsel, verhindert Apoptose PTP 180, 200, 210, 220 Alle Leukozyten Galektin-1, CD2, CD3, CD4 T- und B-Aktivierung, Thymozytenentwicklung, Signaltransduktion, Apoptose CD45RA PTP 210, 220 Subpopulation von T, medulläre Thymozyten, naive T Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Isoform von CD45 mit Exon 4 (A), beschränkt auf eine Subpopulation von T-Zellen CD45RB PTP 200, 210, 220 Alle Leukozyten Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Isoform von CD45 mit Exon 5 (B) CD45RC PTP 210, 220 Subpopulation von T, medulläre Thymozyten, naive T Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Isoform von CD45 mit Exon 6 (C), beschränkt auf eine Subpopulation von T-Zellen -3

4 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Tabelle -1 (Fortsetzung) Oberflächenantigen (CD und andere Bezeichnung) Familie MUSTERERKENNUNG Die Hauptfamilien der PRRs sind Transmembranproteine wie die Toll-like receptors (TLRs), Typ-C-Lektin-Rezeptoren (CLRs) und zytoplasmatische Proteine, wie der Retinolsäure-induzierbare-Gen- (RIG)-1-like-Rezeptor (RLR) und NOD-like-Rezeptoren (NLRs) (Tab. -3). Eine Hauptgruppe der Typ-C-Lektine sind die Kollektine, Glykoproteine mit Typ-C-Lektin-Domänen, deren wichtigster Vertreter das Mannose-bindende Lektin (MBL) ist. MBL und andere Kollektine sowie Plasma-Pentraxine (wie C-reaktives Protein und Serum-Amyloid P) und Makrophagen-Scavenger-Rezeptoren haben die gemeinsame Fähigkeit zur Opsonisierung. Opsonisierung beschreibt das Beschichten von Bakterien mit diesen Proteinen, was entweder zur verbesserten Phagozytose dieser Pathogene durch Makrophagen oder zur Aktivierung der Komplementkaskade und zur Lyse der Mikroorganismen führt. Integrine sind Adhäsionsmoleküle auf der Zelloberfläche, die Zell-Zell-Kontakte oder das Anhaften von Zellen mit der extrazellulären Matrix bewirken. Die resultierende Signalkaskade informiert die Zelle, bildlich gesprochen, über die chemische Zusammensetzung der Zellumgebung. Integrine können beispielsweise nach der Bindung von bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) die Zelle aktivieren und Phagozyten zur Aufnahme von Pathogenen stimulieren. Es gibt zahlreiche Verbindungen zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Dazu gehören z. B. die Toll-like-Receptor-Proteine (TLRs) (Abb. -1, Tab. -3 und -4). TLRs werden von Makrophagen, dendritischen Zellen, B-Zellen und verschiedenen nicht hämatopoetischen Zellen exprimiert, wie respiratorischen Epithelzellen. Inzwischen wurden beim Menschen 11 TLRs identifiziert und bei der Maus 13 (Tab. -4 und -5). Sie erkennen evolutionär konservierte Strukturen (z. B. LPS, doppelsträngige Virus-RNS, bestimmte Lipoproteine). Ihre Ligandenbindung löst eine Signalkaskade aus, die eine Reihe intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, die zur Zytokinproduktion und zur Abtötung bakteriell oder virusinfizierter Zellen und letztendlich zur Rekrutierung und Aktivierung Antigenspezifischer T- und B-Lymphozyten führen (Abb. -1). Mithilfe dieser TLRs findet also die Unterscheidung zwischen nicht infektiösem Selbst (= ungefährlich) und infektiösem Nicht-Selbst (= gefährlich) im Immunsystem statt. Bakterielle Lipopolysaccharide werden im Serum von LPS-bindendem Protein gebunden und zum LPS-Re- Molekulargewicht, kda CD45RO PTP 180 Untergruppe T, kortikale Thymozyten, Gedächtnis-T Ort der Expression Ligand(en) Funktion Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Isoform von CD45 mit nicht alternativ gespleißten Exons, beschränkt auf eine Subpopulation von T-Zellen CD64 (FcγRI) Ig Makrophagen/Monozyten Fc-Teil des IgG Vermittelt Phagozytose und ADCC CD80 (B7-1, BB1) Ig 60 Aktivierte B und T, MP, DZ CD28, CD152 Reguliert T-Zell-Aktivierung, Signalvermittlung durch CD28 stimuliert, durch CD152 inhibiert die T-Zell-Aktivierung CD86 (B7-2, B70) Ig 80 Subpopulationen von B, DZ, EZ, aktivierte T, Thymusepithelzellen CD 89 (FcαR) Ig Neutrophile, Eosinophile, Monozyten und Makrophagen CD28, CD152 Fc-Teil des IgG CD95 (APO-1, Fas) TNFR 43 Aktivierte T und B Fas-Ligand Vermittelt Apoptose Reguliert T-Zellaktivierung, Signalvermittlung durch CD28 stimuliert, durch CD152 inhibiert die T-Zell-Aktivierung Vermittelt Phagozytose und ADCC der von IgA opsonisierten Pathogene CD152 (CTLA-4) Ig Aktivierte T CD80, CD86 Inhibiert T-Zell-Proliferation CD154 (CD40L) TNF 33 Aktivierte CD4 + -T, Subpopulation CD8 + -T, NK, M, Basophile CD279 (PD-1) Ig B-Zellen, T-Zellen, T-follikuläre Helferzellen CD40 Kostimulatorisch bei T-Zell-Aktivierung, B- Zell-Proliferation und -Differenzierung PD-L 1, PD-L 2 Hemmt die T-Zell-Proliferation Abkürzungen: ADCC = Antikörper-abhängige Zytotoxizität; CTLA = zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen; DZ = dendritische Zellen; EBV = Epstein-Barr-Virus; EZ = Endothelzellen; EZM = extrazelluläre Matrix; FcγRIIIA = niedrig affine IgG-Rezeptor-Isoform IIIA; FDZ = follikuläre dendritische Zellen; G = Granulozyten; GPI = Glykosylphosphatidylinositol; HTA = humanes Thymozytenantigen; Ig = Immunglobulin; IgG = Immunglobulin G; LCA = gemeinsames Leukozytenantigen; LPS = Lipopolysaccharid; MHC-I = Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I (MHC- Klasse-I-Molekül); MP = Makrophagen; NK = natürliche Killerzellen; P = Thrombozyten; PBT = T-Zellen des peripheren Blutes; PD-1 = programmierter Zelltod 1; PI = Phosphatidylinositol; PI3K = Phosphatidylinositol-3-Kinase; PLC = Phospholipase C; PTP = Proteintyrosinphosphatase; TCR = T-Zell-Rezeptor; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor; TNFR = Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor. Komplette Liste der CD-Antigene des letzten Workshops über Leukozytendifferenzierungsantigene (VII) siehe Quelle: Ausgewählt und zusammengestellt mit frdl. Genehmigung aus T Kishimoto et al (Hrsg.): Leukocyte Typing VI, New York, Garland Publishing 1997; R Brines et al: Immunology Today 18S:1, 1997; und S Shaw (Hrsg.): Protein Reviews im Web unter TABELLE -2 Hauptkomponenten des angeborenen Immunsystems Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors; PRRs) Antimikrobielle Peptide Zellen Komplementkomponenten Zytokine Toll-like-Rezeptoren (TLRs), Typ-C Lektin-Rezeptoren (CLRs), RIG-1-like-Rezeptoren (RLRs) und NOD-like- Rezeptoren (NLRs) α-defensine, β-defensine, Cathelin, Protegrin, Granulysin, Histatin, sekretorischer Leukoproteasenhemmer und probiotische Peptide Makrophagen, dendritische Zellen, NK-Zellen, NK-T- Zellen, Neutrophile, Eosinophile, Mastzellen, Basophile und Epithelzellen Klassischer und alternativer Komplementweg; Proteine, die Komplementkomponenten binden Autokrine, parakrine, endokrine Zytokine, die Wirtszellabwehr und Entzündung vermitteln und regulative adaptive Immunantworten rekrutieren, dirigieren und regulieren Abkürzungen: NK-Zellen = natürliche Killerzellen; NOD = nucleotide-binding oligomerization domain; RIG = Retinolsäure-induzierbares Gen. kennung von Molekülen der Wirtszelle, die als Reaktion auf eine Infektion produziert werden, wie beispielsweise Hitzeschockproteine oder Fragmente der extrazellulären Matrix. PAMPs sind konservierte Strukturen, die meist essenziell für die Virulenz und das Überleben von Pathogenen sind, sodass diese sich nicht durch eine Mutation dieser Strukturen der Immunabwehr entziehen können. Die Erkennung dieser molekularen Muster oder Gefahrensignale erfolgt über Pattern Recognition Receptors (PRRs) (Tab. -2, -3). Die Erkennung von Pathogenen durch hämatopoetische und nicht hämatopoetische Zellen führt zur Aktivierung und Produktion von Komplementfaktoren sowie zur Produktion von Zytokinen und antimikrobiellen Peptiden als Effektormolekülen der angeborenen Immunantwort. Darüber hinaus führt diese Erkennung zur Aktivierung dendritischer Zellen, die dann ausreifen und Oberflächenmoleküle exprimieren, die für die Antigenpräsentation und damit für eine optimale Aktivierung der adaptiven Immunantwort wichtig sind. -4

5 Einführung in das Immunsystem TABELLE -3 Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) und ihre Liganden PRRs Lokalisation Liganden Herkunft des Liganden TLR RLR NLR CLR TLR1 Plasmamembran Triacyl-Lipoprotein Bakterien TLR2 Plasmamembran Lipoprotein Bakterien, Viren, Parasiten, eigene TLR3 Endolysosom dsrna Viren TLR4 Plasmamembran LPS Bakterien, Viren, eigene TLR5 Plasmamembran Flagellin Bakterien TLR6 Plasmamembran Diacyl-Lipoprotein Bakterien, Viren TLR7 (TLR8 beim Menschen) Endolysosom ssrna Viren, Bakterien, eigene TLR9 Endolysosom CpG-DNA Viren, Bakterien, Protozoen, eigene TLR10 Endolysosom Unbekannt Unbekannt TLR11 Plasmamembran Profilin-like-Molekül Protozoen RIG-I Zytoplasma Kurze dsrna, Triphosphat-dsRNA RNS-Viren, DNS-Viren MDA5 Zytoplasma Lange dsrna RNS-Viren (Picornaviridae) LGP2 Zytoplasma Unbekannt RNS-Viren NOD1 Zytoplasma if-dap Bakterien NOD2 Zytoplasma MDP Bakterien Dectin-1 Plasmamembran β 2 -Glucan Pilze Dectin-2 Plasmamembran β 2 -Glucan Pilze MINCLE Plasmamembran SAP130 Pilze, eigene Abkürzungen: CLR = C-Typ-Lektin-Rezeptoren; dsrna = Doppelstrang-RNS; ie-dap = D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid moiety; LGP2 = Laboratory of Genetics and Physiology 2 Protein; MDA5 = melanoma differentiation-associated protein 5; MDP = MurNAc-L-Ala-D-isoGln; MINCLE = Makrophagen-induzierbares C-Typ-Lektin; NLR = NOD-like-Rezeptor; NOD = nucleotide-binding oligomerization domain receptors; RIG = Retinolsäure-induzierbares Gen; RLR = RIG-like-Rezeptor; TLR = Toll-like-Rezeptor. LPS Triacetylierte Lipopeptide Diacetylierte Lipopeptide Flagellin Unbekannt Flagellin CD14 TLR4 TLR2 TLR1 TLR2 TLR6 TLR5 TLR10 TLR11 Zellmembran MyD88 TRIF TRAM MyD88 TIRAP MyD88 TRIF IRF3 IRAK CpG ssrna TLR9 TLR3 TRAF-6 TLR7 or TLR8 Endosom dsrna MAPK NF-κB Endosom Zellkern IRF3 IFN-β NF-κB Inflammatorische Zytokine und/oder Chemokine Abbildung -1 Überblick über die wesentlichen TLR-Signaltransduktionswege. Alle TLR vermitteln Signale über MyD88 (mit Ausnahme von TLR3). Die TLR4- und die TLR2-Subfamilie (TLR1, TLR2, TLR6) benutzen außerdem TIRAP. TLR3 vermittelt seine Signale über TRIF. TRIF wird gemeinsam mit TRAM von TLR4 im MyD88-unabhängigen Signaltransduktionsweg benutzt. Die gestrichelten Pfeile zeigen die Translokation von Transkriptionsfaktoren in den Zellkern an. dsrns = Doppelstrang-RNS; IRF3 = interferon regulatory factor 3; LPS = Lipopolysaccharid; MAPK = mitogen-activated protein kinases; NF-κB = nukleärer Faktor κb; ssrns = Einzelstrang-RNS. (Nach D van Duin, R Medzhitov, AC Shaw, 2005, mit frdl. Genehmigung.) -5

6 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke TABELLE -4 Die Rolle von Mustererkennungsrezeptoren (PRR) bei der Modulation von T-Zell-Antworten PRR-Familie PRR Ligand Zytokinantwort von DZ oder Makrophagen Adaptive Immunantwort TLRs TLR2 (Heterodimer mit TLR1 oder -6) Lipopeptide Pam-3-cys (TLR 2/1) MALP (TLR 2/6) IL-12p70 (niedrig) IL-10 (hoch) IL-6 T H 1 T H 2 Regulatorische T-Zelle TLR3 dsrns IL-12p70 T H 1 IFN-α IL-6 TLR4 E. coli LPS IL-12p70 (hoch) T H 1 IL-10 (mittel) IL-6 TLR5 Flagellin IL-12p70 (hoch) IL-12p70 (niedrig) T H 1 T H 2 TLR7/8 ssrns IL-12p70 (hoch) T H 1 Imidazoquinoline IFN-α IL-6 TLR9 CpG DNA IL-12p70 (hoch) T H 1 IL-10 (niedrig) IL-6 IFN-α TLR10??? Typ-C-Lektine DC-SIGN Env von HIV; Core-Protein von HCV; Komponenten H.-pylori-Lewis-Ag T H 2 von M. tuberculosis; H. pylori, Supprimiert IL-12p70 Regulatorische T-Zelle Lewis-Ag Supprimiert Signaltransduktion von TLRs in DZ NOD NOD2 Muramyldipeptid von Peptidoglycan Induziert IL-10 in DZ Schwache T-Zell-Antwort (tolerogen?) Mannoserezeptor Mannoserezeptor Mannosylierte Lipoarabinomannane von Bacillus Calmette-Guérin und M. tuberculosis Suppression von IL-12 und Signaltransduktion von TLRs in DZ Schwache T-Zell-Antwort (tolerogen?) Abkürzungen: CpG = DNS-Sequenz, die von TLR-9 erkannt wird; DC-SIGN = DC-specific C-type lectin (DZ-spezisches Typ-C-Lektin); dsrns = Doppelstrang-RNS; DZ = dendritische Zelle; HCV = Hepatitis-C-Virus; HIV = humanes Immunodefizienz-Virus; LPS = Lipopolysaccharid; MALP = Makrophagen-aktivierendes Lipopeptid; NOD = nucleotide-binding oligomerization domain; ssrns = Einzelstrang-RNS; T H 1 = T-Helfer-1-Zelle; T H 2 = T-Helfer-2-Zelle; TLR = Toll-like Receptor. Quelle: B Pulendran, J Immunol 174:2457, Copyright 2005 The American Association of Immunologists, Inc.; mit frdl. Genehmigung. zeptor von Makrophagen (CD14) transferiert, der mit TLR 4 assoziiert ist. Durch die Freisetzung einer großen Menge LPS, beispielweise bei einer systemischen Infektion, kann es zu einer massiven Zytokinausschüttung kommen, die zum septischen Schock führt. Mäuse mit Mutationen im TLR-4-Protein sind gegen einen solchen LPS-induzierten Schock geschützt und auch Menschen mit TLR-4-Mutationen sind vor LPS-induzierten entzündlichen Erkrankungen, wie der LPSinduzierten bronchialen Hyperreaktivität, geschützt (Abb. -1). Zwei weitere Familien intrazellulärer PRRs sind die NLRs (NODlike Receptors) und die RLHs (RIG-like Helicases). Im Gegensatz zu den TLRs bestehen diese Familien überwiegend aus löslichen intrazellulären Proteinen, die im Zytoplasma nach intrazellulären Pathogenen suchen (Tab. -2 und -3). Die intrazellulären Sensoren von Mikroorganismen, NLRs, bilden nach ihrer Aktivierung große zytoplasmatische Komplexe, die Inflammasome. Dabei handelt es sich um Aggregate von Molekülen, wie NOD-like-Receptor-Pyrin(NLRP)-Proteinen, die zur NLR-Familie gehören (Tab. -3). Inflammasome aktivieren inflammatorische Kaspasen und IL-1β in der Gegenwart von bakteriellen (PAMPs) oder nicht bakteriellen (Zellstress) Gefahrensignalen. Mutationen von Proteinen des Inflammasoms sind die Ursache verschiedener periodischer Fiebersyndrome, genannt autoinflammatorische Syndrome (Tab. -6). EFFEKTORZELLEN DES ANGEBORENEN IMMUNSYSTEMS Die Zellen des angeborenen Immunsystems und ihre Rolle bei der initialen Immunabwehr von Pathogenen sind in Tabelle -5 aufgeführt. Ebenso bedeutsam wie ihre Rolle als Mediatoren der angeborenen Immunantwort ist die Rolle dieser Zellen bei der Rekrutierung und Aktivierung von T- und B-Lymphozyten und damit bei der Aktivierung der spezifischen adaptiven Immunabwehr von Pathogenen. -6 & MONOZYTEN/MAKROPHAGEN Monozyten entwickeln sich aus Vorläuferzellen im Knochenmark (Abb. -2) und zirkulieren mit einer mittleren Lebensdauer von 1 3 Tagen. Monozyten verlassen die periphere Zirkulation über die Kapillaren und wandern in die Gewebe ein. Gewebemakrophagen entstehen aus diesen in die Gewebe eingewanderten Monozyten oder durch In-situ-Proliferation von Makrophagenvorläufern direkt im Gewebe. Gewöhnlich findet man Gewebemakrophagen (und deren verschiedenen gewebespezifischen Formen) in Lymphknoten, Milz, Knochenmark, perivaskulärem Bindegewebe, serösen Körperhöhlen wie Peritoneum und Pleura, Hautbindegewebe, Lunge (Alveolarmakrophagen), Leber (Kupffer-Sternzellen), Knochen (Osteoklasten), ZNS (Mikroglia) und Synovium (Typ-A-Synoviozyten). Generell sind Monozyten/Makrophagen an der initialen Abwehr von Pathogenen beteiligt. Sie phagozytieren und zerstören Mikroorganismen durch die Freisetzung toxischer Produkte wie Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ) und Stickstoffmonoxid (NO). Über entzündliche Mediatoren, die von Monozyten/Makrophagen freigesetzt werden, können zusätzliche Effektorzellen, wie neutrophile Granulozyten, zum Ort der Infektion hingelockt werden. Diese Mediatoren sind unter anderem Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine wie Interleukin (IL) 1, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) α, IL-6 und IL-12 sowie Chemokine (Tab. -7 bis -9). Ursprünglich wurde angenommen, dass Monozyten/Makrophagen die effizientesten Antigen-präsentierenden Zellen sind. Erst in jüngerer Zeit wurde klar, dass dendritische Zellen die potentesten und effizientesten Antigen-präsentierenden Zellen sind (siehe unten). Monozyten/Makrophagen vermitteln einen Teil der Effektorfunktionen des angeborenen Immunsystems, wie die Zerstörung antikörperbeladener Bakterien, Tumorzellen oder sogar normaler hämatopoetischer Zellen bei Autoimmunzytopenien. Monozyten/Makrophagen, die Bakterien

7 Einführung in das Immunsystem TABELLE -5 Zellen des angeborenen Immunsystems und ihre Hauptfunktionen bei der Aktivierung der adaptiven Immunität Zelltyp Hauptrolle bei der natürlichen Immunität Hauptrolle bei der erworbenen Immunität Makrophagen Plasmazytoide dendritische Zellen (lymphoide DZ) Myeloide dendritische Zellen: interstitielle und Langerhans- Zellen Natürliche Killer(NK)-Zellen NK-T-Zellen Neutrophile Phagozytose und Abtötung von Bakterien; produzieren antimikrobielle Peptide; binden Lipopolysaccharide (LPS); produzieren proinflammatorische Zytokine Produzieren große Mengen von Interferon (IFN) α, das Antitumor- und antivirale Aktivität besitzt, befinden sich in T-Zell-Regionen lymphatischer Organe, zirkulieren im Blut Interstitielle DZ produzieren große Mengen IL-12 und IL-10 und befinden sich in den T-Zell-Regionen lymphatischer Organe, zirkulieren im Blut und finden sich im Interstitium von Lunge, Herz, Niere; Langerhans-DZ produzieren IL-12; befinden sich in T-Zell- Regionen von Lymphknoten, Hautepithelien und im medullären Thymus, zirkulieren im Blut Töten körperfremde und Wirtszellen, die wenig MHC- Selbst-Peptid-Komplexe exprimieren. Exprimieren inhibitorische Rezeptoren, die die NK-Funktion bei starker MHC-Selbst-Peptid-Expression hemmen Lymphozyten mit T-Zell- und auch NK-Oberflächenmarkern, die Lipidantigene intrazellulärer Bakterien, wie Mycobacterium tuberculosis, mithilfe von CD1-Molekülen erkennen und die mit intrazellulären Bakterien infizierte Zellen abtöten Phagozytose und Abtötung von Bakterien, produzieren antimikrobielle Peptide Produzieren Interleukin (IL) 1 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) α zur Hochregulation von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen, um Antigen-spezifische Lymphozyten anzulocken; produzieren IL-12 zur Rekrutierung einer T H 1-T-Antwort; Hochregulation kostimulierender und MHC-Moleküle zur Unterstützung der Aktivierung von T- und B-Lymphozyten; Makrophagen, B-Zellen und dendritische Zellen exprimieren TLRs und regulieren die kostimulatorischen Moleküle B7-1 (CD80) und B7-2 (CD86) z. B. nach LPS-Bindung herauf, was für die Aktivierung von antigenspezifischen T-Zellen erforderlich ist. Außerdem gibt es Toll-like- Proteine auf den B-Zellen und den dendritischen Zellen, die nach LPS-Ligation auf diesen Zellen die Exprimierung von CD80 und CD86 zur Antigenpräsentation der T- Zellen stimulieren IFN-α ist ein starker Aktivator von Makrophagen und reifen dendritischen Zellen für die Phagozytose und die Präsentation von Antigen an T- und B-Zellen Interstitielle DZ sind starke Aktivatoren von Makrophagen und reifen dendritischen Zellen zur Phagozytose von Erregern und zur Antigenpräsentation Produzieren TNF-α und IFN-γ, die T H 1-Antworten auslösen Produzieren IL-4, um T H 2-Antworten, IgG1- und IgE-Produktion zu stimulieren Produzieren Stickstoffmonoxid(NO)-Synthetase und Stickstoffmonoxid, das die Apoptose in Lymphozyten hemmt und zu einer verlängerten Immunantwort des adaptiven Immunsystems führt Eosinophile Abtötung von Parasiten Produzieren IL-5, das IgE-Antikörperantworten fördert Mastzellen und Basophile Epithelzellen Setzen TNF-α, IL-6 und IFN-γ als Antwort auf eine Vielzahl von bakteriellen PAMPs frei Produzieren antimikrobielle Peptide; gewebespezifische Epithelien produzieren Mediatoren der lokalen angeborenen Immunität, z. B. produzieren Lungenepithelien Surfactant-Proteine (Proteine der Kollektinfamilie), die an Erreger binden und ihre Beseitigung fördern können Produzieren IL-4, das T H 2-Antworten sowie IgG- und IgE-Produktion fördert Produzieren TGF-β, das die IgA-Produktion fördert Abkürzungen: DZ = dendritische Zellen; IL = Interleukin; LPS = Lipopolysaccharid; MHC = Major histocampatiblity complex, Haupthistokompatibilitätskomplex; PAMP = Pathogen-assoziiertes molekulares Muster; TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor α. Quelle: Nach R Medzhitov, CA Janeway. Innate immunity: Impact on the adaptive immune response. Curr Opin Immunol 9:4, 1997, mit frdl. Genehmigung. aufgenommen haben oder durch Viren infiziert wurden, werden oft apoptotisch. Makrophagen, die durch solche intrazelluläre Erreger gestresst oder apoptotisch werden, werden dann von dendritischen Zellen phagozytiert. Dadurch können dendritische Zellen infektiöses Material aus infizierten Makrophragen für T-Zellen kreuzpräsentieren. Aktivierte Makrophagen besitzen unspezifische lytische Aktivität und können so beispielsweise Tumorzellen auch ohne spezifische Antikörper gegen diese Zellen lysieren. Diese lytische Aktivität wird vorwiegend über Zytokine (z. B. TNF-α und IL-1) vermittelt. Monozyten/ Makrophagen exprimieren charakteristische Oberflächenmoleküle (z. B. den Rezeptor für LPS; CD14) und besitzen Oberflächenrezeptoren für eine Reihe von Molekülen, wie den Fc-Teil von IgG, aktivierte Komplementfaktoren und verschiedene Zytokine (Tab. -7). & DENDRITISCHE ZELLEN Die dendritischen Zellen (DZ) des Menschen enthalten mehrere Untergruppen, wie myeloide dendritische Zellen und plasmazytoide dendritische Zellen. Myeloide dendritische Zellen können sich entweder in Makrophagen/Monozyten oder in gewebespezifische dendritische Zellen differenzieren. Plasmazytoide dendritische Zellen sind relativ ineffiziente Antigen-präsentierende Zellen, können aber nach viralen Infektionen große Mengen Typ-1-Interferone (IFN; z. B. IFN-α) produzieren. Die Ausreifung von dendritischen Zellen wird durch Zell- Zell-Kontakte und lösliche Faktoren reguliert und dendritische Zellen können Effektorzellen des Immunsystems über die Sekretion von Chemokinen attrahieren. Wenn dendritische Zellen in Kontakt mit Bakterien, Viren oder Wirtsproteinen kommen, die als Gefahrensignal von infizierten Wirtszellen produziert werden, kommt es über eine Triggerung verschiedener Toll-like-Rezeptoren (TLRs) zur Aktivierung der dendritischen Zellen (Abb. -2, Abb. -3). Diese produzieren dann Zytokine und Chemokine, die wiederum andere Zellen des angeborenen Immunsystems zur Abwehr der Erreger stimulieren und zusätzlich B- und T-Lymphozyten, also die adaptive Immunabwehr, aktivieren. Plasmazytoide dendritische Zellen produzieren IFN-α, das selbst antivirale Wirkung besitzt und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Abtötung virusinfizierter Zellen aktiviert. Weiterhin ist es auch an der Induktion der zytolytischen Aktivität zytotoxischer T-Zellen beteiligt. Sowohl plasmazytoide als auch myeloide dendritische Zellen produzieren nach Kontakt mit Pathogenen Chemokine, die chemotaktisch auf naive und Gedächtnis-T-Helfer-Zellen, B- Zellen, Granulozyten und auch auf regulatorische T-Zellen wirken, die an der Beendigung der Immunantwort nach der Beseitigung des -7

8 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Knochenmark B-Zelle Ig IgG IgA IgD IgE Thymus CD8-positive zytotoxische T-Zelle T-Zelle Lymphoider Vorläufer Stammzelle Natürliche Killerzellen IFN-α- Antigenpräsentation Plasmazytoide dendritische Zellen Überwachung CD4-positive T-Zelle des Immunsystems von HLA-Klasse-Inegativen Zellen T (maligne und virusinfizierte Zellen) H 1 T H 2 IL-12 IL-4 IL-12-Antigenpräsentation IFN-γ intrazelluläre Mikrobe T H 0 TR IL-4,IL-5 extrazelluläre Mikrobe Myeloide dendritische Zelle IL-1-, IL-6- Phagozytose von Erregern CD4-positive, CD8-positive regulatorische Zellen Monozyten/Makrophagen Phagozytose von Erregern; Sekretion inflammatorischer Substanzen Neutrophiler Granulozyt Abbildung -2 Schematisches Modell der interzellulären Interaktionen der Zellen des adaptiven Immunsystems. Die Pfeile zeigen an, wie sich die Zellen aus den entsprechenden Vorläuferzellen entwickeln oder Zytokine beziehungsweise Antikörper produzieren, Querstriche am Ende weisen auf inhibitorische interzelluläre Interaktionen hin. Stammzellen differenzieren sich entweder zu T-Zellen, Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen, natürlichen Killerzellen, Makrophagen, Granulozyten und B-Zellen. Fremdantigene werden von dendritischen Zellen prozessiert und Peptidfragmente werden CD4- und/oder CD8-positiven T-Zellen präsentiert. Die Aktivierung von CD8-positiven T-Zellen führt zur Induktion direkter zytotoxischer Funktionen sowie zur Zytokinproduktion. Für die Produktion von Antikörpern gegen das gleiche Antigen muss dieses über sig gebunden werden. Dies führt zur Aktivierung der B-Zelle und zu ihrer Differenzierung zu Plasmazellen. T H 1- oder T H 2-Zellen, die Interferon (IFN) γ oder Interleukin (IL) 4 oder Interleukin 5 produzieren, regulieren den Ig-Klassenswitch und legen so den Typ des Antikörpers, der produziert wird, fest. T H 17-Zellen sezernieren IL-17, IL-22 und andere Zytokine, die vor allem an Schleimhautoberflächen an der Abwehr von extrazellulären Bakterien und Pilzen beteiligt sind. CD4-positive und CD25-positive regulatorische T-Zellen regulieren nach der Beseitigung der Pathogene unter Beteiligung von IL-10 die T- und B-Zell-Antwort herunter. GM-CSF = Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor. Pathogens beteiligt sind. Die Triggerung der TLR von dendritischen Zellen führt zur Heraufregulation von MHC-Klasse II, B7-1 (CD80) und B7-2 (CD86), also von Molekülen, die wesentlich für die Antigenpräsentation und damit die Aktivierung von T-Zellen sind und als Feedbackmechanismus auch die Zytokinproduktion der dendritischen Zellen steigern können (Tab. -7). Somit sind dendritische Zellen entscheidende Bindeglieder zwischen der frühen angeborenen und der später einsetzenden adaptiven Immunabwehr. Diese Zellen steuern und modulieren die entstehende Immunantwort gegen die Pathogene über die unterschiedlichen TLRs, die von ihnen exprimiert werden (TLR7-9 überwiegend von plasmazytoiden dendritischen Zellen, TLR4 überwiegend von myeloiden dendritischen Zellen) und über die Adaptorproteine, die mit diesen TLRs assoziiert und an der Signaltransduktion beteiligt sind (Abb. -1, Tab. -4). Zusätzlich können auch andere Pattern Recognition Receptors, wie Typ-C-Lektine, NLRs und Mannoserezeptoren, durch die Erkennung von Pathogenen die Zellen des adaptiven Immunsystems aktivieren und, ebenso wie die TLRs, über zahlreiche Faktoren den Typ und die Qualität der entstehenden Immunantwort beeinflussen (Tab. -4). & GROßE GRANULÄRE LYMPHOZYTEN/NATÜRLICHE KILLERZELLEN Große granuläre Lymphozyten (Large granular Lymphocytes, LGL) oder natürliche Killerzellen (NK-Zellen) machen 5 15 % der Lymphozyten im peripheren Blut aus. NK-Zellen sind nicht adhärente, nicht phagozytierende Zellen mit großen azurophilen zytoplasmatischen Granula. Sie exprimieren Oberflächenrezeptoren für den Fc- Teil von IgG (CD16) und für NCAM-1 (CD56). Viele NK-Zellen exprimieren zusätzlich einige T-Zell-Marker, besonders CD8, und proliferieren nach Stimulation mit IL-2. NK-Zellen entwickeln sich sowohl im Knochenmark als auch im Thymus. Funktionell sind NK-Zellen sowohl mit Monozyten/Makrophagen als auch Neutrophilen vergleichbar. Sie sind einerseits befähigt zur Lyse von Zielzellen, indem sie über ihre Fc-Rezeptoren opsonisierte (mit Antikörper beladene) Zielzellen erkennen und lysieren (Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity; ADCC). Andererseits besitzen sie NK- Zell-Aktivität, damit bezeichnet man eine antigenunabhängige (d. h. die Effektorzelle hatte vorher niemals Kontakt zur Zielzelle), nicht durch MHC restringierte und nicht über Antikörper vermittelte Abtötung von Zielzellen. Solche Zielzellen sind typischerweise maligne entartete Zellen, transplantierte körperfremde oder virusinfizierte -8

9 Einführung in das Immunsystem Dendritische/Langerhans- Zellen Dendritische/Langerhans- Zellen Aktivierung von T H 1-CD4-positiven-T-Zellen Aktivierung von T H 2-CD4-positiven-T-Zellen IL-2, IFN-γ, IL-3 TNF-α, TNF-β, GM-CSF Unterdrückung der T H 2-Typ- Antwort Unterdrückung der T H 1-Typ- Antwort IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 Induziert CD8- positive zytotoxische T-Zellen B-Zell-IgG- Antikörper Makrophagenaktivierung Eosinophile Mastzellen, Basophile B-Zell-IgM-, -G-, -Aund -E-Antikörper Abtöten mikrobiell infizierter Zellen Opsonisiert Mikroben zur Phagozytose Tötet opsonisierte Mikroben Töten von Regulation der vaskulären Permea- Parasiten bilität, Allergien, protektive Immunantworten gegen bakterielle, virale und parasitäre Infektionen Direkte antikörpervermittelte Abtötung von Mikroben und Opsonisierung für mikrobielle Phagozytose Abbildung -3 CD4-positive T-Helfer-1(T H 1)- und T H 2-Zellen produzieren unterschiedliche, aber überlappende Zytokinmuster. T H 1-Zellen werden häufig zur Abwehr intrazellulärer Bakterien oder Viren benötigt, während T H 2-Zellen für die Produktion verschiedener Antikörper beispielsweise gegen Parasiten oder extrazelluläre bekapselte Bakterien notwendig sind; sie sind auch an allergischen Erkrankungen beteiligt. GM-CSF = Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor; IL = Interleukin; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor. (Nach S Romagnani: CD4 effector cells, in J Gallin, R Snyderman [Hrsg.]: Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3 rd ed. Philadelphia, Lipincott Williams & Wilkins, 1999, mit frdl. Genehmigung.) Zellen. Die NK-Zell-Aktivität spielt also eine wichtige Rolle in der Erkennung und Abwehr von malignen oder virusinfizierten Zellen durch das Immunsystem. Eine verminderte NK-Zell-Aktivität findet man bei Patienten mit dem Chédiak-Higashi-Syndrom, einer autosomal rezessiven Erkrankung, die mit einer Fusion der zytoplasmatischen Granula und einer Störung der Degranulation der Neutrophilen assoziiert ist. NK-Zellen besitzen zahlreiche Oberflächenrezeptoren mit inhibierender oder aktivierender Funktion, die zu zwei Familien gehören: der Superfamilie der Immunglobuline und der Familie der Lectin-like-type-II- Transmembranproteine. Zur Familie der Immunoglobulinrezeptoren gehören aktivierende oder inhibitorische Killer-cell-immunoglobulinlike-Rezeptoren (KIR), von denen viele MHC-Klasse-I-Liganden haben. KIRs bestehen aus Proteinen mit zwei (KIR2D) oder drei (KIR3D) extrazellulären Immunglobulindomänen (D). Außerdem legt die Nomenklatur ihre Funktion als inhibitorische KIRs mit langem (L) zytoplasmatischem Schwanz und Immunoreceptor Tyrosine-based inhibitory Motif (ITIM) (KIRDL) oder als aktivierende KIRs mit kurzem (S) zytoplasmatischem Schwanz fest (KIRDS). Die Inaktivierung der NK-Zellen durch KIRs ist ein Schlüsselmechanismus für den Schutz gesunder Wirtszellen. Genetische Studien haben einen Zusammenhang zwischen KIRs und der Suszeptibilität für virale Infektionen und Autoimmunkrankheiten belegt (Tab. -10). Neben den KIRs exprimieren NK-Zellen eine zweite Gruppe aus der Superfamilie der Immunoglobulinrezeptoren: die natürlichen Zytotoxozitätsrezeptoren (NCRs) NKp46, NKp30 und NKp44. Diese Rezeptoren helfen bei der NK-Zell-Aktivierung gegen Zielzellen. Die Liganden, an die NCRs auf den Zielzellen binden, wurden kürzlich als molekulare Bestandteile von Pathogenen wie Influenza, Vaccinia und Malaria, aber auch als körpereigene Moleküle auf Tumorzellen identifiziert. Die Aktivierung von NK-Zellen ist also die Folge von komplizierten Wechselwirkungen aktivierender und inhibitorischer Signale, sodass nicht infizierte, nicht maligne Zellen nicht angegriffen werden, während maligne entartete oder virusinfizierte Zellen attackiert werden (Abb. -4). Es gibt Hinweise, wonach NK-Zellen an sekundären Immunreaktionen, beispielsweise bei Kontakthypersensitivität, beteiligt sind, obwohl sie nicht über rearrangierte Antigenrezeptoren verfügen. Manche NK-Zellen exprimieren CD3 und invariante T-Zell-Rezeptor(TCR)-α-Ketten und werden deshalb als NKT-Zellen bezeichnet. Die TCRs der NKT-Zellen erkennen Lipidmoleküle intrazellulärer Bakterien im Kontext mit CD1-Molekülen auf APZ. Nach der Aktivierung sezernieren NKT-Zellen Effektorzytokine, wie IL-4 und IFNγ. Diese Form der Erkennung intrazellulärer Bakterien wie Listeria monocytogenes oder Mycobacterium tuberculosis führt dann zur Aktivierung von dendritischen Zellen und zu einer Modulation der entstehenden T-Zell-Antwort. Es wird angenommen, dass dies ein bedeutender Abwehrmechanismus gegen diese Erreger ist. Die Rezeptoren für den Fc-Teil eines IgG (FcγRs) sind auf NK-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Neutrophilen und Mastzellen. Antikörper-NK-Zell-Interaktion via Antikörper-Fc-Teil und NK-Zell-FcR verbindet somit das adaptive und das angeborene Immunsystem miteinander und reguliert die IgG-Antikörperfunktionen wie die ADCC. Es gibt sowohl inhibitorische als auch stimulierende FcγRs. Aktivierende, wie FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) und FcγRIII (CD64), sind durch eine Immunoreceptor-tyrosine-based-activator-motif(ITAM)- Sequenz charakterisiert, während inhibitorische FcγRs wie der FcγRI- Ib eine Immunoreceptor-tyrosine-based-inhibitory-motif(ITIM)-Sequenz beinhalten. Eine Dysregulation der IgG-FcγR-Interaktion spielt eine Rolle in der Pathologie der Arthritis, der Multiplen Sklerose und des systemischen Lupus erythematodes. -9

10 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke TABELLE -6 Krankheiten mit Inflammasomaktivität Krankheit Klinische Merkmale Mutiertes Gen Auslöser Inflammasombeteiligung Anakinra-Reaktion* Familiäres Kälte-Urtikaria-Syndrom (FCAS) Muckle-Wells-Syndrom (MWS) Chronisches infantiles neurologisch-kutanes und artikuläres Syndrom (CINCA, NOMID) Fieber, Arthralgie, kälteinduzierte Urtikaria NALP3 Überaktiv Ja Fieber, Arthralgie, Urtikaria, sensorineurale Taubheit, Amyloidose Fieber, starke Arthralgie, Urtikaria, neurologische Beschwerden, schwere Amyloidose NAPL3 Überaktiv Ja NALP3 Überaktiv Ja Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Fieber, Peritonitis, Pleuritis, Amyloidose Pyrin Überaktiv Partial Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA) Hyperimmunoglobulin-D-Syndrom (HIDS) Arthralgie, Bauchschmerzen, Lymphadenopathie Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1- assoziiertes Syndrom (TRAPS) Systemische juvenile idiopathische Arthritis (SOJIA) Pyogene sterile Arthritis PSTPIP1 Überaktiv Ja Mevalonatkinase Noch zu belegen Ja Fieber, Bauchschmerzen, Hautläsionen TNF-R1 Noch zu belegen Ja Chronische Gelenkentzündung Unbekannt Noch zu belegen Ja Adulte Still-Krankheit (AOSD) Arthralgie, Fieber Unbekannt Noch zu belegen Ja Behçet-Krankheit Arthralgie, Uveitis, Ulzera Unbekannt Noch zu belegen Ja Schnitzler-Syndrom Urtikaria, Fieber, Arthralgie Unbekannt Noch zu belegen Ja Gicht Metabolische Arthritis, Schmerzen Harnsäure (MSU) Aktiviert Pseudogicht Arthritis CPPD Aktiviert Ja Kontaktdermatitis Urtikaria Reizstoffe Aktiviert Unbekannt Fiebersyndrom Fieber NALP12 Unbekannt Unbekannt Blasenmole Blasenmole NALP7 Unbekannt Unbekannt Vitiligo Hautdepigmentierung, Autoimmunität NLRP1 Hochaktiv Unbekannt Morbus Crohn NLRP3 Minderaktiv Unbekannt Multiple Sklerose NLRP3 Aktiviert Unbekannt Psoriasisarthritis NLRP3 Aktiviert Ja * Anakinra ist ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist, der die biologische Aktivität von natürlich auftretendem Interleukin 1 (IL-1) blockiert. Abkürzung: CPPD = Calcium pyrophosphate dihydrate (Chondrokalzinose). Quelle: Aus F Martinon et al: Ann Rev Immunol 27:229, Copyright 2009, mit frdl. Genehmigung von Annual Reviews Inc. Ja TABELLE -7 Zytokine und Zytokinrezeptoren Zytokin Rezeptor Produktion durch Zielzelle Biologische Aktivität IL-1α, β Typ-I-IL-1R, Typ-2- Alle Zellen IL-1R IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-2Rα, β, gemeinsame γ-kette IL-3R, gemeinsame β-kette IL-4Rα, gemeinsame γ-kette IL-5Rα, gemeinsame γ-kette Monozyten/Makrophagen, B- Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelzellen inkl. Thymusepithelien, Endothelzellen T-Zellen T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Monozyten/ Makrophagen T-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen Monozyten/Makrophagen, Mastzellen, Neutrophile, Eosinophile, Vorläuferzellen im Knochenmark T-Zellen, Mastzellen, Basophile T-Zellen, Mastzellen, Eosinophile IL-6 IL-6R, gp130 Monozyten/Makrophagen, B- Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelien einschließlich Thymusepithelien, Endothelzellen IL-7 IL-7Rα, gemeinsame γ-kette Knochenmark, Thymusepithelzellen T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Monozyten/ Makrophagen, Neutrophile, Eosinophile, Endothelzellen, Fibroblasten Eosinophile, Basophile, murine B-Zellen T-Zellen, B-Zellen, Epithelzellen, Hepatozyten, Monozyten/Makrophagen T-Zellen, B-Zellen, Knochenmarkzellen Hochregulation der Expression von Adhäsionsmolekülen, Einwanderung von Neutrophilen und Makrophagen in Gewebe, Auslösung von Fieber und Schock, verstärkte Produktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber, fördert Hämatopoese T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, B-Zell-Proliferation, NK-Zell-Proliferation und -Aktivierung, verstärkt zytolytische Aktivität von Monozyten/Makrophagen Stimulation von hämatopoetischen Vorläuferzellen Stimuliert Differenzierung und Proliferation von T H 2- Zellen; stimuliert B-Zell-Ig-Klassen-Switch zu IgG1 und IgE; antiinflammatorische Aktivität für T-Zellen und Monozyten durch T-follikuläre Helferzellen innerhalb von B-Zell Keimzentren Reguliert Migration und Aktivierung von Eosinophilen Induktion der Produktion von Akute-Phase-Proteinen, Differenzierung und Wachstum von T- und B-Zellen, fördert Wachstum von Myelomzellen und Osteoklasten sowie deren Aktivierung Differenzierung von B-, T- und NK-Zellvorläufern, Aktivierung von T- und NK-Zellen -10

11 Einführung in das Immunsystem Tabelle -7 (Fortsetzung) Zytokin Rezeptor Produktion durch Zielzelle Biologische Aktivität IL-8 CXCR1, CXCR2 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, Neutrophile, Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen IL-9 IL-9Rα, gemeinsame γ-kette T-Zellen IL-10 IL-10R Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, B-Zellen, Keratinozyten, Mastzellen Neutrophile, T-Zellen, Monozyten-Makrophagen, Endothelzellen, Basophile Vorläuferzellen im Knochenmark, B-Zellen, T-Zellen, Mastzellen Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen Induziert Migration von Neutrophilen, Monozyten und T- Zellen; induziert Neutrophilenadhärenz an Endothelzellen und Histaminfreisetzung aus Basophilen; stimuliert Angiogenese; unterdrückt die Proliferation von hepatischen Vorläuferzellen Induziert die Proliferation und Funktion von von Mastzellen, fördert gemeinsam mit IL-4 die Produktion von IgG und IgE, T-Zell-Wachstum, -Aktivierung, -Differenzierung Hemmt die proinflammatorische Zytokinproduktion von Makrophagen; reguliert MHC-Klasse-II, B7-1- und B7-2-Expression herunter; hemmt die Differenzierung von T H 1-Zellen, hemmt NK-Zell-Funktion; stimuliert Mastzellproliferation und Funktion sowie B-Zell-Aktivierung und -Differenzierung IL-11 IL-11, gp130 Knochenmark, Stromazellen Megakaryozyten, B-Zellen, Hepatozyten Induziert Megakaryozyten-Kolonieformation und -Reifung; unterstützt Antikörperantwort; stimuliert Produktion von Akute-Phase-Proteinen IL-12 (35- kda und 40- kda-untereinheiten) IL-12R Aktivierte Makrophagen, dendritische Zellen, Neutrophile T-Zellen, NK-Zellen IL-13 IL-13R/IL-4Rα T-Zellen (T H 2) Monozyten/Makrophagen, B-Zellen, Endothelzellen, Keratinozyten Induziert Differenzierung von T H 1- und lymphokinaktivierten Killerzellen; erhöht zytolytische Aktivität von CD8-positiven T-Zellen, IFN-γ und IL-17 Hochregulation von VCAM-1 und C-C-Chemokinexpression auf Endothelzellen; B-Zell-Aktivierung und -Differenzierung; hemmt proinflammatorische Zytokinproduktion von Makrophagen IL-14 Unbekannt T-Zellen Normale und maligne B-Zellen Induziert B-Zell-Proliferation und unterdrückt die Antikörperausschüttung, vergrößert die Menge von B-Zell Untergruppen IL-15 IL-15Rα, gemeinsame γ-kette, IL- 2Rβ Monozyten/Makrophagen, Epithelzellen, Fibroblasten IL-16 CD4 Mastzellen, Eosinophile, CD8- positive T-Zellen, Epithelien des Respirationstraktes T-Zellen, NK-Zellen CD4-positive T-Zellen, Monozyten/Makrophagen, Eosinophile IL-17 IL-17R CD4-positive T-Zellen Fibroblasten, Endothel, Epithel, Makrophagen IL-18 IL-18R (IL-1R-verwandtes Protein) T- und NK-Zell-Aktivierung und -Proliferation. Fördert Angiogenese Chemoattraktion von CD4-positiven T-Zellen, Monozyten und Eosinophilen. Hemmt HIV-Replikation. Hemmt T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplex Erhöhte Zytokinsekretion, begünstigt Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ Keratinozyten, Makrophagen T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen Hochregulation der IFN-γ-Produktion, verstärkte NK- Zell-Zytotoxizität IL-21 IL-δγ-Kette/IL-21R CD4-positive T-Zellen NK-Zellen Reguliert aktivierende NK-Zell-Rezeptoren herunter (NKG2D/DAP10), wird durch T-follikuläre Helferzellen innerhalb von B-Zell-Keimzentren produziert IL-22 IL-22 R1/IL-10R2 DZ, T-Zellen Epithelzellen Angeborene Abwehr gegen bakterielle Antigene, begünstigt das Überleben von Hepatozyten IL-23 IL-12Rb1/IL23R Makrophagen, andere Zellen T-Zellen Umgekehrte Wirkung wie IL-12 ( IFN-γ, IL-17) IL-24 IL-20 R1/IL-20R2 Makrophagen Nicht hämatopoetische Zellen wie Fibroblasten IL-22R1/IL20R2 T H 2-Zellen IL-25 (oder IL-17F) IL-17RB IL-26 IL-20R1/IL-10R2 T H 1-Zellen, T H 17-Zellen, Zellen der Synovia IFN-α IFN-β IFN-γ CD4-positive T-Zellen, Mastzellen Typ-I-Interferon-Rezeptor Alle Zellen Alle Zellen Antivirale Aktivität; stimuliert T-Zellen, Makrophagen und NK-Zellaktivität; direkte Antitumoreffekte Hochregulation von MHC-Klasse-I-Antigenexpression; therapeutischer Einsatz bei viralen und Autoimmunerkrankungen Typ-I-Interferon-Rezeptor Alle Zellen Alle Zellen Antivirale Aktivität; stimuliert T-Zellen, Makrophagen und NK-Zellaktivität; direkte Antitumoreffekte Hochregulation von MHC-Klasse-I-Antigenexpression; therapeutischer Einsatz bei viralen und Autoimmunerkrankungen Typ-II-Interferon-Rezeptor Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen, Makrophagen Epithelzellen Begünstigt die Wundheilung Proinflammatorisch, induziert die Zytokinproduktion Proinflammatorisch, induziert die Zytokinproduktion T-Zellen, NK-Zellen Alle Zellen Reguliert Makrophagen- und NK-Zell-Aktivierung; stimuliert Immunglobulinsekretion durch B-Zellen; Induktion von MHC-Klasse-II-Molekülen; T H 1-Differenzierung -11

12 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Tabelle -7 (Fortsetzung) Zytokin Rezeptor Produktion durch Zielzelle Biologische Aktivität TNF-α TNFrI, TNFrII Monozyten/Makrophagen, Mastzellen, Basophile, Eosinophile, NK-Zellen, B-Zellen, T- Zellen, Keratinozyten, Fibroblasten, Thymusepithelzellen Alle Zellen außer Erythrozyten Fieber, Anorexie, Schock, Capillary-leak-Syndrom, erhöhte Leukozytenzytotoxizität, gesteigerte NK-Zellfunktion, Akute-Phase-Proteinsynthese, Induktion proinflammatorischer Zytokine TNF-β TNFRI, TNFRII T-Zellen, B-Zellen Alle Zellen außer Erythrozyten Zytotoxizität, Entwicklung von Lymphknoten und Milz LT-β LTβR T-Zellen Alle Zellen außer Erythrozyten Zytotoxizität, normale Entwicklung der Lymphknoten G-CSF G-CSFR; gp130 Monozyten/Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen, Thymusepithelzellen, Stromazellen GM-CSF M-CSF GM-CSFR; gemeinsame β-kette M-CSFR (c-fms- Proto-Onkogen) T-Zellen, Monozyten/Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen, Thymusepithelzellen Fibroblasten, Endothelzellen, Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, B-Zellen, Epithelzellen einschließlich Thymusepithelien LIF LIFR; gp130 Aktivierte T-Zellen, Stromazellen des Knochenmarks, Thymusepithelien OSM OSMR; LIFR; gp130 Aktivierte Monozyten/Makrophagen und T-Zellen, Stromazellen des Knochenmarks, einige Mammakarzinom-Zelllinien, Myelomzellen SCF TGF-β (3 Isoformen) Lymphotaktin/SCM-1 SCFR (c-kit-proto- Onkogen) Typ I, II, III TGF-β- Rezeptor Unbekannt Stromazellen des Knochenmarks und Fibroblasten Myeloide Zellen, endotheliale Zellen Monozyten/Makrophagen, Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten, Endothelzellen Monozyten/Makrophagen Megakaryozyten, Monozyten, Hepatozyten, wahrscheinlich auch auf Subpopulationen von Lymphozyten Neuronen, Hepatozyten, Monozyten/Makrophagen, Adipozyten, alveolare Epithelzellen, embryonale Stammzellen, Melanozyten, Endothelzellen, Fibroblasten, Myelomzellen Embryonale Stammzellen, myeloide und lymphoide Vorläuferzellen, Mastzellen Reguliert Myelopoese; unterstützt Überleben und Funktion von Neutrophilen; klinischer Einsatz bei Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie Reguliert Myelopoese; verstärkt bakterizide und tumorizide Aktivität von Makrophagen; Mediator der Reifung und Funktion von dendritischen Zellen, Hochregulation von NK-Zellfunktion; klinischer Einsatz bei Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie Reguliert Monozyten-Makrophagenproduktion und Funktion Induziert die Produktion von Akut-Phase-Proteinen in der Leber. Stimuliert Makrophagen-Differenzierung. Fördert das Wachstum von Myelomzellen und hämatopoetischen Vorläuferzellen. Stimuliert Thrombopoese Induziert die Produktion von Akut-Phase-Proteinen in der Leber. Stimuliert Makrophagendifferenzierung. Fördert das Wachstum von Myelomzellen und hämatopoetischen Vorläuferzellen. Stimuliert Thrombopoese. Stimuliert das Wachstum von Kaposi-Sarkomzellen Stimuliert das Wachstum hämatopoetischer Vorläuferzellen und Mastzellen sowie die Migration von embryonalen Stammzellen Fast alle Zellen Fast alle Zellen Reguliert Aktivität von T-Zellen, Makrophagen und Granulozyten herunter. Fördert die Synthese von Matrixproteinen, stimuliert Angiogenese NK-Zellen, Mastzellen, CD4- und CD8-negative Thymozyten, aktivierte CD8-positive T-Zellen MCP-1 CCR2 Fibroblasten, glatte Muskelzellen, aktivierte mononukleäre periphere Blutzellen MCP-2 CCR1, CCR2 Fibroblasten, aktivierte mononukleäre periphere Blutzellen MCP-3 CCR1, CCR2 Fibroblasten, aktivierte mononukleäre periphere Blutzellen MCP-4 CCR2, CCR3 Lunge, Kolon, Epithelzellen des Dünndarms, aktivierte Endothelzellen T-Zellen, NK-Zellen Chemotaktisch für Lymphozyten, einzig bekanntes C- Chemokin Monozyten/Makrophagen, NK-Zellen, Gedächtnis-T-Zellen, Basophile Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile, NK-Zellen Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile, NK-Zellen, dendritische Zellen Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile Chemoattraktiv für Monozyten, aktivierte Gedächtnis-Tund NK-Zellen. Induziert Freisetzung von Granulae aus CD8-positiven T- und NK-Zellen. Induziert Histaminfreisetzung aus Basophilen. Supprimiert die Proliferation hämatopoetischer Stammzellen. Reguliert die Proteaseproduktion von Monozyten Chemotaktisch für Monozyten, naive und Gedächtnis-T- Zellen, Eosinophile und evtl. NK-Zellen. Aktiviert Basophile und Eosinophile. Reguliert die Proteaseproduktion von Monozyten Chemotaktisch für Monozyten, naive und Gedächtnis-T- Zellen, Eosinophile und evtl. NK-Zellen. Aktiviert Basophile und Eosinophile. Reguliert die Proteaseproduktion von Monozyten Chemotaktisch für Monozyten, T-Zellen, Eosinophile und Basophile Eotaxin CCR3 Epithelzellen der Lunge, Herz Eosinophile, Basophile Stark chemotaktisch für Eosinophile und Basophile. Induziert allergische Atemwegserkrankungen. Kann gemeinsam mit IL-5 Eosinophile aktivieren. Antikörper gegen Eotaxin hemmen Atemwegsentzündungen TARC CCR4 Thymus, dendritische Zellen, aktivierte T-Zellen MDC CCR4 Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, Thymus T-Zellen, NK-Zellen Aktivierte T-Zellen Chemotaktisch für T- und NK-Zellen Chemotaktisch für aktivierte T-Zellen. Hemmt Infektion mit T-Zell-trophen HIV -12

13 Einführung in das Immunsystem Tabelle -7 (Fortsetzung) Zytokin Rezeptor Produktion durch Zielzelle Biologische Aktivität MIP-1α CCR1, CCR5 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen MIP-1β CCR5 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen RANTES CCR1, CCR2, CCR5 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, Fibroblasten, Eosinophile LARC/MIP- 3α/Exodus-1 CCR6 Dendritische Zellen, fetale Leberzellen, aktivierte T-Zellen ELC/MIP-3β CCR7 Thymus, Lymphknoten, Appendix Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, dendritische Zellen, NK-Zellen, Eosinophile, Basophile Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, dendritische Zellen, NK-Zellen Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, dendritische Zellen, NK-Zellen, Eosinophile, Basophile T-Zellen, B-Zellen Aktivierte T- und B-Zellen Chemotaktisch für Monozyten, T-Zellen, dendritische Zellen, NK-Zellen, schwach chemotaktisch für Eosinophile und Basophile. Aktiviert NK-Zellen. Supprimiert die Proliferation hämatopoetischer Vorläuferzellen. Notwendig für Coxsackie-assoziierte Virusmyokarditis. Hemmt Infektion mit monozytotrophen HIV Chemotaktisch für Monozyten, T-Zellen, dendritische Zellen und NK-Zellen. Aktiviert NK-Zellen. Hemmt Infektion mit monozytotrophen HIV Chemotaktisch für Monozyten/Makrophagen, CD4-positive CD45RO-positive T-Zellen, CD8-positive T-Zellen, NK-Zellen, Eosinophile und Basophile. Induziert Histaminfreisetzung aus Basophilen. Hemmt Infektion mit monozytotrophen HIV Chemotaktisch für Lymphozyten Chemotaktisch für B- und T-Zellen. Rezeptor auf EBVinfizierten B- und HSV-infizierten T-Zellen heraufreguliert I-309/TCA-3 CCR8 Aktivierte T-Zellen Monozyten/Makrophagen, T-Zellen Chemotaktisch für Monozyten, verhindert Glukokortikoid-induzierte Apoptose in einigen T-Zell-Linien SLC/TCA-4/ Exodus-2 DC-CK1/ PARC Unbekannt Unbekannt Thymusepithelzellen, Lymphknoten, Appendix, Milz Dendritische Zellen in sekundär-lymphatischen Geweben TECK Unbekannt Dendritische Zellen, Thymus, Leber, Dünndarm GROα/MGSA CXCR2 Aktivierte Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Epithelzellen Neutrophile, Epithelzellen, evtl. Endothelzellen GROβ/MIP- 2α CXCR2 Aktivierte Granulozyten, Monozyten/Makrophagen T-Zellen Naive T-Zellen T-Zellen, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen Neutrophile, evtl. Endothelzellen Chemotaktisch für T-Zellen. Hemmt Hämatopoese Evtl. Rolle bei der Induktion von Immunantworten Zytokin, das von dendritischen Zellen im Thymus produziert wird, möglicherweise an der T-Zell-Entwicklung beteiligt Wirkt chemotaktisch auf und aktiviert Neutrophile. Mitogene Wirkung auf einige Melanomzelllinien. Hemmt Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen. Fördert Angiogenese Wirkt chemotaktisch auf und aktiviert Neutrophile. Fördert Angiogenese NAP-2 CXCR2 Thrombozyten Neutrophile, Basophile Spaltprodukt von Platelet Basic Protein. Wirkt chemotaktisch auf und aktiviert Neutrophile IP-10 CXCR3 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen MIG CXCR3 Monozyten/Makrophagen, T- Zellen, Fibroblasten Aktivierte T-Zellen, tumorinfiltrierende Lymphozyten, evtl. Endothel- und NK-Zellen Aktivierte T-Zellen, Tumor-infiltrierende Lymphozyten SDF-1 CXCR4 Fibroblasten T-Zellen, dendritische Zellen, evtl. Basophile und Endothelzellen Fraktalkin CX3CR1 Aktivierte Endothelzellen NK-Zellen, T-Zellen, Monozyten/Makrophagen PF-4 Unbekannt Thrombozyten, Megakaryozyten Fibroblasten, Endothelzellen Durch IFN-γ-induzierbares Protein, das chemotaktisch für T-Zellen ist. Hemmt Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen Durch IFN-γ-induzierbares Protein das chemotaktisch für T-Zellen ist. Hemmt Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen Niedrigpotenter, aber hocheffizienter chemotaktischer Faktor für T-Zellen. Notwendig für die Entwicklung von B-Lymphozyten. Verhindert die Infektion von CD4- positiven und CXCR4-positiven Zellen durch T-Zelltrophe HIV Hybridmoleküle aus zelloberflächengebundenem Chemokin und Muzin, das chemotaktisch und als Adhäsionsmolekül wirkt sowie Leukozyten aktivieren kann Chemotaktisch für Fibroblasten. Hemmt Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen. Hemmt Proliferation von Endothelzellen und Angiogenese Abkürzungen: B7-1 = CD80; B7-2 = CD86; CCR = CC-Typ-Chemokinrezeptor; CXCR = CXC-Typ-Chemokinrezeptor; DC-CK = Dendritic Cell Chemokine; EBV = Epstein-Barr-Virus; ELC = EB11 Ligand Chemokine (MIP-1β); IL = Interleukin; G-CSF = Granulocyte Colony-stimulating Factor; GM-CSF = Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor; GRO = Growth-related Oncogene; GRP = Growth-related Peptide; HIV = Human Immundeficiency Virus; HSV = Herpes-simplex-Virus; IFN = Interferon; Ig = Immunglobulin; IP-10 = IFN-γ-induzierbares Protein-10; LARC = Liver and Activation-regulated Chemokine; LIF = Leukemia Inhibitory Factor; LT = Lymphotoxin; MCP = Monozyten-chemotaktisches Protein; M-CSF = Macrophage Colony-stimulating Factor; MDC = Macrophage-derived Chemokine; MGSA = Melanoma Growth-stimulating Activity; MHC = Haupthistokompatibilitätskomplex; MIG = Monoteine Induced by IFN-γ; MIP = Macrophage Inflammatory Protein; NAP = Neutrophil-activating Protein; NK = natürliche Killerzellen; OSM = Onkostatin M; PARC = Pulmonary and Activation-regulated Chemokine; PF = Platelet factor; RANTES = Regulated on Activation, Normally T-Cell Expressed and Secreted; SCF = Stem Cell Factor; SDF = Stromal Cell-derived Factor; SLC = Secondary Lymphoid Tissue Chemokine; TARC = Thymus and Activationregulated Chemokine; TCA = T-cell Activation Protein; TECK = Thymus Expressed Chemokine; TGF = Transforming Growth Factor; T H 1 und T H 2 = T-Helfer-Zell-Subpopulationen; TNF = Tumor- Nekrose-Faktor; VCAM = vaskuläres Zelladhäsionsmolekül. Quelle: Mit frdl. Genehmigung aus Sundy JS, Patel DD, und Haynes BF: Appendix B, in Inflammation, Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed, J Gallin and R Snyderman (Hrsg.). Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins,

14 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke TABELLE -8 CC-, CXC1-, CX3-, C1- und XC-Chemokine und Chemokinrezeptoren Chemokinrezeptor CCR1 CCR2 CCR3 Liganden (Chemokine) Expression auf Assoziiert mit CCL3 (MIP-1α), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL14 (HCC1) CCL2 (MCP-1), CCL8 (MCP-2), CCL7 (MCP- 3), CCL13 (MCP-4), CCL16 (HCC4) CCL11 (Eotaxin), CCL13 (Eotaxin-2), CCL-7 (MCP-3), CCL5 (RANTES), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4) T-Zellen, Monozyten, Eosinophile, Basophile Monozyten, unreife dendritische Zellen, Gedächtnis-T-Zellen Eosinophile, Basophile, Mastzellen, T H 2, Thrombozyten CCR4 CCL17 (TARC), CCL22 (MDC) T-Zellen (T H 2), reife dendritische Zellen, Basophile, Makrophagen, Thrombozyten CCR5 CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CCL11 (Eotaxin), CCL14 (HCC1), CCL16 (HCC4) T-Zellen, Monozyten CCR6 CCL20 (MIP-3α, LARC) T-Zellen (regulatorische und Gedächtnis), B- Zellen, dendritische Zellen Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Resistenz gegen intrazelluläre Erreger, Typ-2-Diabetes Allergische Rhinitis und allergisches Asthma Infektion mit Parasiten, Transplantatabstoßung, Migration von T-Zellen in die Haut HIV-Korezeptor (monozytentrophe Stämme), Transplantatabstoßung Mukosale humorale Immunantwort, allergisches Asthma, T- Zell-Migration in Darm CCR7 CCL19 (ELC), CCL21 (SLC) T-Zellen, reife dendritische Zellen Migration von T- und dendritischen Zellen in Lymphknoten, Antigen-Präsentation und zelluläre Immunität CCR8 CCL1 (1309) T-Zellen (T H 2), Monozyten, dendritische Zellen Migration dendritischer Zellen in Lymphknoten, Typ-2- Antworten, Granulombildung CCR9 CCL25 (TECK) T-Zellen, IgA-positive Plasmazellen Migration von T-Zellen und IgA-positiven Plasmazellen in den Darm, chronisch entzündliche Darmerkrankungen CCR10 CCL27 (CTACK), CCL28 (MEC) T-Zellen Migration von T-Zellen in Haut und Darm CXCR1 CXCL8 (Interleukin-8), CXCL6 (GCP2) Neutrophile, Monozyten Entzündliche Lungenerkrankungen, COPD CXCR2 CXCR3-A CXCR3-B CXCL8, CXCL1 (GROα), CXCL2 (GROα), CXCL3 (GROα), CXCL5 (ENA-78), CXCL6 CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I- TAC) CXCL4 (PF4), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC) Neutrophile, Monozyten, mikrovaskuläre Endothelzellen T H 1-Zellen, Mastzellen, Mesangiumzellen Mikrovaskuläre Endothelzellen, neoplastische Zellen Entzündliche Lungenerkrankungen, COPD, Angiogenese bei Tumoren Entzündliche Hauterkrankungen, Multiple Sklerose, Transplantatabstoßung Angiostatisch bei Tumorwachstum CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Häufig exprimiert HIV-Korezeptor (T-Zell-trophe Stämme), Tumormetastasen, Hämatopoese CXCR5 CXCL13 (BCA-1) B-Zellen, follikuläre T-Helfer-Zellen Bildung von B-Zell-Follikeln CXCR6 CXCL16 (SR-PSOX) CD8-positive T-Zellen, natürliche Killerzellen, CD4-positive Gedächtnis-T-Zellen CX 3 CR1 CX3CL1 (Fraktalkin) Makrophagen, Endothelzellen, glatte Muskelzellen Entzündliche Lebererkrankungen, Atherosklerose (CXCL-16) Atherosklerose XCR1 XCL1 (Lymphotaktin), XCL2 T-Zellen, natürliche Killerzellen Rheumatoide Arthritis, IgA-Nephropathie, Tumorantwort Abkürzungen: BCA-1 = B-Cell Chemoattractant 1; COPD = chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CTACK = Cutaneous T-Cell-attracting Chemokine; ELC = Epstein Barr 11 Ligand Chemokine; ENA = Epithelial-Cell-derived Neutrophil-activating Peptide; GCP = Granulocyte Chemotactic Protein; GRO = Growth-related Oncogene; MIP = Macrophage Inflammatory Protein; HCC = Hemofiltrate Chemokine; HIV = Human Immunodeficiency Virus; IP-10 = IFN-γ-induzierbares Protein-10; I-TAC = Interferon-inducible T-Cell alpha Chemoattractant; MCP = Monocyte Chemoattractant Protein; MDC = Macrophage Derived Chemokine; MEC = Mammary-enriched Chemokine; MIG = Monokine induced by Interferon-γ; LARC = Liver and Activation-regulated Chemokine; PF = Platelet Factor; SDF = Stromal Cell-derived Factor; SLC = Secondary Lymphoid Tissue Chemokine; SR-PSOX = Scavenger-Rezeptor für Phosphatidylserin-enthaltende oxidierte Lipide; TARC = Thymus and Activation-Regulated Chemokine; TECK = Thymus Expressed Chemokine; T H 2 = T-Helfer-2-Zelle. Quelle: Aus IF Charo, RM Ranshohoff: N Engl J Med 354:610, 2006, mit frdl. Genehmigung. Copyright Massachusetts Medical Society. All rights reserved. TABELLE -9 Zytokinfamilien nach ihren strukturellen Gemeinsamkeiten Hämatopoetine PDGF TGF-β CXC-Chemokine CC-Chemokine IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-21, IL-23, EPO, LIF, GM-CSF, G-CSF, OSM, CNTF, GH und TPO TNF-α, LT-α, LT-β, CD40L, CD30L, CD27L, 4-1BBL, OX40, OPG und FasL IL-1 IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-18, bfgf, afgf und ECGF PDGF A, PDGF B und M-CSF TGF-β und BMPs (1, 2, 4 etc.) IL-8, Gro-α/β/γ, NAP-2, ENA78, GCP-2, PF-4, CTAP-3, Mig und IP-10 MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, RANTES Abkürzungen: afgf = Acidic Fibroblast Growth Factor; 4-1BBL = 4-1BB-Ligand; bfgf = Basic Fibroblast Growth Factor; BMP = Bone Marrow Morphogenetic Proteins; CC = Cystein-Cystein; CD = Cluster of Differentiation; CNTF = Ciliary Neurotrophic Factor; CTAP = Connective Tissue Activating Peptide; CXC = Cystein-X-Cystein; ECGF = Endothelial Cell Growth Factor; EPO = Erythropoetin; FasL = Fas-Ligand; GCP-2 = Granulocyte Chemotactic Protein-2; G-CSF = Granulocyte Colony-stimulating Factor; GH = Growth Hormone; GM-CSF = Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor; Gro = Growth-related Gene Products; IFN = Interferon; IL = Interleukin; IP = Interferon-γ-induzierbares Protein; LIF = Leukemia inhibitory Factor; LT = Lymphotoxin; MCP = Monocyte Chemoattractant; M-CSF = Macrophage Colony-stimulating Factor; Mig = Monokine induced by Interferon-γ; MIP = Macrophage Inflammatory Protein; NAP-2 = Neutrophil Activating Protein-2; OPG = Osteoprotegerin; OSM = Onkostatin M; PDGF = Platelet-derived Growth Factor; PF = Platelet Factor; R = Rezeptor; RANTES = Regulated on Activation; Normal T Cell-expressed and -secreted; TGF = Transforming Growth Factor; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor; TPO = Thyreoperoxidase. -14

15 Einführung in das Immunsystem TABELLE -10 Krankheitsassoziationen von KIRs Krankheit KIR-Assoziation Beobachtung Psoriasisarthritis KIR2DS1/KIR2DS2; HLA-Cw-Gruppenhomozygotie Suszeptibilität Spondylarthritiden Vermehrte KIR3DL2-Expression Interaktion von HLA-B27-Homodimeren mit KIR3DL1/ KIR3DL2; unabhängig Evtl. an der Pathologie beteiligt Evtl. an der Pathologie beteiligt von der Peptidbeladung Ankylosierende Spondylitis KIR3DL1/3DS1, HLA-B27-Genotypen Suszeptibilität Rheumatoide Vaskulitis KIR2DS2, HLA-Cw*03 Erhöhtes KIR2L2/2DS2 bei extraartikulären Manifestationen Suszeptibilität Evtl. unterschiedlicher KIR-Genotyp der Symptome Rheumatoide Arthritis Reduziertes KIR2DS1/3DS1 bei Patienten ohne Knochenerosionen KIR2DS4; HLA-Cw4 Suszeptibilität Suszeptibilität Sklerodermie KIR2DS2+/KIR2DL2- Suszeptibilität Behçet-Krankheit Veränderte KIR3DL1-Expression Mit schwererer Augenbeteiligung assoziiert Psoriasis vulgaris 2DS1; HLA-Cw*06 2DS1; 2DL5; Haplotyp B Suszeptibilität Suszeptibilität IDDM KIR2DS2; HLA-C1 Suszeptibilität Typ-1-Diabetes KIR2DS2; HLA-C1 und kein HLA-C2, kein HLA-Bw4 Beschleunigte Krankheitsprogression Präeklampsie KIR2DL1 mit weniger KIR2DS (Mutter); HLA-C2 (Kind) Beschleunigte Krankheitsprogression AIDS KIR3DS1; HLA-Bw4Ile80 KIR3DS1-Homozygotie; No HLA-Bw4Ile80 Verlangsamte Krankheitsprogression Beschleunigte Krankheitsprogression HCV-Infektion KIR2DL3-Homozygotie; HLA-C1-Homozygotie Verlangsamte Krankheitsprogression Zervikale Neoplasie (HPV-induziert) KIR3DS1; HLA-C1-Homozygotie und kein HLA-Bw4 Beschleunigte Krankheitsprogression Malignes Melanom KIR2DL2 und/oder KIR2DL3; HLA-C1 Beschleunigte Krankheitsprogression Abkürzungen: HCV = Hepatitis-C-Virus; HLA = humanes Leukozytenantigen; HPV = humanes Papillomavirus; IDDM = insulinabhängiger Diabetes mellitus; KIR = Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor. Quelle: Nach Diaz-Pena et al: Adv Exp Med Biol 649:286, & NEUTROPHILE, EOSINOPHILE, BASOPHILE Granulozyten sind an nahezu allen Formen von Entzündung beteiligt und wirken als Effektorzellen und Verstärker von Antworten des angeborenen Immunsystems (Abb. -2 und -3). Eine unkontrollierte Akkumulation und Aktivierung von Granulozyten kann Gewebeschäden zur Folge haben, wie bei der systemischen nekrotisierenden Vaskulitis, an der neutrophile und eosinophile Granulozyten beteiligt sind. Granulozyten entstehen aus Stammzellen im Knochenmark. Die drei Arten von Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile und Basophile) gehen aus jeweils unterschiedlichen Vorläuferzellen hervor, die durch Kolonie-stimulierende Faktoren zur Proliferation angeregt werden (Tab. -7). Nach ihrer terminalen Differenzierung erlauben die typische Morphologie der Zellkerne und die unterschiedliche Anfärbbarkeit der Zellkerne die histologische Unterscheidung der verschiedenen Arten von Granulozyten. Neutrophile Granulozyten exprimieren Fc-Rezeptor IIIa für IgG (CD16) und Rezeptoren für aktivierte Komplementfaktoren (C3b-Rezeptor oder CD35). Durch die Interaktion von Neutrophilen mit opsonisierten Bakterien oder Immunkomplexen kommt es zur Freisetzung von azurophilen Granula, die Myeloperoxidase, Lysozym, Elastase und andere Enzyme enthalten, und spezifischen Granula, die Laktoferrin, Lysozym, Kollagenase und andere Enzyme enthalten. Außerdem werden an der Zellmembran Superoxidradikale (O 2 ) gebildet, die mikrobizidielle Wirkung haben. Die Bildung von Superoxidradikalen führt über direkte Gewebeschädigung und eine Schädigung von Makromolekülen wie Kollagen und DNS zur Entzündung. Eosinophile exprimieren Fc-Rezeptor II für IgG (CD32) und sind potente zytotoxische Effektorzellen gegen verschiedene Parasiten. Bei der experimentellen Infektion mit dem Helminthen Nippostrongylus brasiliensis sind Eosinophile wesentlich an der Abwehr der Erreger beteiligt. Gesteuert wird die zytotoxische Aktivität der Eosinophilen durch Antigen-spezifische T-Helfer-Zellen, die IL-4 und IL-5 produzieren. Dieses Beispiel illustriert, wie Immunantworten des angeborenen Immunsystems durch das adaptive Immunsystem, insbesondere durch Antigen-spezifische T-Zellen, gesteuert und moduliert werden. Im Zytoplasma von Eosinophilen befinden sich Proteine, wie Major Basic Protein, Eosinophil Cationic Protein und Eosinophil-derived Neurotoxin, die direkt Gewebeschäden verursachen können und an der Pathogenese der Organdysfunktionen beim hypereosinophilen Syndrom beteiligt sind (Kap. 80). Die Granula der Eosinophilen enthalten auch antiinflammatorisch wirkende Enzyme, wie Histaminase, Arylsulfatase und Phospholipase D und sind damit an der homöostatischen Regulation und Beendigung von Entzündungen beteiligt. Basophile und Mastzellen enthalten große Mengen präformierter Zytokine, wie Interleukin-4 (IL-4) und können nach ihrer Aktivierung weitere Zytokine und andere Mediatoren produzieren. Sie besitzen verschiedene Toll-like-Rezeptoren und können deswegen direkt durch Viren oder Bakterien aktiviert werden. Mastzellen und Basophile können auch über die Bindung pathogenspezifischer Antikörper an der Immunabwehr beteiligt sein. Dies ist ein besonders wichtiger Mechanismus bei der Abwehr von Parasiten. Basophile exprimieren hochaffine Rezeptoren für IgE (FcεRII; CD23). Wenn an solche Rezeptoren gebundenes IgE durch die Bindung von Antigenen kreuzvernetzt wird, kommt es zur Aktivierung dieser Zellen und zur Ausschüttung von Histamin, Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis und Neutral Protease, jeweils wichtigen Mediatoren der allergischen Reaktion von Soforttyp (Anaphylaxie; Tab. -11). Zusätzlich exprimieren Basophile Komplementrezeptoren (für C3a und C5a), über deren Aktivierung auch direkt die Ausschüttung dieser Mediatoren ausgelöst werden kann. Basophile können daher, wie fast alle anderen Zellen des Immunsystems auch, neben ihrer Rolle an der Abwehr von Pathogenen auch durch eine ungesteuerte Aktivierung und Mediatorfreisetzung an der Pathogenese von allergischen und entzündlichen Erkrankungen beteiligt sein. Auf die Rolle von Mastzellen wird im Kapitel 376 näher eingegangen. & KOMPLEMENTSYSTEM Als Komplementsystem, eine bedeutende humorale Komponente des angeborenen Immunsystems, bezeichnet man eine Reihe von Plasmaenzymen, regulatorischer und anderer Proteine, die kaskadenartig aktiviert werden, was letztendlich zur Zelllyse führt. Es gibt drei Hauptwege des Komplementsystems: den klassischen Aktivierungsweg, der durch Antigen/Antikörper-Komplexe aktiviert wird, den MBL-Aktivierungsweg (gehört zur Familie der Kollektine, Tab. -3), der -15

16 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke TABELLE -11 Aus humanen Mastzellen und basophilen Granulozyten freigesetzte Mediatoren Mediator Histamin Langsam reagierende Substanzen der Anaphylaxie (SRSA, Slow-reacting Substance of Anaphylaxis; z. B. Leukotrien C 4,D 4,E 4 ) Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis (ECF-A) Plättchenaktivierender Faktor Neutrophiler chemotaktischer Faktor (NCF) Leukotaktische Aktivität (Leukotrien B 4 ) Heparin Basophiles Kallikrein der Anaphylaxie (BK-A) Wirkung Kontraktion der glatten Muskulatur, Erhöhung der Gefäßpermeabilität Kontraktion der glatten Muskulatur Chemoattraktion von Eosinophilen Aktivierung von Thrombozyten zur Freisetzung von Serotonin und anderen Mediatoren: Kontraktion der glatten Muskulatur; Erhöhung der vaskulären Permeabilität Chemoattraktion von Neutrophilen Chemoattraktion von Neutrophilen Antikoagulans Spaltet Kininogen zur Bildung von Bradykinin ab A B C D Inhibitorischer Rezeptor NK Aktivierender Rezeptor NK NK NK Keine MHC-Klasse I Keine aktivierenden Liganden Zielzelle MHC-Klasse I Keine aktivierenden Liganden Zielzelle Keine MHC-Klasse I Aktivierende Liganden Zielzelle MHC-Klasse I Aktivierende Liganden Zielzelle Keine Antwort Keine Antwort NK-Zellen greifen Zielzellen an Ergebnis hängt von der Signalintegration durch die NK-Zelle ab Abbildung -4 Antigenerkennung von NK-Zellen: mögliche Ziele und Konsequenzen. Das Ausmaß der Aktivierung und die inhibitorischen Rezeptoren auf den NK- Zellen sowie die Anzahl der Liganden auf der Zielzelle und die qualitativen Unterschiede der Signaltransduktion bestimmen die Stärke der NK-Reaktion. A. Zielzellen ohne MHC- Klasse I und aktivierende Liganden können von den NK-Zellen nicht abgetötet werden. B. Zielzellen mit Selbst-MHC können von den NK-Zellen nicht getötet werden. C. Infizierte Zielzellen mit herabreguliertem MHC, die aktivierende Liganden exprimieren, können von NK-Zellen getötet werden. D. Wenn die NK-Zellen auf eine Zielzelle mit Selbst-MHC und aktivierenden Rezeptoren treffen, hängt das Ergebnis der Antigenerkennung durch die NK-Zelle von dem Gleichgewicht zwischen inhibitorischen und aktivierenden Signalen für die NK-Zelle ab. MHC = Major Histocompatibility Complex; NK = natürliche Killerzellen. (Nach Lanier; mit frdl. Genehmigung von Annual Reviews Inc. Copyright 2011 by Annual Reviews Inc.) durch Pathogene mit terminalen Mannosegruppen aktiviert wird, und den alternativen Aktivierungsweg, der durch Pathogene oder Tumorzellen aktiviert wird. Diese drei unterschiedlichen Aktivierungswege münden im gemeinsamen terminalen Aktivierungsweg, der über die Bildung eines Membran-Attacken-Komplexes in der Lyse von Zielzellen endet (Abb. -5). Die Enzyme der Komplementkaskade gehören zu den Serinproteinasen. Die Aktivierung des klassischen Aktivierungsweges über die Bindung von C1q an Immunkomplexe, die Antigen-spezifische Antikörper enthalten, ist ein klassisches Beispiel einer Verbindung zwischen adaptivem und angeborenem Immunsystem. Der alternative Aktivierungsweg ist von Antikörpern unabhängig und wird durch die direkte Bindung von C3 an Pathogene oder alteriertes Selbst, wie es beispielsweise bei Tumorzellen auftritt, aktiviert. Bei der IgA-Nephropathie, einer Form der Glomerulonephritis, kommt es zu einer Aktivierung des alternativen Aktivierungsweges durch IgA, die dann zu einer glomerulären Schädigung mit konsekutiver Nierenfunktionseinschränkung führt. Die Aktivierung des klassischen Aktivierungsweges über C1, C4 und C2 und des alternativen Weges durch C3, Faktor D und Faktor B führt zur Spaltung und damit zur Aktivierung von C3. Fragmente von C3, die durch die Aktivierung dieses Moleküls entstehen und an Oberflächen von Bakterien oder anderen Fremdantigenen gebunden werden, sind wichtig für die Opsonisierung (Beladung von Oberflächen mit Antikörpern und Komplement) und damit für eine verbesserte Phagozytose. Der MBL-Aktivierungsweg ist im Prinzip mit dem klassischen Aktivierungsweg vergleichbar, wobei die MBLassoziierten Serin-Proteasen (MASP) 1 und 2 den Komplex aus C1q, C1r und C1s für die Aktivierung von C4 ersetzen. Der MBL-Weg wird durch die Bindung von Mannose-bindendem Lektin (MBL) an Mannosegruppen auf der Oberfläche von Bakterien und Viren aktiviert. Die drei Wege der Komplementaktivierung laufen alle im gemeinsamen terminalen Aktivierungsweg zusammen. Durch die Spaltung von C3 durch die einzelnen Aktivierungswege kommt es zur Aktivierung von C5, C6, C7, C8 und C9 und dadurch zur Bildung des Membran-Angriffs-Komplexes, der über die Bildung einer Pore in der Membran von Zielzellen oder Bakterien zu deren Lyse führt. Das Komplementsystem ist eine wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems zur Abwehr von Infektionen. Die funktionellen Konsequenzen einer Aktivierung des Komplementsystems durch die drei unterschiedlichen Aktivierungswege und den gemeinsamen terminalen Aktivierungsweg sind in Abbildung -5 zusammengefasst. Generell kommt es durch die bei der Komplementaktivierung entstehenden Spaltprodukte der Komplementproteine zu einem verbesserten Abbau von Mikroorganismen oder geschädigten Zellen (C1q, C4, C3), zur Aktivierung und Aufrechterhaltung von entzündlichen Vorgängen (Anaphylatoxine, C3a, C5a) und zur direkten Lyse von Mikroorganismen durch den Membran-Angriffskomplex. ZYTOKINE Zytokine sind lösliche Proteine, die von einer Vielzahl von Zellen produziert werden können (Tab. -7 bis -9). Sie spielen sowohl bei der angeborenen als auch bei der adaptiven Immunität eine wichtige Rolle und eine gestörte Expression kann daher an Autoimmunerkrankungen, Entzündungen und Infektionskrankheiten beteiligt sein. Zytokine regulieren das Wachstum, die Entwicklung und die Aktivierung von Immunzellen und sind an entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Generell ist die Wirkung vieler Zytokine funktionell redundant, d. h., verschiedene Zytokine haben die gleiche Funktion. Zusätzlich wirken Zytokine pleiotrop, können also viele verschiedene Zelltypen beeinflussen. Diese Pleiotropie beruht auf der Expression von Zytokinrezeptoren für dasselbe Zytokin auf verschiedenen Zellen und führt zur Bildung so genannter Zytokinnetzwerke. Zytokine können entweder autokrin wirken, wenn die Zielzelle dieselbe Zelle ist, die -16

17 Einführung in das Immunsystem Klassischer Aktivierungsweg Antigen-/Antikörper- Komplex C1q-C1r-C1s C4 C2 Beseitigung von Immunkomplexen Beseitigung apoptotischer Zellen Terminaler Aktivierungsweg Mannose-bindender Lektin- Aktivierungsweg Erreger mit terminalen Mannose-Gruppen MBL-MASP1-MASP2 C3 C3b Alternativer Aktivierungsweg Bakterien, Pilze, Viren oder Tumorzellen C3 (H 2 O) das Zytokin produziert, oder parakrin, wenn die Zielzelle in unmittelbarer Nähe ist, oder endokrin, wenn das Zytokin in die Zirkulation sezerniert wird und entfernt vom Ursprungsort wirkt. Zytokine werden entsprechend ihren mutmaßlichen Zielzellen oder ihrer Funktion benannt. Die Zytokine, die bevorzugt auf Leukozyten wirken, werden als Interleukine bezeichnet (IL-1, -2, -3 usw.). Viele Zytokine, von denen ursprünglich angenommen wurde, dass sie nur eine bestimmte Funktion haben, haben diesen Namen behalten (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder G-CSF). Zytokine lassen sich in drei strukturell unterschiedliche Gruppen einteilen: die Hämatopoetin-Familie, die TNF-, IL-1-, Platelet-derived-Growth- Factor(PDGF)- und die Transforming-Growth-Factor(TGF)-Familie sowie die Familien der CXC- und CC-Chemokine (Tab. -9). Chemokine sind Zytokine, welche die Motilität und Migration von Zellen steuern. Sie besitzen eine ganz bestimmte dreidimensionale Struktur und ihre Wirkung wird über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt. IL-8 (CXCR8) ist das einzige Chemokin, das ursprünglich als Interleukin bezeichnet wurde (Tab. -7). Zytokine vermitteln ihre Effekte über die Aktivierung von Genen, die für die zelluläre Aktivierung, die Expression von funktionell wichtigen Oberflächenmolekülen und für die Effektorfunktionen der jeweiligen Zellen verantwortlich sind. Deswegen sind Zytokine essenziell für die Regulation von Immunantworten und damit für die Pathogenese mehrerer Erkrankungen. So lassen sich T-Helfer-Zellen anhand ihres Zytokinmuster in funktionell unterschiedliche Subpopulationen einteilen, die entweder zellulär vermittelte Immunantworten (T H 1) oder humorale Immunantworten (T H 2) steuern. Ein dritter T-Helferzell-Typ ist die T H 17-Zelle, die insbesondere an der Abwehr von extrazellulären Bakterien und Pilzen beteiligt ist (Tab. -2). Aufgrund der Ähnlichkeiten in den extrazellulären Aminosäurensequenzen und konservierten strukturellen Domänen lassen sich Zytokinrezeptoren in fünf Gruppen einteilen. Als Immunglobulin(Ig)-Superfamilie werden viele verschiedene sezernierte und Oberflächenmoleküle zusammengefasst. Die IL-1-Rezeptoren (Typ 1, Typ 2) sind Beispiele für Zytokinrezeptoren mit extrazellulären Ig-Domänen. Charakteristisch für die Familie der Hematopoietic-Growth-Factor- (Typ 1)-Rezeptoren ist, dass die extrazelluläre Region jedes Rezeptors zwei konservierte Motive enthält. Das N-terminale Motiv enthält viele Cystein-Reste. Das andere Motiv befindet sich am C-Terminus proximal der Transmembranregion und besteht aus fünf Aminosäuren, C4 C2 C5 C6 C7 C8 poly-c9 D B P Anaphylatoxin Opsonin Lymphozytenaktivierung Anaphylatoxin Lyse der Zelle Zerstörung der Zellmembran Abbildung -5 Die vier Aktivierungswege und die Effektormechanismen des Komplementsystems. Die gestrichelten Pfeile bezeichnen die jeweiligen Effektorfunktionen der einzelnen Komplementkomponenten. (Nach Morley und Walport: The Complement Facts Books. London, Academic Press, 2000, Chap. 2; mit frdl. Genehmigung, Copyright Academic Press, London 2000.) nämlich Tryptophan-Serin-X-Tryptophan-Serin (WSXWS). Diese Gruppe kann anhand der Anzahl der Rezeptoruntereinheiten und von mehreren Zytokinrezeptoren gemeinsam benutzten Untereinheiten weiter unterteilt werden. Mehrere Zytokinrezeptoren (z. B. für IL-6, IL-11, IL-27 und Leukemia Inhibitory Factor) benutzen gp130 als gemeinsame Untereinheit. Die Rezeptoren für IL-3, IL-5 und Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor (GM-CSF) besitzen eine gemeinsame, 150-kDa-schwere Untereinheit. Die γ-kette (Common Gamma Chain; γ c ) des IL-2-Rezeptors ist eine Untereinheit, die man auch bei den Rezeptoren für IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 findet. Der jeweilige Zytokinrezeptor ist also für die Liganden-spezifische Bindung des jeweiligen Zytokins verantwortlich, während die gemeinsamen Untereinheiten wie gp130, die 150-kDa-Untereinheit und die gemeinsame γ c für die Signaltransduktion verantwortlich sind. Das Gen für die γ c befindet sich auf dem X-Chromosom und Mutationen in diesem Protein können ursächlich für das Krankheitsbild der X-linked Form of severe combined immune deficiency Syndrome (X-SCID; X-chromosomaler schwerer kombinierter Immundefekt; Kap. 374) sein. Die Interferon-Rezeptor-Familie besteht aus den Rezeptoren für IFN-γ und IFN-β, die beide eine die gleichen 210 Aminosäuren umfassende Bindungsdomäne haben. Diese besitzen jeweils am Aminound am C-terminalen Ende konservierte Paare von Cystein-Resten. Alle Rezeptoren der TNF-Rezeptor-Familie (Typ 3) besitzen eine gemeinsame Bindungsdomäne mit repetitiven Cystein-reichen Regionen. Mitglieder dieser Familie sind unter anderem die p55- und p75- Rezeptoren für TNF (TNF-Rezeptor 1 und 2) sowie CD40, das ein wichtiges Oberflächenmolekül auf B-Zellen ist und beim Isotypenswitch von Immunglobulinen beteiligt ist. Weitere Vertreter sind Fas/ Apo-1, welches an der Induktion von Apoptose beteiligt ist, CD27 und CD30, die von aktivierten T-Zellen exprimiert werden, und der Rezeptor für Nerve Growth Factor. Das gemeinsame Motiv der Sieben-Helix-Transmembranrezeptoren wurde ursprünglich in GTP-bindenden Protein-gekoppelten Rezeptoren beschrieben. Zu dieser Familie gehören die Chemokinrezeptoren (Tab. -8), β-adrenerge Rezeptoren und retinales Rhodopsin. Zwei Chemokinrezeptoren, CXC-Chemokin-Rezeptor 4 (CXCR4) und der β-chemokin-rezeptor 5 (CCR5) sind hier besonders erwähnenswert, da diese als Korezeptoren für die Bindung und das Eindringen von HIV in CD4-positive Wirtszellen dienen (Kap. 226). Bedeutende Fortschritte wurden bei der Aufklärung der Signalübertragungswege gemacht, durch die Zytokine ihre intrazellulären Effekte vermitteln. Eine Gruppe von Tyrosinkinasen, die so genannte Janus- Kinase-Familie (JAK), ist ein zentrales Element bei der Signaltransduktion über Rezeptoren für Zytokine der Hämatopoetinfamilie. Vier Janus-Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2) binden bevorzugt an bestimmte unterschiedliche Untereinheiten von Zytokinrezeptoren. Die Bindung der Zytokine an den jeweiligen Rezeptor bringt die Untereinheiten in enge Nachbarschaft, wodurch sich ein Paar von Janus- Kinasen gegenseitig transphosphorylieren und dadurch aktivieren kann. Die aktivierten Janus-Kinasen phosphorylieren dann Tyrosinreste am Zytokinrezeptor selbst, wodurch dann weitere Signaltransduktionsmoleküle gebunden und phosphoryliert werden können. Die Bindung dieser Adaptorproteine erfolgt über Domänen, mit denen sie an phosphorylierte Tyrosinreste binden können (SH2- oder src2-homology-domäne). Es gibt eine ganze Reihe solcher Signalingmoleküle, wie beispielsweise SHC, über das der Mitogen-aktivierte Proteinkinase(MAP-Kinase)-Signalweg aktiviert wird. Eine weitere Gruppe wichtiger Substrate für Janus-Kinasen sind Transkriptionsfaktoren (Signal Transducer and Activators of Transcription; STAT). STATs besitzen SH2-Domänen, mit denen sie an phosphorylierte Zytokinrezeptoren binden können und dann selbst von Janus-Kinasen phosphoryliert werden. Die STAT-Proteine besitzen offensichtlich eine gewisse Spezifität für verschiedene Rezeptor-Untereinheiten. Nach ihrer Bindung dissoziieren die STAT-Moleküle vom Rezeptor und bewegen sich in den Zellkern. Dort binden sie an bestimmte DNS-Motive und regulieren die Genexpression. Da die verschiedenen STAT-Proteine vorzugsweise an unterschiedliche DNS-Abschnitte binden, können sie die Transkription ganz bestimmter Gene regulieren. Eine besondere Rolle spielt dieser Signaltransduktionsweg bei der Entwicklung von Lymphozyten: So führen Mutationen von JAK3 zu einem Krankheitsbild, das klinisch identisch mit dem X-SCID ist. Da das Gen für JAK3 auf dem Chromosom 19 und nicht auf dem X-Chromosom liegt, kann diese Erkrankung sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen auftreten (Kap. 374). -17

18 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke DAS ADAPTIVE IMMUNSYSTEM Die adaptive Immunabwehr ist gekennzeichnet durch eine Antigenspezifische Antwort auf Fremdantigene oder Pathogene. Eine der wichtigsten Eigenschaften des adaptiven Immunsystems ist, dass nach dem initialen Antigenkontakt (immunologisches Priming) bei einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen eine schnellere und stärkere Immunantwort entsteht (immunologisches Gedächtnis). Das adaptive Immunsystem vermittelt sowohl zelluläre als auch humorale Immunantworten, wobei T-Lymphozyten Träger der zellulären Immunabwehr sind, während B-Zellen und die von ihnen produzierten Antikörper Träger der humoralen Immunabwehr sind. Sowohl T- als auch B-Lymphozyten gehen aus hämatopoetischen Stammzellen hervor (Abb. -6). Die Verteilung von immunkompetenten Zellen in den jeweiligen Geweben und der relative Anteil der einzelnen Subpopulationen hängen vom Migrations- und Homingverhalten sowie den funktionellen Eigenschaften der jeweiligen Zellen ab. Im Knochenmark entstehen aus pluripotenten Stammzellen unter dem Einfluss verschiedener Kolonie-stimulierender Faktoren alle hämatopoetischen Zellen. Während B-Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten im Knochenmark ausreifen, verlassen T-Zell-Vorläufer, die auch aus pluripotenten Stammzellen entstehen, das Knochenmark und reifen im Thymus aus. Knochenmark und Thymus werden daher auch als primäre lymphatische Organe bezeichnet. Reife T- und B-Lymphozyten sowie Monozyten und dendritische Zellen verlassen die primär-lymphatischen Organe und wandern in die sekundären lymphatischen Organe, wie Milz, Lymphknoten, MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) und die peripheren Gewebe (z. B. Haut, Schleimhäute). Thymusmedulla und periphere T-Zellen Pro-T Pro-T Prä-T Unreife T Reife T CD34+ α,β-keimbahn Hämatopoetische Stammzelle CD34+ CD34+ CD7lo+ oder - α,β-keimbahn CD7 CD2 ccd3 α-keimbahn β-v-dj Rekombiniert CD7 CD2 ccd3, TCRαβ CD1 CD4, CD8 α-v-j Rekombiniert β-v-dj Rekombiniert Reife T CD7 CD2 ccd3, TCRγδ CD8 CD7 CD2 ccd3, TCRαβ CD4 Reife T CD7 CD2 ccd3, TCRαβ CD8 Frühe Pro-B-Zelle Späte Pro-B-Zelle Große Prä-B-Zelle Kleine Prä-B-Zelle Unreife B-Zelle Reife B-Zelle IgM & T-ZELLEN Der periphere T-Zell-Pool entsteht relativ früh im Leben und wird während des gesamten Lebens durch die Neuproduktion von T-Zellen im Thymus und durch die durch Kontakt zu Antigenen ausgelöste Proliferation und Differenzierung von naiven T-Zellen zu Gedächtnis-T-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen aufrechterhalten. Während des gesamten Lebens verlassen ungefähr 2 % der Thymozyten den Thymus täglich als reife T-Zelle, wobei die Gesamtzahl dieser Zellen in den ersten 4 Lebensjahrzehnten jährlich um etwa 3 % absinkt. Reife T-Zellen machen beim Gesunden ungefähr % der Lymphozyten des peripheren Blutes (wobei sich nur etwa 2 % aller Lymphozyten im Blut befinden) sowie 90 % der Lymphozyten im Ductus thoracicus, % aller Lymphknotenzellen und % der mononukleären Zellen der Milz aus. In den Lymphknoten befinden sich die T-Zellen im Parakortex und umgeben somit die Keimzentren, in denen sich die B-Zellen befinden. In der Milz befinden sich die T-Zellen im periarteriolaren Anteil der weißen Pulpa (Kap. 79). T-Lymphozyten sind die Effektorzellen der zellulären Immunantwort. Eine Subpopulation, die CD8 + -zytotoxischen T-Zellen, sind auf die Zerstö- Schwerketten-Gen Leichtketten-Gen Oberflächen-Ig Oberflächenmarker DJ Rekombiniert Keimbahn Nicht exprimiert CD34 CD10 CD19 CD38 VDJ Rekombiniert Keimbahn Nicht exprimiert CD10 CD19 CD20 CD38 CD40 VDJ Rekombiniert Keimbahn μ-schwerkette auf der Oberfläche als Teil des Prä-B- Zell-Rezeptors CD19 CD20 CD38 CD40 VDJ Rekombiniert VDJ Rekombiniert μ-schwerkette im Zytoplasma und auf der Oberfläche CD19 CD20 CD38 CD40 VDJ Rekombiniert VDJ Rekombiniert IgM wird auf der Zelloberfläche exprimiert CD19 CD20 CD40 IgM VDJ Rekombiniert VDJ Rekombiniert IgD und IgM entstehen durch alternatives Spleißen der Transkripte für schwere Kette CD19 CD20 CD21 CD40 Abbildung -6 Entwicklungsstadien von T- und B-Zellen. Die Einteilung der verschiedenen B-Zell-Entwicklungsstadien erfolgt anhand der Rekombination der Gene der leichten (L) und der schweren (H) Ketten der Immunglobuline (Ig) sowie der Expression bestimmter Oberflächenmoleküle. (Nach: JA Janeway et al [eds]: Immunbiology: The Immune System in Health and Disease. 4th ed, New York, Garland 1999, mit frdl. Genehmigung.) -18

19 Einführung in das Immunsystem rung virusinfizierter oder körperfremder Zellen spezialisiert, die andere besteht aus CD4 + -T-Zellen, die die Reifung der CD8 + -T-Zellen und B-Zellen unterstützen. Während solche Effektorzellen relativ kurzlebig sind, entstehen im Verlauf von T-Zell-Antworten auch langlebige Gedächtniszellen, die man in zwei Populationen unterteilen kann. Effektor-Gedächtniszellen, die sich in nicht lymphatischen Organen befinden, können sehr schnell mit Zytokinproduktion und zytotoxischen Effektorfunktionen auf einen wiederholten Pathogenkontakt reagieren. Zentrale Gedächtniszellen dagegen befinden sich in den lymphatischen Organen und können von dort den T-Zell-Pool, bestehend aus kurz- und langlebigen sowie Effektor-Gedächtniszellen, aufrechterhalten. CD4-positive T-Helfer-Zellen sind essenziell für die Regulation von T- und B-Zell-Antworten sowie von Monozyten/Makrophagen. Diese Regulation erfolgt über Zell-Zell-Kontakte und Zytokine (Abb. - 2). Darüber hinaus regulieren T-Helfer-Zellen die Reifung von Erythrozytenvorläufern im Knochenmark und wirken über CD40/CD40- Ligand-Interaktionen an der Aktivierung von B-Zellen und, in Kombination mit Zytokinen, beim Klassenwechsel mit. Es gibt nun Hinweise darauf, dass die Kommensalen des Darmtrakts für die funktionelle Entwicklung des peripheren CD4 + -T-Zell-Kompartiments bei Kindern und Erwachsenen von Bedeutung sind. Die T-Zellen des Menschen exprimieren Oberflächenmoleküle, die charakteristisch für bestimmte intrathymische Entwicklungsstadien oder funktionelle Subpopulationen reifer T-Zellen sind. Viele diese Moleküle sind an der Regulation der T-Zell-Funktion beteiligt (Tab. -1, Abb. -6). Der früheste identifizierbare T-Zell-Vorläufer im Knochenmark ist die CD34-positive Pro-T-Zelle, in der noch keine Rekombination der Gene für die TCR-Ketten stattgefunden hat, die demzufolge daher auch nicht exprimiert werden. Nach ihrer Einwanderung in den Thymus beginnen diese T-Zell-Vorläufer mit der zytoplasmatischen (c) Expression von TCR-assoziierten Molekülen des CD3-Komplexes (Abb. -6). Die Rekombination der Gene für den T-Zell-Rezeptor (TCR) in den T-Zell-Vorläufern führt zu zwei verschiedenen T-Zell- Populationen, die entweder einen T-Zell-Rezeptor aus einer αβ-kette oder aus einer γδ-kette besitzen. T-Zellen mit einem αβ-tcr stellen den Hauptteil der T-Lymphozyten im peripheren Blut, Lymphknoten und Milz und differenzieren sich entweder in CD4-positive oder CD8-positive Zellen. T-Zellen mit einem γδ-tcr befinden sich als kleine Subpopulation im Blut und in Epithelien. Obwohl ihre Funktion noch nicht genau verstanden ist, wird angenommen, dass sie eine Überwachungsfunktion an epithelialen Oberflächen wahrnehmen sowie über die Erkennung bakterieller Lipide an der Abwehr von Mykobakterien und anderen intrazellulären Erreger beteiligt sind. T-Zell-Rezeptoren erkennen Peptide, die an MHC-Moleküle gebunden sind. Die MHC-Moleküle des Menschen sind polymorph, d. h., es existieren in der Population viele verschiedene Allele, von denen jeweils nur einzelne im Individuum exprimiert werden (Kap. 373e). Dieser Polymorphismus und die Tatsache, dass die Rekombination der Gensegmente für die T-Zell-Rezeptoren zufällig erfolgt, machen es erforderlich, dass das Repertoire von T-Zell-Rezeptoren individuell auf die vorhandenen MHC-Allele angepasst oder selektioniert wird. Diese Selektionsprozesse erfolgen im Thymus, wo Thymusepithelzellen, Makrophagen und dendritische Zellen Selbstantigene im Kontext mit MHC-Molekülen präsentieren. Einerseits wird sichergestellt, dass die durch Rekombination entstandenen T- Zell-Rezeptoren überhaupt mit körpereigenen MHC-Molekülen interagieren können (positive Selektion) und andererseits werden T- Zellen mit T-Zell-Rezeptoren mit hoher Affinität für Autoantigene eliminiert (negative Selektion). Dieser Prozess findet statt, wenn unreife kortikale Thymozyten erstmals auf der Zelloberfläche einen T- Zell-Rezeptor exprimieren, und hat zur Folge, dass nur Thymozyten, die in der Lage sind, mit den körpereigenen MHC-Molekülen zu interagieren und die dabei nicht autoreaktiv sind, weiter ausreifen können. Die Elimination der autoreaktiven T-Zellen erfolgt über Apoptose, während die T-Zellen, die nicht mit MHC-Molekülen interagieren können, keine Überlebenssignale erhalten, also einen Tod durch Vernachlässigung erleiden. Reife Thymozyten, die positiv selektioniert wurden, sind entweder CD4-positive T-Helfer-Zellen oder MHC-IIrestringierte Killerzellen oder MHC-I-restringierte zytotoxische T- Zellen. MHC-Klasse-I- oder -II-Restriktion bedeutet hierbei, dass die T-Zellen nur Peptide erkennen, die in der antigenbindenden Grube von MHC-Klasse-I- oder -II-Molekülen gebunden sind (Kap. 373e). Nach der Selektion und Reifung der Thymozyten verlassen diese als CD4-positive oder CD8-positive Zelle den Thymus und besiedeln das periphere Immunsystem. Zeitlebens trägt der Thymus zur Aufrechterhaltung des peripheren T-Zell-Pools bei, sowohl beim Gesunden als auch bei einer Alteration, wie sie beispielsweise im Rahmen einer HIV-Infektion oder Chemotherapie stattfindet. Molekulare Mechanismen der Antigenerkennung Der Antigenrezeptor von T-Zellen ist ein komplexes Molekül, das aus dem antigenbindenden Heterodimer entweder aus einer αβ- oder γδ- Kette besteht, die nicht kovalent mit den fünf Untereinheiten des CD3-Komplexes (γ, δ, ε, ζ und η) assoziiert ist (Abb. -7). Die CD3-ζ-Ketten sind entweder über Disulfidbrücken verbundene Homodimere (CD-3ζ 2 ) oder Heterodimere aus einer ζ- und einer η-kette. TCR-αβ- oder -γδ-ketten müssen mit dem CD3-Komplex assoziiert sein, um auf der Zelloberfläche exprimiert zu werden. Dabei wird TCR-α mit TCR-β gepaart und TCR-γ mit TCR-δ. Der CD3-Komplex ist notwendig für die Signalübertragung, während die beiden Ketten des T-Zell-Rezeptors für die Antigenerkennung verantwortlich sind. Die α-, β-, γ- undδ-ketten des T-Zell-Rezeptors weisen Sequenzhomologien und strukturelle Ähnlichkeiten zu den leichten und schweren Ketten von Immunglobulinen auf und sind Moleküle der Immunglobulin-Gen-Superfamilie. Die Gene für die Ketten des T-Zell-Rezeptors (TCR) liegen als Gruppe von Gensegmenten in der Keimbahn vor und werden während der T-Zell-Entwicklung rekombiniert. Dadurch ist es möglich, mit einer relativ begrenzten Anzahl von Genen eine ungeheure Vielzahl unterschiedlicher T-Zell-Rezeptoren zu generieren. Die Gensegmente für die TCR-α-Kette befinden sich auf dem Chromosom 14 und bestehen aus einer Reihe von V(variabel)-, J(joining)- und C(constant)-Segmenten. Der Gencluster für die TCR-β-Kette befindet sich auf dem Chromosom 7 und besteht aus verschiedenen V-, D(diversity)-, J- und C-Segmenten. Die Gensegmente für die TCR-γ und -δ-ketten befinden sich auch auf dem Chromosom 7 beziehungsweise auf dem Chromosom 14 inmitten des Genclusters für die TCRα-Kette. Die T-Zell-Rezeptor-Ketten enthalten also konstante Anteile (aus C-Segmenten) und variable Anteile (aus V-, D-, J-Segmenten). Die Rekombination der jeweiligen Gensegmente und die Expression des rekombinierten Genproduktes finden im Thymus statt. Sowohl bei T- als auch bei B-Zell-Vorläufern sind an der Rekombination der DNS die gleichen Enzyme, Rekombinase-aktivierendes Gen (RAG) 1 und 2 (DNS-abhängige Proteinkinasen) beteiligt. Die Diversität der T-Zell-Rezeptoren entsteht durch die vielen möglichen Kombinationen der verschiedenen V-, D- und J-Gensegmente für eine einzelne Kette (Diversität durch Rekombination). Bei der Rekombination der Gensegmente werden zur Bildung homologer Enden noch zusätzliche Nukleotide in die Verbindungstellen der Gensegmente eingefügt (junktionale Diversität). Zusätzlich kann sich jede entstehende TCR-α-Kette mit jeder β-kette einem funktionellen TCR bilden (kombinatorische Diversität). Während der Reifung der T-Zellen im Thymus wird dann das zufällig entstandene TCR-Repertoire modifiziert, indem T-Zellen mit einer mittleren Affinität zum MHC/ Selbst-Peptid proliferieren und weiter ausreifen, während T-Zellen mit einer zu geringen Affinität zum MHC durch Vernachlässigung (keine Überlebenssignale) absterben. T-Zellen mit einer hohen Affinität, also autoreaktive T-Zellen, werden zum größten Teil durch Apoptose eliminiert (zentrale immunologische Toleranz). αβ-t-zellen erkennen grundsätzlich keine nativen Proteine oder Kohlenhydratantigene, sondern kurze (ungefähr 9 13 Aminosäuren lange) Peptidfragmente, die von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen oder produziert wurden. Fremdantigene können durch Endozytose in intrazelluläre Vesikel oder durch Phagozytose aufgenommen werden und werden dort zu Peptidfragmenten abgebaut, die sich an MHC-II-Moleküle binden (exogener Weg der Antigen- Präsentation). Andere Fremdantigene entstehen direkt im Zytosol (z. B. replizierende Viren) und werden zu Peptiden abgebaut, die an MHC-Klasse-I-Moleküle binden (endogener Weg der Antigen-Präsentation). Die Aufgabe von Antigen-präsentierenden Zellen ist es also, Fremdproteine proteolytisch abzubauen und die Peptidfragmente dieser Proteine, gebunden von MHC-Molekülen, auf der Zelloberfläche für T-Zellen zu präsentieren. Die relative schwache Bindung des TCR an MHC-II-Moleküle (HLA-DR, -DP, -DQ) wird durch die direkte Bindung des Korezeptors CD4 am MHC-Molekül verstärkt (Abb. -7). Die gleiche Aufgabe erfüllt CD8 bei der Bindung des TCR an MHC-I-Molekülen (HLA-A, -B oder -C). -19

20 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke APZ Lipid-Raft Phosphatidyl-Inositol-(4,5)-bisphosphat CD3 β α TZR CD28 B7-1 LFA-3 ICAM-1 CD2 LFA-1 Inositol-(1,4,5) -trisphosphat Kalziumfreisetzung, Translokation von NFAT in den Zellkern DAG RAS SOS GRB2 LAT ITK ZAP70 PLCγ LCK Reorganisation des Zytoskeletts VAV1 NCK GADS PKC RASGRP HPK1 ADAP Aktivierung von Effektormolekülen wie NFκB, AP1 und NFAT, die dann zur Transkription spezifischer Gene und zur Zelldifferenzierung und -proliferation führen MAPK-Aktivierung Integrin-Aktivierung Abbildung -7 Signaltransduktion des T-Zell-Rezeptors. Die Aktivierungssignale werden über Immunoreceptor-Tyrosine-based-Activation-motif(ITAM)-Sequenzen vermittelt, die sich an den Ketten des CD3-Komplexes und LAT befinden. Diese binden und aktivieren dann Enzyme, die über die dargestellten intrazellulären Signalwege die Signale in den Zellkern weiterleiten. Die Ligation des TCR durch MHC-Peptid-Komplexe führt zu einer sequenziellen Aktivierung der ζ-assoziierten Proteinkinase (ZAP-70). ZAP-70 phosphoryliert verschiedene Zielproteine, darunter LAT (Linker for Activation of T Cells) und SLP76 (src Homology 2 (SH2) Domain-containing Leukocyte Protein mit einem Molekulargewicht von 76 kda). SLP76 bindet an membranständiges LAT über seine konstitutive Interaktion mit GADS (GRB2-related Adaptor Protein). SLP76 und LAT bilden gemeinsam den Kern eines Multimolekül-Komplexes, der eine Reihe intrazellulärer Prozesse wie Kalzium-Flux, MAPK(Mitogen Activated Protein Kinase)-Aktivierung, Integrinaktivierung und zytoskelettale Reorganisation induziert. ADAP = Adhesion- and Degranulation-promoting Adaptor Protein; AP1 = Activator Protein 1; DAG = Diacylgycerol; GRB2 = Growth-Factor-Receptor-bound Protein 2; HPK1 = Hematopoetic Progenitor Kinase 1; ITK = Interleukin-2-inducible T Cell Kinase; NCK = Non-catalytic Regions of Tyrosine Kinase; NFκB = nukleärer Faktor κb; PKC = Proteinkinase C; PLC = Phospholipase C; RASGRP = RAS Guanyl Releasing Protein; SOS = Son of Sevenless Homologue. (Nach GA Koretzky, F Abtahaian, M Silverman. Nat Rev Immunol 6:67, 2006, mit frdl. Genehmigung von McMillan Publishers.) Antigene, die im Zytosol entstehen und für den endogenen Weg der Antigenpräsentation prozessiert werden, werden durch einen zytosolischen Komplex von Proteasen, der als Proteasom bezeichnet wird, abgebaut. Aus dem Proteasom kommende Peptide werden dann vom Zytosol in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) transportiert. Dieser aktive Transport erfolgt mithilfe eines heterodimeren Komplexes, der als Transporter Associated with Antigen Processing (TAP) bezeichnet wird. Im ER assoziieren die Peptide dann mit den MHC-Klasse-I-Molekülen und gelangen dann über den Golgi-Apparat auf die Zelloberfläche, wo sie von CD8-positiven T-Zellen erkannt werden können. Antigene, die aus dem extrazellulären Raum über Endozytose aufgenommen werden, gelangen in intrazelluläre Vesikel mit einem niedrigen ph-wert (Lysosom) und werden von Proteasen, die sich in diesen Vesikeln befinden, zu Peptiden degradiert. Intrazelluläre Vesikel, die MHC-Klasse-II-Moleküle enthalten, fusionieren dann mit den Lysosomen, wodurch eine Bindung der Peptide an die MHC-Klasse-II- Moleküle ermöglicht wird. Diese werden dann zur Zelloberfläche transportiert, wo sie von CD4-positiven T-Zellen erkannt werden können (Kap. 373e). Während allgemeine Übereinstimmung darüber besteht, dass der TCR-αβ-Rezeptor Peptidantigene in Anwesenheit von MHC-Klasse-Ioder -II-Molekülen erkennt, werden Lipide in der Zellwand intrazelluärer Bakterien wie M. tuberculosis einer ganzen Reihe von T-Zell- Subpopulationen präsentiert (TCR-γδ-T-Zellen und eine Subpopulation CD8-positiver αβ-t-zellen. Die Präsentation dieser bakteriellen Lipidantigene erfolgt jedoch nicht im Kontext von klassischen MHC- Klasse-I- oder -II-Molekülen, sondern über die mit den damit verwandten CD1-Molekülen. Manche γδ-t-zellen, die solche Lipidantigene erkennen, haben ein sehr eingeschränktes TCR-Repertoire, benötigen kein Antigen-Priming und stellen daher eher eine Form der angeborenen als der adaptiven Immunabwehr dar. Körpereigene Proteine können genauso wie Fremdantigene prozessiert und ihre Peptidfragmente im Kontext mit MHC-I oder -II- Molekülen präsentiert werden. Tatsächlich gibt es im peripheren Immunsystem auch T-Zellen, die diese Antigene erkennen können, aber diese sind normalerweise anerg oder tolerant, d. h., sie reagieren nicht auf diesen Antigenkontakt, weil die Präsentation körpereigener Peptide normalerweise nicht von einer Heraufregulation kostimulatorischer Moleküle wie B7-1 (CD80) oder B7-2 (CD86) begleitet ist (siehe unten). Nachdem der T-Zell-Rezeptor am Peptid/MHC-Komplex gebunden hat, wird diese Bindung durch die Interaktionen verschiedener Adhäsionsmoleküle, wie CD54 mit CD11/CD18 oder CD58 mit CD2, stabilisiert. Gleichzeitig wird die Expression dieser Adhäsionsmoleküle weiter heraufreguliert (Abb. -7). Nach der Ligation des T-Zell- Rezeptors kommt es zur Bildung von Lipidmembranmikrodomänen oder Lipid Rafts in der Zellmembran der T-Zellen, die die für die Signaltransduktion essenziellen Moleküle enthalten. Diese Moleküle sind unter anderem der Komplex aus TCR und CD3, CD28, CD2, LAT (Linker for Activation of T Cells), intrazelluläre aktivierte (dephosphorylierte) Protein-Tyrosinkinasen (PTK) aus der src-familie sowie die CD3ζ-assoziiertes-Protein-70-PTK (ZAP-70) (Abb. -7). Während der T-Zell-Aktivierung entfernt sich CD45, ein Protein mit Phosphotyrosin-Phosphatase-Aktivität, vom TCR/CD3-Komplex, wodurch aktivierende Anlagerungen von Phosphatgruppen erst ermöglicht werden. Die enge räumliche Anordnung der Signalmoleküle in Mikrodomänen lässt vermuten, dass sich die Interaktionen zwischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen in einer immunologischen Synapse abspielen, ähnlich wie bei Synapsen im Nervensystem. Nachdem die Bindung zwischen T-Zell-Rezeptor (TCR) und MHC stabilisiert ist, werden Aktivierungssignale in den Zellkern übertragen, was dort zur Expression einer Reihe von Genen führt, die für das -20

21 Einführung in das Immunsystem breite Spektrum von T-Zell-Funktionen notwendig sind. Ein Beispiel dafür ist die Produktion von IL-2. Der TCR selbst kann keine Signale ins Innere der Zelle weiterleiten, diese Signaltransduktion erfolgt über die so genannten ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) an den verschiedenen Ketten des CD3-Komplexes. Diese phosphorylierten ITAMs können dann verschiedene so genannte Adaptorproteine binden und aktivieren, die dann die weitere Signaltransduktion in Gang setzen. Die Bindung des Peptid/MHC-Komplexes an den TCR induziert die Aktivierung src-tyrosinkinasen fyn und lck (lck ist mit CD4- oder CD8-Korezeptoren assoziiert) zur Phosphorylierung der CD3ζ-Kette und zur Aktivierung der Tyrosinkinasen ZAP-70 und syk. Die distale Signaltransduktion erfolgt über den Kalzium-abhängigen Kalzineurinweg, den ras-weg und den Proteinkinase-C-Weg. Jeder dieser Signaltransduktionswege führt zur Aktivierung einer spezifischen Familie von Transkriptionsfaktoren (beispielsweise NF-AT, fos und jun sowie rel/nf-κb), die dann wiederum die Transkription von IL-2, des IL-2-Rezeptors, IL-4, TNF-α und anderer T-Zell-Mediatoren in Gang setzen. Zusätzlich zu den Signalen über den TCR/CD3-Komplex und CD4 oder CD8 benötigen T-Zellen so genannte kostimulatorische Signale über die Interaktion von CD28 mit B7-1 (CD80) oder B7-2 (CD86) auf Antigen-präsentierenden Zellen. Weitere kostimulatorische Signale werden über ICOS (Inducible Co-stimulator) vermittelt. Eine Antigenerkennung durch T-Zellen in Abwesenheit dieser kostimulatorischen Signale führt nicht zur Aktivierung der T-Zelle, sondern zur Induktion von Anergie (siehe unten Immuntoleranz und Autoimmunität ). CTLA-4 (CD152) bindet wie CD28 an CD80 und CD86, jedoch mit deutlich höherer Affinität. Außerdem sendet CTLA-4 im Gegensatz zum CD28 inhibitorische Signale an T-Zellen im Sinne eines Aus-Schalters. T-Zell-Erschöpfung bei viralen Infektionen und Malignomen Bei chronischen viralen Infektionen wie HIV-1 und Hepatitis B und C sowie bei Tumoren wird die Funktion der T-Zellen durch eine permanente Präsenz des Antigens gestört. Hieraus resultieren Störungen in der T-Zell-Antwort. Dieses Phänomen wurde als T-Zell-Erschöpfung definiert und ist verknüpft mit der Expression des T-Zell-vermittelten programmed cell-death protein-1 (PD-1; CD279). Erschöpfte T-Zellen haben eine geringere Proliferationsrate und verlieren die Fähigkeit, Effektormoleküle wie IL-2, TNF-α und INF-γ zu produzieren. PD-1 reguliert die T-Zell-Antwort herunter und wird wesentlich für die T-Zell-Erschöpfung verantwortlich gemacht. Aus diesem Grund wird die Hemmung der T-Zell-PD-1-Aktivität zur Verbesserung der T-Zell-Funktion als immunologische Therapieoption sowohl bei Virusinfektionen als auch bei Tumoren erforscht. Neuere Studien haben deutliche Erfolge der Checkpoint-Inhibitoren z. B. bei Patienten mit malignem Melanom gezeigt. T-Zell-Superantigene Konventionelle Antigene sind in der antigenbindenden Grube der MHC-Moleküle gebunden und werden über die variablen Anteile beider Ketten des T-Zell-Rezeptors erkannt. Superantigene hingegen binden an den lateralen Anteil des V-Segmentes der TCR-β-Kette sowie an der β-kette des MHC-Klasse-II-Moleküls. Diese Bindung erfolgt also unabhängig von den verwendeten Vα- oder D- und/oder J-Genen. Superantigene sind Proteine, die in der Lage sind, bis zu 20 % der T-Zellen gleichzeitig zu aktivieren, während konventionelle Antigene weniger als eine von T-Zellen aktivieren. T-Zell-Superantigene sind beispielsweise Staphylokken-Enterotoxine und andere bakterielle Produkte. Beim durch Staphylokokken ausgelösten toxischen Schocksyndrom kommt es durch die Freisetzung von Superantigenen zu einer massiven T-Zell-Aktivierung, deren Zytokine dann wiederum zu Hypotension und Schock führen (Kap. 172). & B-ZELLEN Reife B-Zellen machen beim Gesunden etwa % der Lymphozyten des peripheren Blutes, % der Lymphknotenzellen, 50 % der Milzzellen und ungefähr 10 % der Zellen des Knochenmarks aus. B- Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche membrangebundenes Immunglobulin (surface Ig, sig), das zusammen mit invarianten Igαund -β-ketten den Antigenrezeptor der B-Lymphozyten bildet (B- Zell-Rezeptor, BZR), dessen Eigenschaften mit dem T-Zell-Rezeptor vergleichbar sind (Abb. -8). Im Gegensatz zu T-Zellen, die nur prozessierte Antigene in Form von Peptidfragmenten, gebunden an MHC-I- oder -II-Moleküle auf Antigen-präsentierenden Zellen, erkennen, sind B-Zellen in der Lage, native unprozessierte Antigene über ihren Antigenrezeptor zu erkennen, und können so aktiviert werden. B-Zellen exprimieren auch Oberflächenrezeptoren für den Fc-Teil von IgG, so genannte Fc-Rezeptoren (z. B. CD32) und Rezeptoren für aktivierte Komplementproteine (C3d oder CD21 bzw. C3b oder CD35). Die Hauptfunktion von B-Zellen ist die Produktion von Antikörpern. B-Zellen können aber effizient Antigene prozessieren und dienen auch als Antigen-präsentierende Zellen. Die Funktion als Antigen-präsentierende Zellen wird von verschiedenen Zytokinen verstärkt. Reife B-Zellen entstehen während des gesamten Lebens aus Vorläuferzellen im Knochenmark (Abb. -6). Die B-Zell-Entwicklung kann in eine antigenunabhängige und in eine antigenabhängige Phase unterteilt werden. Die antigenunabhängige Phase findet in den primären lymphatischen Organen statt und umfasst alle Stufen der Entwicklung bis hin zur sig-positiven reifen B-Zelle. Die antigenabhängige Phase beginnt mit der Bindung des Antigens am sig und führt zur Bildung von Gedächtnis-B-Zellen, zum Ig-Klassen-Switch und zur Bildung von Plasmazellen. Die antigenabhängige B-Zell-Reifung findet in den sekundären lymphatischen Organen, u. a. also in Lymphknoten, Milz und Peyer-Plaques, statt. Im Gegensatz zu T-Zellen, bei denen das TCR-Repertoire bereits im Thymus ohne Kontakt zu Fremdantigen festgelegt wird, kann das Repertoire an B-Zell-Rezeptoren nach Antigenkontakt durch eine Veränderung der Ig-Gene noch modifiziert werden. Dieser Prozess wird als somatische Hypermutation bezeichnet und findet in den Keimzentren der Lymphknoten statt. Die antigenbindende Region von Immunglobulinen wird während der Entwicklung der B-Zellen durch Rekombination einzelner Gensegmente, ähnlich wie bei den α-, β-, γ- und δ-ketten der T-Zell-Rezeptoren, gebildet. Bei der schweren Kette findet zuerst die Rekombination eines D-Segmentes an ein J-Segment statt und im zweiten Schritt die Umlagerung des neugebildeten DJ-Segmentes an ein V- Segment. Das C-Segment wird als letztes an das VDJ-Segment angelagert, wodurch ein funktionelles Ig-Schwerketten-Gen, bestehend aus V-D-J-C-Segmenten, entsteht. Später kommt es zur Bildung funktioneller leichter Ketten (κ oder λ) durch Rekombination eines V- an ein J-Segment, wodurch letztendlich ein intaktes Ig-Molekül, bestehend aus leichten und schweren Ketten, entstehen kann. Dieser Rekombinationsprozess ist so reguliert, das jede B-Zelle nur Antikörper einer Spezifität, bestehend aus jeweils einem Typ leichter und schwerer Ketten, produzieren kann. Obwohl jede B-Zelle je zwei Kopien der Gene für die leichten und schweren Ketten besitzt, kommt es nur bei jeweils einer zu einer produktiven Rekombination und Expression. Dieser Prozess wird als allelische Exklusion bezeichnet. Es gibt ca. 300 V κ - und 5 J κ -Gene, sodass insgesamt mehr als 1500 Kombinationsmöglichkeiten für κ-leichtketten existieren. Ferner gibt es etwa 70 V λ - und 4 J λ -Gene für mehr als 280 Kombinationen für λ- Leichtketten. Die Anzahl der verschiedenen κ-leichtketten kann durch somatische Mutationen in den V κ - und J κ -Segmenten noch erhöht werden, sodass aus einer relativ begrenzten Anzahl genetischer Information eine große Menge unterschiedlicher Rezeptoren entstehen kann. Da die schweren Ketten aus 3 Segmenten bestehen, die miteinander rekombiniert werden (V H,D H und J H, siehe oben), ist hier die Anzahl der verschiedenen Kombinationen und damit die Diversität der variablen Region der schweren Ketten noch größer als bei den leichten Ketten. Sehr unreife B-Zell-Vorläufer (frühe Pro-B-Zellen) exprimieren weder zytosolisches (cig) noch oberflächengebundenes (sig) Immunglobulin (Abb. -6). Die große Prä-B-Zelle beginnt mit der Expression eines Prä-B-Zell-Rezeptors, der aus einer μ-schwerkette (Heavy Chain, H) und einer Prä-B-Leichtkette (Light Chain, LC), die als ψlc bezeichnet wird, besteht. Die ψlc ist eine Surrogat-Leichkette, für die die nicht rekombinierten V-prä-B- und λ5-leichtketten-loci kodieren. Über Signale aus den Stromazellen des Knochenmarks, vor allem IL-7, werden Pro- und Prä-B-Zellen zur Proliferation und Reifung angeregt. Die Rekombination der leichten Kette erfolgt im Stadium der kleinen Prä-B-Zelle, sodass der komplette B-Zell-Rezeptor in Form von sigm bereits von unreifen B-Zellen exprimiert wird. Wenn sich die unreifen B-Zellen zu reifen B-Zellen weiterentwickeln, kommt es neben der Expression von sigm auch zur Expression von sigd. Damit ist die Entwicklung der B-Zellen im Knochenmark abgeschlossen und sie wandern über die periphere Zirkulation in die sekundär-lymphatischen Organe ein. -21

22 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Schwere Kette B Fab-Region Leichte Kette BZR Igα Phosphatidyl-Inositol-(4,5)-bisphosphat RAS MAPK- Aktivierung LYN Reorganisation des Zytoskeletts Igβ SYK b Inositol-(1,4,5)- trisphosphat a VAV1 NCK BTK PLCγ DAG Kalziumfreisetzung SLP65 RASGRP PKCβ SOS GRB2 Aktivierung von Effektormolekülen Abbildung -8 Die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors (BZR) führt zur sequenziellen Aktivierung von Protein-Tyrosinkinasen, die zur Bildung eines Signaling-Komplexes und zur Aktivierung von Effektor-Signalwegen führen. Während SLP76 über GADS und LAT zur Membran rekrutiert wird, ist der Mechanismus der Rekrutierung von SLP65 unklar. Es werden zwei Mechanismen vermutet: (1) eine direkte Bindung der SH2-Domäne des SLP76-Moleküls am Immunglobulin des B-Zell-Rezeptor-Komplexes oder (2) über einen amino-terminalen Leuzin-Zipper im SLP65 und einen unbekannten Bindungspartner. BTK = Bruton s Tyrosine Kinase; DAG = Diacylgycerol; GRB2 = Growth-Factor-Receptor-bound Protein 2; NCK = Non-catalytic Regions of Tyrosine Kinase; PKC = Proteinkinase C; PLC = Phospholipase C; RASGRP = RAS Guanyl Releasing Protein; SOS = Son of Sevenless Homologue; SYK = Spleen Tyrosine Kinase. (Nach GA Koretzky, F Abtahaian, M Silverman, Nat Rev Immunol 6:67, 2006, mit frdl. Genehmigung.) Durch die zufällig ablaufende Rekombination der Immunglobulin- Gene können autoreaktive Antikörper entstehen. Um dies zu verhindern, existieren verschiedene Kontrollmechanismen. Einer dieser Mechanismen ist das BZR-Editing, bei dem autoreaktive B-Zell-Rezeptoren (BZR) so mutiert werden, dass sie nicht mehr mit Autoantigenen reagieren können. Falls durch diesen Mechanismus der autoreaktive BZR nicht erfolgreich eliminiert werden konnte, kommt es durch Kontakt der B-Zelle zu dem von ihr erkannten Autoantigen im Knochenmark zur negativen Selektion, also der Induktion von Apoptose. Nachdem sie das Knochenmark verlassen haben, besiedeln die B- Zellen die B-Zell-Areale in Milz und Lymphknoten, wo sie auf den Kontakt zu dem über ihren klonotypischen B-Zell-Rezeptor erkannten Antigen warten. Die Aktivierung der B-Zellen erfolgt über die Bindung von Antigenen an diesen Rezeptor und resultiert in einem Prozess, der als somatische Hypermutation bezeichnet wird. Bei der somatischen Hypermutation kommt es durch die Einführung von Punktmutationen in die bereits rekombinierten Schwer- und Leichtketten-Gene zur Bildung veränderter Immunglobuline, von denen einige das Antigen besser binden können als das originale Ig-Molekül. Diese Zellen besitzen dann einen Überlebensvorteil, sodass durch die somatische Hypermutation Gedächtnis-B-Zellen mit einer höheren Affinität zum Antigen entstehen. Der Prozess der Bildung affinerer Antikörper durch die somatische Hypermutation wird auch als Affinitätsreifung von Antikörpern bezeichnet. B-Lymphozyten, die IgG, IgA oder IgE produzieren, entstehen alle aus reifen B-Zellen, die ursprünglich sigm- und sigd-positiv waren. Der Wechsel von Immunglobulinklasse oder -isotyp erfolgt in den Keimzentren der Lymphknoten oder anderen sekundären lymphatischen Organen. CD40, das von B-Zellen exprimiert wird, und CD40- Ligand (CD154) auf aktivierten T-Zellen sind ein wichtiges Rezeptor- Liganden-Paar für den Isotypenwechsel. Die Interaktion von CD40/ CD154 durch direkten Kontakt der B-Zellen mit den T-Zellen sowie T-Zell-Zytokine wie IL-4 oder TGF-β steuern den Isotypenwechsel. Andere Zytokine wie IL-1, -2, -4, -5 und -6 wirken synergistisch an -22 der Proliferation und Differenzierung der B-Zellen zu Ig-produzierenden Zellen mit. & LÖSLICHE MEDIATOREN DER ADAPTIVEN IMMUNITÄT: IMMUNGLOBULINE Immunglobuline werden von ausdifferenzierten B-Zellen produziert und bilden den humoralen Arm der adaptiven Immunität. Die Hauptfunktion der Antikörper ist es, spezifisch an Antigene zu binden und damit beispielsweise Toxine, Mikroorganismen, Parasiten oder andere Fremdantigene zu neutralisieren oder zu eliminieren. Das Verständnis der strukturellen Basis der Funktion von Immunglobulinen und der Organisation der Ig-Gene gibt einen Einblick in die Rolle von Antikörpern bei normalen protektiven Immunantworten sowie bei Immunpathologie, die durch Immunkomplexe oder Autoantikörper verursacht werden können. Alle Immunglobuline bestehen aus je zwei leichten und zwei schweren Ketten (Abb. -8). Der jeweilige Isotyp (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) wird durch die Art der schweren Kette festgelegt. IgG und IgA können anhand struktureller Unterschiede in den schweren Ketten weiterhin in Subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 und IgA1 und A2) unterteilt werden. Die Eigenschaften der verschiedenen Immunglobulin-Isotypen sind in Tabelle -12 dargestellt. Die vier Ketten von Antikörpern sind durch Disulfidbrücken kovalent miteinander verbunden. Jede Kette besteht aus einer V- und einer unterschiedlichen Anzahl C-Regionen (auch als Domänen bezeichnet) die jeweils aus etwa 110 Aminosäuren bestehen. Leichte Ketten besitzen eine variable (V L ) und eine konstante (C L ) Region, während schwere Ketten aus einer variablen (V H ) und drei bis vier konstanten (C H ) Regionen bestehen. Wie bereits aus dem Namen ersichtlich, besitzen die konstanten oder C-Regionen die gleiche Primärstruktur, also homologe Sequenzen, die bei allen anderen Immunglobulinen des gleichen Isotyps und der gleichen Subklasse gleich sind. Die konstanten Regionen bestimmen die biologische Funktion der jeweiligen Antikörper. So sind die C H2 -Domäne von IgG und die C H4 -Domäne von IgM für die Bindung

23 Einführung in das Immunsystem TABELLE -12 Physikalische, chemische und biologische Eigenschaften von menschlichen Immunglobulinen Eigenschaft IgG IgA IgM IgD IgE Gewöhnliche molekulare Form Monomer Monomer, dimer Pentamer, hexamer Monomer Monomer Andere Ketten Keine J-Ketten, SC J-Kette Keine Keine Subklassen G1, G2, G3, G4 A1, A2 Keine Keine Keine Schwere Ketten-Allotypen Gm (= 30) Keine A1, A2m (2) Keine Keine Keine Molekularmasse, kda , , Sedimentationskonstante, Sw20 6,6S 7S, 11S 19S 7S 8S Kohlenhydratanteil, % Serumspiegel eines durchschnittlichen Erwachsenen, mg/ml 9,5 12,5 1,5 2,6 0,7 1,7 0,04 0,0003 Prozentualer Anteil des gesamten Serum-Ig ,3 0,019 Serumhalbwertszeit, Tage ,5 Syntheserate, mg/kg/d ,4 0,016 Antikörpervalenz 2 2,4 10, Klassische Komplementaktivierung +(G1, 2?, 3) ++ Alternative Komplementaktivierung +(G4) + + Fc-bindende Zellen Biologische Eigenschaften Makrophagen, Neutrophile, große granuläre Lymphozyten Plazentatransfer, sekundärer Antikörper für die meisten antipathogenen Antworten Lymphozyten Lymphozyten Keine Mastzellen, Basophile, B-Zellen Sekretorisches Immunglobulin Primäre Antikörperantwort Marker für reife B-Zellen Allergie, antiparasitäre Reaktion Quelle: Nach L Carayannopoulos und JD Capra, in WE Paul (Hrsg.): Fundamental Immunology, 3rd ed., New York, Raven, 1993, mit frdl. Genehmigung. von C1q, einem Bestandteil des C1-Makromoleküles während der Komplementaktivierung verantwortlich. Die C H -Region am Carboxyterminalen Ende des IgG-Moleküls wird auch als Fc-Teil bezeichnet und vermittelt die Bindung von IgG an Fc-Rezeptoren (CD16, CD32, CD64) auf der Zelloberfläche von Makrophagen, dendritischen Zellen, NK-Zellen, B-Zellen sowie neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Die Fc-Anteile der IgA binden an FcαR (CD23). Die variablen Regionen (V L und V H ) bilden gemeinsam die antigenbindende Region (Fab) von Ig-Molekülen. In den V L - und den V H -Regionen befinden sich hypervariable Regionen, die eine extreme Sequenzvariabilität aufweisen und die die für jeden Antikörper einzigartige Struktur bilden, über die das Antigen gebunden wird. Als Idiotyp eines Antikörpers wird die spezifische Region des Fab-Teils bezeichnet, an die das Antigen bindet. Antikörper, die gegen diesen Idiotyp eines Antikörpers gerichtet sind, werden als Anti-Idiotyp-Antikörper bezeichnet. Die Bildung solcher Antikörper in vivo kann negativ regulierend auf normale B-Zell-Antworten wirken und die Antikörperproduktion beenden. Etwa % des Serumimmunglobulins bestehen aus IgG. Die vier Subklassen werden entsprechend der Menge der jeweiligen Subklasse im Serum nummeriert; IgG1 stellt den größten Anteil und IgG4 den kleinsten. Die IgG-Subklassen besitzen klinische Relevanz aufgrund ihrer unterschiedlichen Fähigkeit zur Bindung an Fc-Rezeptoren von Makrophagen und Neutrophilen und zur Komplementaktivierung (Tab. -12). Ein selektiver Mangel an bestimmten IgG-Subklassen ist die Ursache bestimmter klinischer Syndrome, bei denen Patienten eine gesteigerte Suszeptibilität gegenüber bestimmten bakteriellen Infektionen aufweisen. IgG-Antikörper sind häufig der vorherrschende Isotyp, der bei einem sekundären Kontakt mit dem Antigen produziert wird (sekundäre Antikörper-Antwort). IgM-Antikörper findet man im Serum normalerweise als 950 kda großes Pentamer, das aus 160 kda großen bivalenten Monomeren besteht. Diese werden durch die so genannte J-Kette, ein 15 kda großes Molekül, das nicht zur Immunglobulinfamilie gehört, verbunden. Die J-Kette ist auch für die Polymerisation von IgA-Molekülen verantwortlich. IgM kann bereits von Neugeborenen gebildet werden und ist generell das erste Immunglobulin, das während einer primären Immunantwort produziert wird. Membrangebundenes IgM in monomerer Form ist der hauptsächliche Antigenrezeptor auf der Oberfläche reifer B-Zellen (Tab. -12). IgM ist eine wichtige Komponente von Immunkomplexen, die bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen auftreten. So findet man IgM-Antikörper gegen IgG-Moleküle (Rheumafaktor) in hohen Titern bei der rheumatoiden Arthritis, Kollagenosen und einigen Infektionskrankheiten (subakute bakterielle Endokarditis). IgA macht nur 7 15 % des Serumimmunglobulins aus und wird vorwiegend auf Körperoberflächen sezerniert. IgA ist in Tränenflüssigkeit, Speichel, Nasensekret, Sekreten der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts sowie Muttermilch als sekretorisches IgA (siga) enthalten. siga ist ein Polymer, bestehend aus 2 IgA-Monomeren, die durch eine J-Kette miteinander verbunden sind, und einem Glykoprotein, das als sekretorisches Protein bezeichnet wird. Die Verteilung der IgA-Subklassen ist etwas unterschiedlich: IgA1 findet sich vorwiegend im Serum, während IgA2 vorwiegend sezerniert wird. IgA kann die Komplementkaskade über den alternativen Weg aktivieren und hat antivirale Aktivität, indem es die Virusbindung an Epithelzellen des Respirations- und Gastrointestinaltrakts verhindert. IgD findet man nur in geringen Mengen im Serum. Hauptsächlich kommt es, zusammen mit IgM, als Antigenrezeptor auf B-Zellen vor. IgE, das im Serum nur in geringer Konzentration vorkommt, dient hauptsächlich zur Beladung von Fc-Rezeptoren von Mastzellen und Basophilen. Ein Cross-Linking der an die Fc-Rezeptoren gebundenen IgE-Moleküle führt zur Mediatorenfreisetzung aus diesen Zellen und damit zur Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp (Tab. - 12). ZELLULÄRE INTERAKTIONEN BEI DER REGULATION VON IMMUNANTWORTEN Die Folge einer Aktivierung des humoralen (B-Zellen) und zellulären (T-Zellen) Armes des adaptiven Immunsystems ist die Beseitigung des Antigens entweder durch spezifische Effektor-T-Zellen allein oder gemeinsam mit Antikörpern. In Abbildung -2 sind die wesentlichen Interaktionen von T- und B-Zellen miteinander sowie mit anderen Immunzellen vereinfacht in einem Schema dargestellt. Letztlich ist die Aktivierung des adaptiven Immunsystems die Folge einer komplexen Serie von immunregulatorischen Ereignissen, die in bestimmten Phasen verlaufen. Sowohl T- als auch B-Zellen sind Effektorzellen der adaptiven Immunität, die, nachdem sie entsprechen- -23

24 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke de Stimuli erhalten haben, verschiedene Phasen durchlaufen. Diese Phasen umfassen Aktivierung und Induktion, Proliferation und Differenzierung und schließlich die Effektorfunktionen. Die Effektorfunktion kann entweder ein direkter Effektormechanismus, wie beispielsweise die Produktion von Antikörpern durch differenzierte Plasmazellen, oder ein regulierender Mechanismus sein, der die Funktionen anderer Zellen moduliert, wie CD4-positive und CD8-positive T- Lymphozyten, welche die Aktivierung und Differenzierung von B- Zellen und zytotoxischen T-Zellen steuern. CD4-positive T-Helfer-Zellen werden anhand der Zytokine, die von ihnen produziert werden, in verschiedene Subpopulationen eingeteilt (Abb. -2): Aktivierte T H 1-Zellen sezernieren IL-2, IFN-γ, IL-3, TNF-α, GM-CSF und TNF-β, während aktivierte T H 2-Zellen IL-3, -4, -5, -6, -10 und -13 produzieren. T H 1-Zellen spielen über die Sekretion von IFN-γ eine zentrale Rolle bei der Elimination intrazellulärer Erreger. Sie helfen auch bei der Differenzierung zytotoxischer T-Zellen und bei der Produktion bestimmter opsonierender Antikörper und sind wesentlich an Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH) beteiligt, die beispielsweise an der Abwehr von intrazellulären Erregern wie HIV oder Mycobacterium tuberculosis beteiligt sind. Im Gegensatz dazu sind T H 2-Zellen besonders wichtig für die Regulation humoraler Immunantworten und den Klassenwechsel. Durch die Produktion von IL-4 und IL-10 können T H 2-Zellen auch der Differenzierung und der proinflammatorischen Funktion von T H 1 entgegenwirken (Abb. -2). Zusätzlich helfen sie B-Zellen bei der Produktion spezifischer Antikörper. Sie sind daher besonders wichtig für Immunantworten gegen Antigene, zu deren Elimination hohe Antikörpertiter benötigt werden. Solche Erreger sind häufig verkapselte extrazelluläre Erreger wie Streptococcus pneumoniae oder bestimmte Parasiten. Vor kurzem wurde eine neue Untergruppe der T H -Familie beschrieben, die T H 17-Zellen, die Zytokine wie IL-17, -22 und andere sezernieren. T H 17-Zellen sind an der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten beteiligt und verteidigen den Körper vor allem gegen mukosale Infektionen mit extrazellulären Bakterien und Pilzen (Abb. -3). Insgesamt wird die Art der entstehenden Immunantwort somit reguliert über: die Art der Pathogen-associated Molecular Patterns der Erreger beziehungsweise über die Toll-like-Rezeptoren, die von ihnen aktiviert werden; die Art der aktivierten dendritischen Zellen und die produzierten Zytokine (Tab. -4). Im Allgemeinen produzieren myeloide dendritische Zellen IL-12 und induzieren T H 1- Antworten, die dann in der Produktion von IFN-γ und der Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen münden. Die Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen führt über die Bildung von IFN-α zu einer T H 2-Antwort, die mit einer verstärkten IL-4-Produktion und Antikörperantwort einhergeht. Wie in Abbildung -2 und Abbildung -3 dargestellt, produzieren T-Zellen nach ihrer Aktivierung durch dendritische Zellen entweder IL-2, IL-3, IFN-γ oder IL-4, -5, -6 und können so Effektor- T- und B-Zellen positiv und negativ beeinflussen. B-Zell-Antworten werden von zahlreichen Zytokinen reguliert (z. B. IL-3, -4, -5, -6), die auf den unterschiedlichen Entwicklungsstadien die Ausreifung, die Proliferation und damit letztendlich die Antikörperproduktion beeinflussen. Faktoren, über die zytotoxische T-Zellen moduliert werden, sind unter anderem IL-2, IFN-γ und IL-12. Ein wichtiger Typ immunmodulatorischer T-Zellen, die Immunantworten kontrollieren sind CD4-positive und CD8-positive regulatorische T-Zellen. Diese Zellen exprimieren konstitutiv die α-kette des IL-2-Rezeptors (CD25), produzieren große Mengen IL-10 und können sowohl T- als auch B-Zell-Antworten unterdrücken. Regulatorische T-Zellen können durch immature dendritische Zellen induziert werden und spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber Selbstantigenen in der Peripherie. Eine verringerte Anzahl regulatorischer T-Zellen kann bei Mäusen unter bestimmten Umständen die Ursache für organspezifische Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis, Adrenalitis und Oophoritis sein (siehe auch Abschnitt Immunologische Toleranz und Autoimmunität ). Regulatorische T-Zellen spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle der Intensität und der Dauer von Immunantworten gegen Pathogene. Normalerweise werden regulatorische T-Zellen aktiviert, nachdem die intitale Immunantwort die Erreger beseitigt hat, um die Immunantwort zu beenden und Gewebeschäden zu verhindern. Einige Mikroorganismen haben sich so angepasst, dass sie in der Lage sind, am Ort der Infektion regulatorische T-Zellen zu aktivieren, um ihr Überleben zu sichern. Bei Infektionen -24 mit Leishmanien kommt es beispielsweise zur Akkumulation regulatorischer T-Zellen am Infektionort in der Haut, die die gegen die Leishmanien gerichtete Immunantwort abschwächen und somit für eine Persistenz der Erreger sorgen. Es ist anzunehmen, das viele chronische Infektionen, wie beispielsweise mit M. tuberculosis, mit einer solchen Aktivität von regulatorischen T-Zellen assoziiert sind, die die Elimination der Erreger verhindern. Obwohl B-Zellen native Antigene über ihren B-Zell-Rezeptor erkennen können, benötigen sie zur Produktion hochaffiner Antikörper verschiedener Isotypen, die am effektivsten Fremdantigene eliminieren können, Hilfe durch T-Zellen. Diese T-Zell-Abhängigkeit ist ein wichtiger Regulationsmechanismus für humorale Immunantworten und verhindert die Bildung von Autoantikörpern. Für eine effektive T-B-Zell-Interaktion, die zu einer Produktion hochaffiner Antikörper führt, müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein: (1) Die B-Zellen erkennen das Antigen über ihren B-Zell-Rezeptor, nehmen es auf, prozessieren es und präsentieren es in Form von Peptidfragmenten für die Erkennung durch T-Zellen. (2) T-Zellen erkennen das Antigen und aktivieren B-Zellen über CD40/CD40-Ligand-Interaktionen, wodurch es (3) zur Induktion des Isotyp-Switches in den Antigen-spezifischen B-Zellen und (4) zur somatischen Hypermutation der Ig-Gene und damit zur Affinitätsreifung der Antikörper in den Keimzentren in Lymphknoten und Milzen kommt. Naive B-Zellen exprimieren IgM und IgD und der initiale Kontakt zum Antigen erfolgt über oberflächengebundenes IgM. T-Zell-Zytokine, freigesetzt durch einen direkten Kontakt einer T H 2-Zelle mit einer B-Zelle oder als Bystander-Effekt, induzieren konformationelle Veränderungen der Ig-Gene, die die Rekombination dieser Gene fördern. Dies führt zu einer Veränderung oder Switching der Expression der Exons für den konstanten Anteil der schweren Kette und damit zur Produktion von IgG, IgA oder auch IgE mit der identischen Spezifität der V-Region wie der originale IgM-Antikörper. Diese Antikörper sind besser geeignet zur Abwehr von extrazellulären Bakterien, Protozoen und Helminthen. Die Expression von CD40-Ligand durch aktivierte T-Zellen ist essenziell für die Induktion des Klassenwechsels und für die Stimulierbarkeit von B-Zellen durch Zytokine. Patienten mit Mutationen im CD40-Liganden auf T-Zellen oder im CD40 selbst sind nicht zum Klassenwechsel und zur Bildung von Memory-B-Zellen in der Lage. Dieses Immunmangelsyndrom wird als Hyper-IgM- Syndrom bezeichnet (Kap. 374). IMMUNOLOGISCHE TOLERANZ UND AUTOIMMUNITÄT Als immunologische Toleranz wird die Abwesenheit pathogener Autoreaktivität bezeichnet. Als Autoimmunerkrankungen werden Syndrome bezeichnet, die durch eine Aktivierung von T- und/oder B-Zellen in Abwesenheit von Infektionen oder maligner Erkrankungen hervorgerufen werden (Kap. 377e). Während man früher angenommen hat, dass sich immunologische Toleranz und Autoimmunität gegenseitig ausschließen, wird zunehmend klar, dass beide Zustände im normalen Immunsystem gleichzeitig vorkommen und die jeweiligen Extremzustände darstellen. So weiß man, dass ein geringes Maß an Autoreaktivität von T- und B-Zellen zu ihrem Überleben im peripheren Immunsystem beiträgt, weil niedrigaffine Interaktionen mit Selbstantigenen Überlebenssignale liefern. Auch im Thymus stellen Interaktionen zwischen autoreaktiven Thymozyten mit den dort präsentierten Autoantigenen sicher, dass normale T-Zellen positiv selektioniert werden, also ausreifen und den Thymus verlassen können, und dass T-Zellen, die sehr stark autoreaktiv sind, negativ selektioniert werden, also im Thymus sterben und daher nicht in die Peripherie gelangen. Dies wird auch als zentrale Toleranz bezeichnet. Allerdings werden nicht alle Autoantigene im Thymus exprimiert und deshalb können auch nicht alle autoreaktiven T-Zellen dort eliminiert werden. Es existieren daher noch Mechanismen, die zur so genannten peripheren Toleranz autoreaktiver T-Zellen beitragen. Im Gegensatz zur Präsentation mikrobieller Antigene durch ausgereifte dendritische Zellen führt die Präsentation von Autoantigen durch unreife dendritische Zellen weder zur Aktivierung noch zur Ausreifung dendritischer Zellen, also zur Heraufregulation kostimulatorischer Moleküle, wie B7-1 (CD80) oder B7-2 (CD86). Wenn periphere T-Zellen durch Selbstpeptid/MCH-Komplexe solcher unreifer dendritischer Zellen stimuliert werden, bekommen sie eine ausreichende Stimulation zum Überleben, sie bleiben aber anerg, d. h. funktionell inaktiv. Sie können nur dann aktiviert werden, wenn sie in Kontakt zu einer ausgereiften dendritischen Zelle kommen, die mikrobielle Peptide präsentiert und

25 Einführung in das Immunsystem gleichzeitig hohe Mengen kostimulatorischer Moleküle exprimiert. Wenn B-Zellen autoreaktive Antigenrezeptoren exprimieren, kommt es durch Kontakt zum Autoantigen durch Rezeptorediting zur Expression eines weniger autoreaktiven Rezeptors oder zur Elimination der Zelle im Knochenmark. Bei vielen Autoimmunerkrankungen treten Autoantikörper auf (Tab. -13), deren pathogenetische Relevanz bei den meisten Erkrankungen jedoch unklar ist, die jedoch zum Teil als labordiagnostische Marker verwendet werden. Die meisten Autoimmunerkrankungen werden wahrscheinlich durch eine Kombination aus T- und B-Zell-Autoreaktivität verursacht. Zum Auftreten von Autoimmunsyndromen tragen verschiedene Faktoren, wie genetische Suszeptibilität (Tab. -13), Umweltfaktoren wie Medikamente (z. B. Procainamid, Dilantin mit arzneimittelinduziertem systemischen Lupus erythematodes), Infektionen (z. B. Epstein-Barr-Virus, Autoantikörper gegen Erythrozyten und Thrombozyten) sowie eine verringerte Anzahl regulatorischer T-Zellen (führt zu Thyreoiditis, Adrenalitis und Oophoritis) bei. & IMMUNITÄT AN SCHLEIMHAUTOBERFLÄCHEN Die Schleimhäute, die die Oberfläche des Respirations-, Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes sowie die Konjunktiven, das Innenohr und die Ausführungsgänge aller exokrinen Drüsen bedecken, enthalten Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems. Dieses Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (mucosa associated lymphatic tissue, MALT) enthält 80 % aller Immunzellen des Körpers und ist damit das bei Säugetieren größte lymphatische Organsystem. Das MALT hat drei Hauptfunktionen: (1) Es schützt die Schleimhautoberflächen vor invasiven Pathogenen, (2) es verhindert die Aufnahme von Fremdantigenen aus der Nahrung oder der physiologischen Keimflora oder von Fremdstoffen und Pathogenen aus der Luft, und (3) es verhindert pathologische Immunreaktionen gegen Fremdantigene, falls diese doch die Schleimhautbarrieren überwinden können (Abb. -9). Das MALT ist ein kompartimentalisiertes System von Immunzellen, deren Funktion unabhängig von den systemischen Immunorganen ist. Während die systemischen Immunorgane normalerweise steril sind und auf jedes Pathogen mit einer starken Antwort reagieren, sind die Zellen des MALT ständig in Kontakt mit Fremdantigenen und der physiologischen Keimflora der Schleimhäute. Es müssen durch das MALT daher die pathogenen Antigene selektioniert werden, die eliminiert werden sollen. Das MALT enthält anatomisch definierte Ansammlungen von Immunzellen im Darm, in den Tonsillen, der Appendix und peribronchialen Gebieten, in denen mukosale Immunantworten induziert werden. Von dort wandern T- und B-Zellen an den Effektorort (z. B. im Parenchym oder der Schleimhaut oder der exokrinen Drüsen) ein, um dort infizierte Zellen zu eliminieren. TABELLE -13 Rekombinante oder aufgereinigte Autoantigene, die von Autoantikörpern erkannt werden, die mit Autoimmunerkrankungen des Menschen assoziiert sind Autoantigen Autoimmunerkrankungen Autoantigen Autoimmunerkrankungen Zell- oder organspezifische Autoimmunität Acetylcholinrezeptor Myasthenia gravis Insulinrezeptor Typ-B-Insulinresistenz, Akanthose, systemischer Lupus erythematodes (SLE) Actin Chronisch-aktive Hepatitis, primär biliäre Zirrhose Intrinsic Factor Typ 1 Perniziöse Anämie Adenin nucleotide Translator (ANT) Dilatative Kardiomyopathie, Myokarditis Leukozytenfunktion-assoziiertes Antigen (LFA-1) β-adrenorezeptor Dilatative Kardiomyopathie Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG) Aromatische L-Aminosäure- Decarboxylase Therapierefraktäre Lyme-Arthritis Polyneuropathie Autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1 (APS-1) Myelin-basisches Protein Multiple Sklerose, demyelinisierende Erkrankungen Asialoglykoproteinrezeptor Autoimmunhepatitis Myelin-oligodendrozytäres Glykoprotein (MOG) Bakterizides/Permeabilitätssteigerndes Protein (Bpi) Multiple Sklerose Vaskulitiden bei zystischer Fibrose Myosin Rheumatisches Fieber Calcium-sensing -Rezeptor Erworbener Hypoparathyreoidismus p-80-collin Atopische Dermatitis Cholesterol-Seitenketten-Cleavage-Enzym (CYPlla) Autoimmunes polyglanduläres Syndrom-1 Pyruvatdehydrogenase-Komplex E2 (PDC-E2) Primäre biliäre Zirrhose Kollagen-Typ-IV-α3-Kette Goodpasture-Syndrom Natriumiodidsymporter (NIS) Basedow-Krankheit, autoimmune Hypothyreose Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) Autoimmunhepatitis SOX-10 Vitiligo Desmin Crohn-Krankheit, koronare Herzkrankheit Thyreoid- und Augenmuskulatur-Protein Thyroidea-assoziierte Ophthalmopathie Desmoglein 1 Pemphigus foliaceus Thyreoglobulin Autoimmunthyreoiditis Desmoglein 3 Pemphigus vulgaris Thyreoidperoxidase Autoimmune Hashimoto-Thyreoiditis F-Actin Autoimmunhepatitis Thyreotropinrezeptor Basedow-Krankheit GM-Ganglioside Guillain-Barré-Syndrom Gewebeständige Transglutaminase Glutamatdecarboxylase (GAD65) Zöliakie Diabetes mellitus Typ 1, Stiff-Man-Syndrom Transkriptionskoaktivator p75 Atopische Dermatitis Glutamatrezeptor (GLUR) Rasmussen-Enzephalitis Thyreotropinrezeptor Autoimmunes polyglanduläres Syndrom-1 H/K-ATPase Autoimmungastritis Tyrosinase Vitiligo, metastasierendes Melanom 17-α-Hydroxylase (CYP17) Autoimmunes polyglanduläres Syndrom-1 Tyrosinhydroxylase Autoimmunes polyglanduläres Syndrom-1 21-Hydroxylase (CYP21) Addison-Krankheit IA-2 (ICA512) Diabetes mellitus Typ 1 Insulin Diabetes mellitus Typ 1, Insulin-hypoglykämisches Syndrom (Hirata-Erkrankung) -25

26 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke Tabelle -13 (Fortsetzung) Autoantigen Autoimmunerkrankungen Autoantigen Autoimmunerkrankungen Systemische Autoimmunität ACTH ACTH-Mangel Histon H2A-H2B-DNS Systemischer Lupus erythematodes Aminoacyl-tRNS-Histidylsynthetase Aminoacyl-tRNS-Synthetase (mehrere) Myositis, Dermatomyositis IgE-Rezeptor Chronisch-idiopathische Urtikaria Polymyositis, Dermatomyositis Keratin Rheumatoide Arthritis Cardiolipin Carbonat-Dehydratase II Kollagen (mehrere Typen) Systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Syndrom Systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, systemische Sklerose Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, progressive systemische Sklerose Ku-DNS-Proteinkinase Ku-Nukleoprotein La-Phosphoprotein (La 55-B) Myeloperoxidase Systemischer Lupus erythematodes Bindegewebeerkrankungen Sjögren-Syndrom Nekrotisierende und pauci-immune (crescentic) Glomerulonephritis mit extrakapillärer Proliferation (NCGN), systemische Vaskulitis Zentromer-assoziierte Proteine Systemische Sklerose Proteinase 3 (PR3) Granulomatöse Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom DNS-abhängige Nukleosin-stimulierte ATPase Fibrillarin Sklerodermie Signalerkennungsprotein (SRP54) Fibronektin Dermatomyositis RNS-Polymerase I III (RNP) Systemische Sklerose, systemischer Lupus erythematodes Glukose-6-Phosphat-Isomerase Polymyositis Systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Morphea Topoisomerase-1 (Scl-70) Sklerodermie, Raynaud-Syndrom Rheumatoide Arthritis Tublin Chronische Lebererkrankung, viszerale Leishmaniose β 2 -Glykoprotein I (B2-GPI) Primäres Antiphospholipidsyndrom Vimentin Systemische Autoimmunerkrankungen Golgin (95, 97, 160, 180) Hitze-Schock-Protein Hemidesmosomales Protein 180 Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis Verschiedene immunologische Erkrankungen Bullöses Pemphigoid, Herpes gestationis, vernarbendes Schleimhautpemphigoid (cicatricialer Pemphigus) Plasmaprotein- und zytokinabhängige Autoimmunität C1-Inhibitor Autoimmuner C1-Mangel Glykoprotein IIb/IIIg und Ib/IX Autoimmune thrombozytopenische Purpura C1q Systemischer Lupus erythematodes, membranproliferative Glomerulonephritis IgA Immunmangelkrankheit, assoziiert mit SLE, perniziöser Anämie, Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom und chronisch-aktiver Hepatitis Zytokine (TNF-a, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, LIF) Faktor II, Faktor V, Faktor VII, Faktor VIII, Faktor IX, Faktor X, Faktor XI, Thrombin, vwf Rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose, Gesunde Verlängerte aptt Oxidiertes LDL (OxLDL) Atherosklerose Maligne und paraneoplastische Autoimmunität Amphiphysin Neuropathie, kleinzelliges Bronchialkarzinom p62 (IGF-II mrns-bindendes Hepatozelluläres Karzinom (China) Protein) Cyclin B1 Hepatozelluläres Karzinom Recoverin Karzinom-assoziierte Retinopathie DNS-Topoisomerase II Leberkarzinom Ri-Protein Paraneoplastische opsoklone myoklone Ataxie Desmoplakin Paraneoplastischer Pemphigus βiv-spektrin Unteres Motoneuronensyndrom Gephyrin Paraneoplastisches Stiff-Man-Syndrom Synaptotagmin Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom Hu-Proteine Paraneoplastische Enzephalomyelitis Spannungsabhängige Kalziumkanäle Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom Neuronaler nikotinischer Azetylcholinrezeptor Subakute autonome Neuropathie, Karzinom Yo-Protein Paraneoplastische zerebelläre Degeneration p53 Karzinom, systemischer Lupus erythematodes Quelle: Aus A Lernmark et al: J Clin Invest 108:1091, 2001; mit frdl. Genehmigung. -26 Zusätzlich zur mukosalen Immunantwort besitzen alle mukosalen Oberflächen eine starke mechanische und chemische Barrierefunktion und durch den gerichteten Schleimtransport eine Reinigungsfunktion, die das Eindringen von Pathogenen erschwert. Zu den Hauptbestandteilen des MALT gehören spezialisierte Epithelzellen, so genannte Membran- oder M-Zellen, die Antigene aufnehmen und an dendritische Zellen oder andere Antigen-präsentierende Zellen weitergeben können. Effektorzellen des MALT sind beispielsweise B-Zellen, die gegen Pathogene gerichtete Antikörper (sekretorisches IgA oder IgG) produzieren, T-Zellen, die ähnliche Zytokine produzieren wie bei systemischen Immunantworten, sowie T-Helfer- und zytotoxische T-Zellen, die direkt infizierte Zellen eliminieren können.

27 Einführung in das Immunsystem Barriere, die auf Antigenaufnahme spezialisiert ist Intakte Barriere Durchlässige Barriere Antigen-Transport in die Peyer-Plaques über Follikel-assoziiertes Epithel Keine Antigene in der Lamina propria T-Zellen sterben durch Apoptose Antigene in der Lamina propria Schädigung des Epithels durch Zytokine T-Zell-Sensibilisierung Emigration INF-γ TNF-α Mesenterialer Lymphknoten T-Zell- Antwort Extravasation in die Lamina propria Chronische Entzündung Blut Abbildung -9 Erhöhte epitheliale Permeabilität kann bei T-Zell-abhängigen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle spielen. CD4-positive T-Zellen, die durch Antigene aus dem Darm aktiviert werden, wandern in die Lamina propria (LP). Bei gesunden Personen sterben diese Zellen durch Apoptose. Eine erhöhte epitheliale Permeabilität ermöglicht jedoch den Durchtritt einer ausreichenden Menge Antigen in die Lamina propria und führt dadurch zur T-Zell-Aktivierung und zur Durchbrechung der immunologischen Toleranz, die durch immunsuppressive Zytokine und eventuell regulatorische T-Zellen aufrechterhalten wird. Proinflammatorische Zytokine können dann wiederum die epitheliale Permeabilität erhöhen und so einen Teufelskreis in Gang setzen. (Nach T MacDonald, G Monteleone: Science 307:1924, 2005, mit frdl. Genehmigung.) Sekretorisches IgA wird in Mengen von mehr als 50 mg/kg in 24 Stunden produziert und inhibiert die Adhäsion von Bakterien, blockiert die Absorption von Makromolekülen im Darm, neutralisiert Viren und verstärkt die Elimination von Antigenen im Gewebe, indem es an sie bindet und den rezeptorvermittelten Transport von Immunkomplexen durch Epithelzellen fördert. Neuere Studien haben gezeigt, dass der physiologischen Keimflora eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines normalen Immunsystems zukommt. Die normale Keimbesiedlung induziert antiinflammatorische Funktionen im Darm und schützt die Epithelzellen vor Pathogenen durch die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren und anderen Pattern Recognition Receptors. Wenn die physiologische Keimbesiedlung des Darmes zerstört wird, kommt es zur Abnahme der T H 1-Zellen und zu anderen Veränderungen des Immunsystems. Eine Wiederherstellung der physiologischen Keimflora kann auch die gestörte Balance der T-Helfer-Zell-Subsets wiederherstellen. Bei einer intakten Darmbarriere können Antigene diese entweder nicht überwinden oder werden durch eine selbstlimitierende protektive mukosale Immunantwort eliminiert (Abb. -9). Wenn die Darmbarriere zerstört wird, kann die mukosale Immunantwort gegen die kommensale Flora des Darmes chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie die Crohn-Krankheit und möglicherweise auch die Colitis ulcerosa verursachen (Abb. -9; Kap. 351). Unkontrollierte Immunantworten des MALT gegen Antigene aus der Nahrung, wie Gluten, sind die Ursache der Zöliakie (Kap. 351). ZELLULÄRE UND MOLEKULARE KONTROLLE DES PROGRAMMIERTEN ZELL- TODES Der Prozess der Apoptose oder des programmierten Zelltodes spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation normaler Immunantworten. Grob vereinfachend kann eine Aktivierung eines der verschiedenen Apoptosewege durch eine Vielzahl von Stimuli zur Elimination von infizierten Zellen, Zellen mit DNS-Schäden oder aktivierte Immunzellen, die nicht weiter benötigt werden, führen (Abb. -10). Die größte bekannte Familie der so genannten Todesrezeptoren ist die Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor(TNF-R)-Familie, bestehend aus TNF- R1, TNF-R2, Fas (CD95), Death Receptor 3 (DR3), Death Receptor 4 (DR4, TRAIL-R1) und Death Receptor 5 (DR5, TRAIL-R2). Die Liganden für diese Rezeptoren gehören alle zur TNF-Familie. Die Bindung dieser Liganden an die jeweiligen Rezeptoren führt über die Aktivierung einer Signalkaskade zur Aktivierung von Proteinen aus der Familie der Caspasen, die die DNS der Zelle abbauen und damit den Tod der Zelle verursachen. Zwei andere Wege des programmierten Zelltodes werden durch nukleäres p53 oder mitochondrales Cytochrom C in vorgeschädigten Zellen in Gang gesetzt (Abb. -10). Mehrere Erkrankungen des Menschen werden durch Mutationen von Apoptoseproteinen verursacht oder sind damit assoziiert (Tab. - 14). Dazu gehören Mutationen von Fas oder Fas-Liganden bei autoimmunen und lymphoproliferativen Syndromen sowie Mutationen apoptotischer Gene bei malignen Erkrankungen. MECHANISMEN VON IMMUNOLOGISCH VERMITTELTEN SCHÄDEN AN MIKRO- ORGANISMEN ODER WIRTSGEWEBEN Die verschiedenen Reaktionen des angeborenen und adaptiven Immunsystems gegen Fremdantigen führen zu einer raschen und effizienten Beseitigung des Pathogens. Dabei interagieren die klassischen Träger der adaptiven Immunantwort (T- und B-Zellen) mit Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen, Neutrophile, Eosinophile, Basophile) und löslichen Mediatoren (antimikrobielle Peptide, Pentraxine, Komplement- und Gerinnungssystem) des angeborenen Immunsystems (Kap. 80 und 376). Im Allgemeinen lässt sich die Abwehr von Pathogenen in fünf Phasen einteilen: (1) Migration von Leukozyten an den Ort, an dem sich das Pathogen befindet, (2) Erkennung der Anwesenheit eines Pathogens durch Makrophagen sowie andere Zellen und Proteine des angeborenen Immunsystems, (3) spezifische Erkennung der Antigene durch T- und B-Lymphozyten, (4) Verstärkung der entzündlichen Antwort durch eine verstärkte Rekrutierung von spezifischen und unspezifischen Effektorzellen durch Komplementproteine, Zytokine, Kinine, Arachidonsäuremetaboliten und Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen, (5) Zusammenwirken von Makrophagen, Neutrophilen und Lymphozyten bei der Destruktion des Antigens und seiner endgültigen Elimination durch Phagozytose (durch Makrophagen und Neutrophile) oder durch direkte zytotoxische Mechanismen (vermittelt durch Makrophagen, Neutrophile, dendritische Zellen und Lymphozyten). Unter normalen Umständen sorgt das geordnete Durchlaufen dieser Phasen für eine kontrollierte Immun- und inflammatorischen Antwort, die den Wirt vor dem Angriff des Pathogens schützt. Eine Störung der daran beteiligten Systeme kann jedoch zur Gewebezerstörung und damit zu klinischen Krankheitsbildern beitra- -27

28 Erkrankungen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Gelenke TABELLE -14 Molekulare Defekte des Immunsystems von Tieren oder Menschen, die autoimmune oder maligne Syndrome verursachen Protein Defekt Erkrankung oder Syndrom Untersuchungen am Tiermodell oder beim Menschen Zytokine und Signalproteine Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) α Überexpression Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED), Arthritis, Vaskulitis Mäuse TNF-α Verminderte Expression Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Mäuse Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Verminderte Expression Arthritis Mäuse IL-2 Überexpression CED Mäuse IL-7 Überexpression CED Mäuse IL-10 Überexpression CED Mäuse IL-2-Rezeptor Überexpression CED Mäuse IL-10-Rezeptor Überexpression CED Mäuse IL-3 Überexpression Demyelinisierendes Syndrom Mäuse Interferon-δ Überexpression in der Haut SLE Mäuse STAT-3 Verminderte Expression CED Mäuse STAT-4 Überexpression CED Mäuse Transforming Growth Factor (TGF) β Verminderte Expression Systemisches Wasting-Syndrom und CED Mäuse TGF-β-Rezeptor auf T-Zellen Verminderte Expression SLE Mäuse Programmed death (PD-1) Verminderte Expression SLE-ähnliches Syndrom Mäuse Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) Verminderte Expression Systemische lymphoproliferative Erkrankung Mäuse IL-10 Verminderte Expression CED (Maus) Typ-1-Diabetes, Schilddrüsenerkrankung, primär (Mensch) Mäuse und Menschen Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes a HLA-B27 Allelexpression oder Überexpression Entzündliche Darmerkrankung Ratten und Menschen Komplementfaktormangel für C1, 2, 3 oder 4 Verminderte Expression Menschen LIGHT (TNF-Superfamilie 14) Überexpression Systemisch lymphoproliferativ (Maus) und Autoimmunität Mäuse HLA-Klasse-II-DQB10301, -DQB10302 Allelexpression Typ-1-Diabetes Menschen HLA-Klasse-II-DQB10401, -DQB10402 Allelexpression Rheumatoide Arthritis Menschen HLA-Klasse-I-B27 Allelexpression Ankylosierende Spondylitis, CED Ratten und Menschen Apoptose-Proteine TNF-Rezeptor 1 (TNF-R1) Verminderte Expression Familiäres periodisches Fiebersyndrom Menschen Fas (CD95; Apo-1) Verminderte Expression Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom Typ I (ALPS I); malignes Lymphom; Blasenkarzinom Menschen Fas-Ligand Verminderte Expression SLE (nur 1 Fall identifiziert) Menschen Perforin Verminderte Expression Familiäre hämophagozytäre Lymphohistiozytose (FHL) Caspase 10 Verminderte Expression Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom Typ II (ALPS II) Menschen Menschen bcl-10 Verminderte Expression Non-Hodgkin-Lymphom Menschen P53 Verminderte Expression Verschiedene maligne Neoplasien Menschen Bax Verminderte Expression Kolonkarzinom; hämatologische Malignome Menschen bcl-2 Verminderte Expression Non-Hodgkin-Lymphom Menschen c-iap2 Verminderte Expression Niedriggradiges MALT-Lymphom Menschen NAIP1 Verminderte Expression Spinale Muskelatrophie Menschen a Die meisten Autoimmunerkrankungen sind mit mehreren HLA-Allelen assoziiert. Hier sind nur Beispiele aufgeführt. Abkürzung: MALT = Mucosa-associated Lymphoid Tissue. Quelle: Nach L Mullauer et al: Mutat Res 488:211; 2001 und A Davidson, Diamond B: N Engl J Med 345:340; 2001, mit frdl. Genehmigung. gen. Außerdem kann bei bestimmten Infektionen auch die normale Immunantwort bereits zu Gewebeschäden führen. Zum Beispiel führt die entzündliche und Immunantwort gegen Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis im zentralen Nervensystem zu einer hohen Morbidität der Tuberkulose, wenn sie in diesem Organsystem auftritt (Kap. 202). Auch die Morbidität bei bestimmten Pneumonien, beispielsweise bei der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, ist eher Folge der entzündungsbedingten Gewebezerstörung als einer direkten gewebeschädigender Wirkung der Erreger (Kap. 244). -28

29 Einführung in das Immunsystem Todesligand Todesrezeptor Todesrezeptor-vermittelt (FAS, TNF, TRAIL) FADD Caspase 8 SMAC/DIABLO IAP S Caspase 3 Substratspaltung Apoptose tbid BID c-flip Mitochondrial vermittelt (Gammastrahlung) Sauerstoffradikale DNS-Schaden BIM, PUMA und andere BH3-only-Proteine BCL-XL-BCL2 Cytochrom C Cytochrom C APAF1 BAX BCL2-BCL-XL? BAK Caspase 9 IAP S SMAC/DIABLO Abbildung -10 Signalwege der zellulären Apoptose. Es gibt zwei Hauptwege: den Todesrezeptor-Signalweg, der durch die Aktivierung von Todesrezeptoren vermittelt wird, und den BCL2-regulierten mitochondrialen Signalweg, der von Noxen ausgelöst wird, die schließlich zur Schädigung der Mitochondrien führen. Durch die Bindung von Fas-Ligand (FasL) an den Todesrezeptor Fas wird Fas trimerisiert und seine so genannte Todesdomäne aktiviert. An diese aktivierte Fas-Todesdomäne bindet das Adaptorprotein FADD (Fas-associated via Death Domain). FADD wiederum rekrutiert Pro-Caspase 8, die daraufhin aktiviert wird und ihrerseits die Caspase 3 aktiviert, die exekutive Schlüsselcaspase. Cellular FLICE-inhibitory Protein (c-flip) kann die Bindung von FADD und Caspase 8 konzentrationsabhängig fördern oder hemmen. Beim intrinsischen Signalweg werden durch noxische Reize proapoptotische BH3-Proteine aktiviert, die mit antiapoptotischem BCL2 oder BCL-XL interagieren und es hemmen. Dadurch sind BAX und BAK in der Lage, die Permeabilität der Mitochondrien zu erhöhen und Cytochrom C freizusetzen, was schließlich zur Aktivierung von Caspase 9 durch das Apoptosom führt. Caspase 9 aktiviert dann Caspase 3. Auch SMAC/DIABLO wird nach der mitochondrialen Permeabilisierung freigesetzt und blockiert die Inhibitoren des Apoptoseproteins (IAPs), welche die Caspaseaktivierung hemmen. Es bestehen Querverbindungen zwischen beiden Signalwegen durch die trunkierte Form von BID (tbid), das durch die BID-Spaltung durch Caspase 8 entsteht; tbid hemmt den BCL2-BCL-XL-Signalweg und aktiviert BAX und BAK. Es besteht Uneinigkeit darüber, ob die proapoptotischen BH3-Moleküle (z. B. BIM und PUMA) direkt auf BAX und BAK wirken und die mitochondriale Permeabilität auslösen, oder ob sie nur auf BCL2-BCL-XL wirken. APAF1 = apoptotischer Protease-aktivierender Faktor 1; BH3 = BCL-Homolog; TNF = Tumor-Nekrose-Faktor; TRAIL = TNF-related apoptosisinducing ligand. (Aus RS Hotchkiss et al: N Engl J Med 361:1570, 2009, mit frdl. Genehmigung.) & MOLEKULARE BASIS VON INTERAKTIONEN ZWISCHEN LYMPHOZYTEN UND ENDOTHELZELLEN Die Kontrolle der Zirkulation der Lymphozyten zwischen dem Blutstrom und den peripheren lymphatischen Organen erfolgt auf der Basis von Interaktionen von Lymphozyten mit Endothelzellen, über die die Einwanderung bestimmter Subpopulationen der Lymphozyten in die entsprechenden Organe reguliert wird. Ähnlich wird die Einwanderung von Lymphozyten in entzündete Gewebe reguliert. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Endothelzellen reguliert die Retention und die Auswanderung von Lymphozyten aus Geweben, in denen sie durch Antigene stimuliert werden, verzögert damit ihren Austritt aus diesen Geweben und verhindert, dass sie wieder in den Pool der zirkulierenden Lymphozyten eintreten (Abb. -11). Jegliche Art von Migration der Lymphozyten beginnt mit der Anheftung der Lymphozyten an spezielle Regionen in den Gefäßen, so genannten High Endothelial Venules (HEV). Ein wichtiges Konzept bei der Migration von Lymphozyten ist, dass Adhäsionsmoleküle so lange nicht an ihren Liganden binden können, bis es zu einer Änderung der Konformation des Adhäsionsmoleküls (Ligand-Aktivierung) kommt, die dann wiederum erst die Bindung des Liganden erlaubt. Die Induktion der konformationsabhängigen Determinante eines Adhäsionsmoleküls kann durch Zytokine oder durch die Ligation anderer Adhäsionsmoleküle auf der Zelle erfolgen. Der erste Schritt in der Lymphozyten-Endothel-Interaktion, das Anheften und Rollen, geschieht, wenn die Lymphozyten in den postkapillären Venolen den laminaren Blutstrom verlassen und an den Endothelzellen entlangrollen (Abb. -11). Das Rollen der Lymphozyten wird vermittelt durch die L-Selektine (LECAM-1, LAM-1, CD62L) und verringert die Geschwindigkeit der Lymphozyten in den Venolen, um so eine Aktivierung der adhärenten Zellen zu ermöglichen. Für den zweiten Schritt der Lymphozyten-Endothel-Interaktion, die Adhäsion und den aktivierungsabhängigen stabilen Arrest, müssen die Lymphozyten durch chemotaktisch wirkende Substanzen oder von durch Endothelzellen produzierte Zytokine aktiviert werden. Zytokine und andere Mediatoren, die an diesem Prozess unter anderem beteiligt sind, sind Mitglieder der IL-8-Familie, Platelet-activating Factor, Leukotrien B 4 sowie C5a. Zusätzlich exprimieren die HEV Chemokine wie SLC (CCL21) und ELC (CCL19), die auch an diesem Prozess beteiligt sind. Nach ihrer Aktivierung durch diese chemoattraktiven Mediatoren verlieren die Lymphozyten die Expression von CD62L auf ihrer Oberfläche (shedding) und regulieren die Expression von CD11b/18 (Mac-1) oder CD11a/18 (LFA-1) herauf, was eine feste Bindung an die HEVermöglicht. An der Einwanderung von Lymphozyten in periphere Lymphknoten ist eine Interaktion zwischen L-Selektin und Glykoproteinen, die von den Endothelzellen der HEV exprimiert werden, beteiligt. Diese Glykoproteine werden kollektiv als Peripheral Lymph Node Addressin (PNAd) bezeichnet. Im Gegensatz dazu erfolgt die Migration von Lymphozyten in die Peyer-Plaques im Darm vorwiegend über die Adhäsion des Integrins α4β7 an von den HEV der Peyer-Plaques exprimiertes Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (MAdCAM-1). Allerdings benutzen naive Lymphozyten zur Einwanderung in die lymphoiden Aggregate der Peyer-Plaques bevorzugt L-Selektine, während Gedächtnis-Lymphozyten vorwiegend das α4β7-integrin benutzen. Die Interaktion zwischen dem Integrin α4β1 (CD49d/CD29, VLA-4) mit VCAM-1 ist besonders wichtig für die initale Adhäsion von Gedächtnis-Lymphozyten mit den HEV vieler Organe bei Entzündungen (Tab. -15). Der dritte Schritt der Emigration von Leukozyten aus den HEV wird als Adhäsion und Transmigration bezeichnet. Dieses feste Anheften der Leukozyten an den Endothelzellen erfolgt über die Bindung des αlβ2-integrins LFA-1 an ICAM-1 auf HEV. Während die ersten drei Schritte des Anhaftens der Lymphozyten an die HEV nur wenige Sekunden benötigen, dauert der vierte Schritt, die transendotheliale Migration, ungefähr 10 Minuten. Obwohl die molekularen Mechanismen der transendothelialen Migration noch nicht genau bekannt sind, wird angenommen, dass CD44 und andere Moleküle der Glykokalyx der Endothelzellen der HEV wichtige Regulatoren dieses Prozesses sind (Abb. -11). Weiterhin ist auch die Expression von Matrix-Metalloproteinasen notwendig, um die subendotheliale Basalmembran, die reich an nicht fibrillärem Kollagen ist, zu zerstören und damit die Penetration der Zellen in den extravaskulären Raum zu ermöglichen. Die abnormale Induktion einer HEV-Bildung und der Moleküle, die oben diskutiert wurden, wird mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungen bei mehreren chronisch entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. So wurde in Tiermodellen des Typ-1-Diabetes gezeigt, dass MAdCAM-1 und GlyCAM-1 in den entzündeten Langerhans-Inseln überexprimiert werden und das eine Behandlung dieser Tiere mit Inhibitoren von L-Selektin und α4-integrinen die Entwicklung des Typ-1-Diabetes verhindern kann (Kap. 417). Eine ähnliche Rolle von abnormal exprimierten Adhäsionsmolekülen wird auch bei der rheumatoiden Arthritis (Kap. 380), der Hashimoto- Thyreoiditis (Kap. 405), der Basedow-Krankheit (Kap. 405), der Multiplen Sklerose (Kap. 458), der Crohn-Krankheit (Kap. 351) und der Colitis ulcerosa (Kap. 351) vermutet. & IMMUNKOMPLEXBILDUNG Die Bildung von Komplexen aus Antigen und spezifischen Antikörpern, so genannter Immunkomplexe, und damit eine Beseitigung des Antigens ist ein hocheffektiver Abwehrmechanismus. Immunkomplexe können abhängig von ihrer Menge und ihren physikochemischen Eigenschaften Schäden von körperfremden Zellen oder körpereigenen -29