Versorgungslücken in der Kinder- und Jugendmedizin schließen - Arzneimittelzulassung mit bewährten Wirkstoffen stärken

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1 Versorgungslücken in der Kinder- und Jugendmedizin schließen - Arzneimittelzulassung mit bewährten Wirkstoffen stärken More Medicines for Minors - Arzneimittelzulassung für Kinder und Jugendliche verbessern BfArM - Bonn, Wolfgang Rascher Kinder- und Jugendklinik

2 Aufgaben der KAKJ Mitwirkung bei der Entscheidung zur Zulassung vom Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt sind. an der Beratung bei Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, die aber nach dem anerkannten Stand der Wissenschaft angewendet werden (off-label-problematik). an der Erstellung des Therapiebedarfsinventars in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe der Europäischen Gemeinschaft gemäß Artikel 42 und 43 der EU- Kinderarzneimittelverordnung

3 Arbeitswelt der KAKJ Beratung des Amtes durch die Pädiatrische Kommission sehr gut (gegenseitiges Lernen). Durch Verlagerung der Zulassung von Deutschland nach Europa (EMA) Rückgang der interessanten Aufgaben Keine Einbindung bei europäischer Zulassung, aber bei Artikel 45 Verfahren (Paediatric Worksharing Project) Kaum Fragen zur Off-label Anwendung rechtlich schwieriges Feld Selten Fragen zum Therapiebedarfsinventar (Artikel 42 und 43)

4 5 Jahre Pädiatrieausschuss der EMA (PCDO) Neue Medikamente werden für Kinder gut entwickelt. Generika in der off-label Anwendung bleiben problematisch bzw. orphan Das PUMA-Konzept ist in der aktuellen Umsetzung gescheitert Es wird immer eine off-label Anwendung geben. Bei diesen Medikamenten müssen wir eine validierte Dosis einsetzen. Die richtige Dosis ist so wichtig wie das richtige Medikament

5 1. PUMA-Zulassungen Buccolam - Buccales Midazolam zur Behandlung prolongierter Krampfanfällen bei Kindern - Kann gut von Eltern oder Personal in Kindergärten und Schulen gegeben werden Kosten Diazepam rectal 5 Tuben ca. 25 Buccolam 4 Tuben ca PUMA-Zulassungen Hemangiol - Propranolol zur Behandlung proliferierender infantiler Hämangiome (Dosisfindung) - Schon off-label Anwendung zeigt erheblichen Zusatznutzen Kosten Propranolol-Lsg 5 mg/ml 50 ml Flasche ca. 7 Hemangiol 3,75mg/ml 120 ml Flasche ca. 230

6 Dosisfindung bei Kindern Teilmengen Erwachsener (1793): 1-Jährige ein Zwölftel 2-Jährige ein Achtel 3-Jährige ein Sechstel 4-Jährige ein Viertel 4-7-Jährige ein Drittel 7-14-Jährige die Hälfte Jährige zwei Drittel Seit 220 Jahren wird so dosiert, aber Vorsicht! Hackel JC: Vollständige und practische Abhandlung von den Arzeneymitteln [.] Bd. 1 Wien : Wappler; S. 503 (zitiert nach Ritzmann I: Medikamentöse Therapie von Kindern im 18. Jahrhundert. Arzneimittel-, Therapie-Kritik & Medizin und Umwelt 2009; Hans Marseille Verlag GmbH, München

7 Zulassung vs off-label Anwendung Stationäre Versorgung (Knöppel et al. 2000) Off label 60 % Nur 12 % der Patienten Unlicenced 9 % erhielten ausschließlich Approved 31 % zugelassene Medikamente Ambulanten Versorgung (Bücheler et al, 2002) 13,2 % off-label Gebrauch AOK Verordnungsdaten 1 Quartal 1999; 3/4 aufgrund von fehlenden Daten bei Kindern oder in speziellen Altersgruppen Ambulanten Versorgung (Mühlbauer 2009) 15,7 % off-label Gebrauch (Wirkstoffe) GEK Versicherte, 726 Wirkstoffe, Packungen 7

8 Off-Label in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe (ambulant) In den letzten 7 Tagen erhielten von Kindern und Jugendlichen: (50,9%) Medikamente (1,62 pro Pat.), (38,8% Selbstmed.) Off-label: Kinder: 40,2%, Medikamente: 30,0% H. Knopf, I.-K. Wolf, G. Sarganas, W. Zhuang, W. Rascher, A. Neubert BMC Public Health. 2013; 13:631

9 Off label-anwendung in den Ambulanzen der Kinder- und Jugendklinik, FAU Erlangen-Nürnberg off-label Anwendung Medikamente Patienten Allgemeine Hochschulambulanz 17,0% 25,0% Daten: Wochenprävalenz Onkologische Ambulanz 28,8% 76,2% Rheumatologische Ambulanz 21,4% 28,6% Nephologische Ambulanz 38,7% 86,1% Endokrinologische Ambulanz 16,0% 22,6% Stoffwechselambulanz 52,4% 50,0% Neuropädiatrische Ambulanz 33,6% 63,3% Cystische Fibrose 30,8% 66,7% Gastroenterologische Ambulanz 28,6% 33,3% Pneumologische Ambulanz 20,7% 31,3% Kardiologische Ambulanz 38,2% 31,6% Summe Ambulanzen 28,2% 41,7% Orth H, Neubert A, Rascher W.

10 EU Therapiebedarfsinventar EU Off-patent list

11 List of paediatric needs (Therapiebedarfsinventar) Erarbeitung/Bewertung eines Therapiebedarfsinventars ( List of paediatric needs ) Paediatric Working Party (PEG) between 2001 and Therapieklassen Kontinuierlicher Prozess 11

12 Therapiebedarfsinventar (paediatric needs) 15 Klassen Therapeutic area active substances Cardiovascular 61 15,8% Chemotherapy I (Cytotoxic) 40 10,4% Anaesthesiology 38 9,9% Nephrology 35 9,1% Psychiatry 31 8,1% Gastroenterology 29 7,5% Epilepsy 25 6,5% Anti-infectious therapy 23 6,0% Rheumatology 20 5,2% Immunology 17 4,4% Chemotherapy II (Support) 16 4,2% Pain 14 3,6% Migraine 14 3,6% Obstructive lung diseases 13 3,4% Diabetes (Types I and II) 9 2,3% Total ,0%

13 Off-patent list der EMA Prioritätsliste für klinische Studien mit Medikamenten im off-label Status 1. Veröffentlichung im Jahre 2004 basierend auf dem Therapiebedarfsinventar Höchster Bedarf an off-label Medikamenten Periodisches Update durch das Paediatric Committee (PDCO) Basis für Forschungsförderung durch die European Commission 152 aktive Substanzen seit

14 Therapiebedarfsinventar & off-patent Liste Paediatric Therapeutic Needs Off-patent priority list ( ) Nur 4 Substanzen (Amiodaron, Clonidin, Cyclophosphamid, Ibuprofen) sind in der Original off-patent priority list und in jeder Revision genannt. PIPs gibt es für Clonidin und Cyclophosphamid Analyse: Neubert A. et al. 14

15 PIP and paediatric needs (Juni 2013) 45 active substances with PIP List of Paediatric Needs 45 active substances with PIP Therapeutic area active substances 5 7,6% 10 19,6% Cardiovascular 61 15,8% 7 10,6% 5 9,8% Chemotherapy I (Cytotoxic) 40 10,4% 7 10,6% 6 11,8% Anaesthesiology 38 9,9% 8 12,1% 4 7,8% Nephrology 35 9,1% 9 13,6% 3 5,9% Psychiatry 31 8,1% 1 1,5% 3 5,9% Gastroenterology 29 7,5% 0 0,0% 1 2,0% Epilepsy 25 6,5% 2 3,0% 5 9,8% Anti-infectious therapy 23 6,0% 2 3,0% 2 3,9% Rheumatology 20 5,2% 3 4,5% 2 3,9% Immunology 17 4,4% 6 9,1% 1 2,0% Chemotherapy II (Support) 16 4,2% 0 0,0% 4 7,8% Pain 14 3,6% 3 4,5% 1 2,0% Migraine 14 3,6% 4 6,1% 2 3,9% Obstructive lung diseases 13 3,4% 0 0,0% 2 3,9% Diabetes (Types I and II) 9 2,3% 3 4,5% ,0% Total ,0% 51 von 511 PIPs (9.9 %) beinhalten aktive Substanzen, die im Therapiebedarfsinventar erwähnt werden. 14.3% der genehmigten PIPs sind im Therapiebedarfsinventar enthalten (51/357) Wimmer S, Rascher W, McCarthy S, Neubert A: Pediatr Drugs 2014;16:

16 Off-Label Medikamente Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA) Anreiz: 10 Jahre Datenschutz 152 aktive Substanzen 17 (19) PIPs angenommen 14 Projekte im FP7 Forschungs- projekten 5 andere PIPs für off-label Medikamente Midazolam, Furosemide, rekombiniert L-Asparaginase, Paracetamol, Melatonin 2 PUMAs Active substance Cyclophosphamide Dobutamine Dopamine Fentanyl Mercaptopurine Morphine Risperidone Clonidine Gabapentin Meropenem Azithromycin Deferiprone Hydrocortisone Vancomycin FP7 project 03K Neo-CIRC THE HIP TRIAL NeoOpioid LOULLA&PHIL LA NeoOpioid PERS CloSed GAPP Neomero TINN2 DEEP TAIN Neo-Vanc

17 Dosisfindung am Beispiel von Clonidin zur Sedierung auf der pädiatrischen und neonatologischen Intensivstation BMBF-Studie , publiziert 2014 EU-Studie Ambrose C et al. Intravenous clonidine infusion in critically ill children: dose-dependent sedative effects and cardiovascular stability. Br J Anaesth. 2000; 84: background infusion of midazolam 50 mg/kg per h combined with a variable clonidine infusion (0.1-2 mg/kg per h) to maintain optimal sedation. Halbwertszeit (t 1/2) Clonidin: Neugeborene (10 Tage): Säugling (100 Tage): Kind (425 Tage): 16,9 h 11,4 h 7,4 h

18 Multicenterstudie mit Clonidin zur Sedierung von Kindern auf einer neonatologisch-pädiatrischen Intensivstationen (Ziel: Pediatric Use Marketing Authorisation (PUMA)). WP2 Scientific Coordination and Clinical Study Management Antje Neubert WP4 PK-PD Modelling and Statistics - Joe Standing Entwicklung eines PK-PD Modells für Clonidin Startdosis von intravenös verabreichtem Clonidin für die Sedierung und klinisch sinnvolle Dosierungen für die Dauerinfusion

19 Hünseler et al Clonidine Study Group: Continuous Infusion of Clonidine in Ventilated Newborns and Infants: A Randomized Controlled Trial. Pediatr Crit Care Med 2014 BMBF PaedNet Förderung (2002) Demonstrationsstudie Ventilated newborns and infants: stratum I: 1 28 d; stratum II: d; stratum III: 121 d to 2 yr Clonidine 1 μg/kg per h in ventilated newborns reduced fentanyl and midazolam demand with deeper levels of analgesia and sedation without substantial side effects. This was not demonstrated in older infants, possibly due to lower clonidine serum levels.

20 Sheng Y, Standing JF: Pharmacokinetic Reason for Negative Results of Clonidine Sedation in Long-Term-Ventilated Neonates and Infants, Pediatr Crit care 2015; 16: Simulation der Clonidinkinetik nach Hünseler et al. Schwarze Linie: mittlere Konzentration, grau 95% CI. Die gestrichelte Linie ist die mittlere Konzentration über die 72-Stunden-Studie Zeitraum.

21 PK von Clonidin Lipophil: Hohes Verteilungsvolumen. 2-Kompartmodell-Elimination 1. Ordnung Clearance: Zentrales Verteilungsvolumen: Clearance zwischen den Kompartimenten: Peripheres Verteilungsvolumen: 180 l/kg 14,6 l/h/70kg 62,5 l/kg 157 l/h/70kg 119 l/kg Modellrechnung: Zielkonzentration von Clonidin: 1 µg/l (1-6 Jahre): Loading dose 1 µg/kg Infusion: 2 µg/kg/h für 30 min, 1 µg/kg/h für 0,5 1 h, 0,5 µg/kg/h für 1 3 h, 0,3 µg/kg/h ab 4 h Potts AL1, Larsson P, Eksborg S, Warman G, Lönnqvist PA, Anderson BJ. Clonidine disposition in children; a population analysis. Paediatr Anaesth. 2007;17:924-33

22 1. Sättigungsdosis 2 µg/kg pro 15 Min., dann 1 µg/kg pro Std. Wenn Sedierung nicht ausreichend: 2. Sättigungsdosis 2 µg/kg pro 15 Min., dann 1,5 µg/kg pro Std. Wenn Sedierung nicht ausreichend: 3. Sättigungsdosis 2 µg/kg pro 15 Min., dann 2 µg/kg pro Std. Wenn Sedierung nicht ausreichend: 3. Sättigungsdosis 2 µg/kg pro 15 Min., dann 2 µg/kg pro Std. Wenn Sedierung nicht ausreichend: 4. Sättigungsdosis 2 µg/kg pro 15 Min., dann 2 µg/kg pro Std.

23 Fazit, um Versorgungslücken zu schließen: Gute Dosisfindung (PK-PD-Studien) Pädiatrische klinische Pharmakologie Öffentliche Förderung der Dosisfindungsstudien (PK-PD-Studien) Analyse der wissenschaftlichen Basis der off-label Anwendung (Literaturrecherche und Bewertung) Dosishandbuch für Deutschland Kindermedikamente fallen unter Festbetragsregelung. Soll sich das ändern?

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25 Aktionsplan des Bundesministeriums für Gesundheit zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit in Deutschland 2.2 Handlungsempfehlungen für relevante Arzneimittel und Arzneimittelgruppen mit hohen Anwendungsrisiken (16) Erarbeitung von Handlungsempfehlungen für den Einsatz von Arzneimitteln bei Kindern insbesondere im stationären Bereich Termin: ab 2013 Verantwortlich: AkdÄ, APS, BOB, DKG AkdÄ in der AG Arzneimitteltherapie bei Kindern (Pädiatrie) Päd-Dos-Team der Kinder- und Jugendklinik Erlangen Pädiatrische Fachgesellschaften

26 Auswahl klinisch relevanter Wirkstoffe (PädDos-Team, AkdÄ) Abfrage gängiger Dosierinformationen (Fachgesellschaften ) Rückmeldung mit Dosierinformationen Abgleichen/ Verifizieren/ Ergänzen der Dosierinformationen Strukturierte Eingabe in die Datenbank Vorlage zur Diskussion und gemeinsamer Konsens (PädDos-Team, AkdÄ und Fachgesellschaften) Eine Orginator- Fachinformation Zwei Generika- Fachinformationen Lexicomp Pediatric & Neonatal Dosage Handbook British National Formulary for Children (BNFC) Leitlinien und Standardlehrbücher

27 Vorlage zur Diskussion und gemeinsamer Konsens (PädDos-Team, AkdÄ und Fachgesellschaften) Validierung der Daten in der Datenbank durch Reviewer (PädDos-Team, AkdÄ) Freigabe der Dosierinformation in der Datenbank (PädDos-Team, AkdÄ) Datenbank PädDos-Team, AkdÄ Dosierinformation für AV23 (23. Auflage Arzneimittelinformationen)