Klinische Studie zum Einfluss von Patientencharakteristika auf den Akut- und Langzeitverlauf bei akuter Pankreatitis

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1 Aus der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Ärztlicher Direktor: Professor Dr. med. Dr. h. c. U. T. Hopt Klinische Studie zum Einfluss von Patientencharakteristika auf den Akut- und Langzeitverlauf bei akuter Pankreatitis I N A U G U R A L D I S S E R T A T I O N zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau vorgelegt im Jahr 2009 von Maik Faißt geboren in Lahr/Schwarzwald

2 - 2 - Dekan: Prof. Dr. med. Christoph Peters 1. Gutachter: PD Dr. med. Tobias Keck 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Georg Mols Jahr der Promotion: 2009

3 - 3 - Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Die akute Pankreatitis Klassifikation der akuten Pankreatitis Prädiktive Multiscoresysteme Prädiktive laborchemische Marker Prädiktive klinische Marker Chirurgische Therapie der akuten Pankreatitis Fragestellung und Studienziele Material und Methoden Retrospektive Daten Prospektive Daten Statistische Auswertung Ergebnisse der retrospektiven Analyse Darstellung der Ergebnisse Demographische Daten Einweisungsstruktur Ätiologie Anamnese Diagnostik der akuten Pankreatitis Laborchemische Diagnostik Body Mass Index (BMI) Pankreas-Punktion und Antiinfektiva ERCP und Operation Organdysfunktion Organversagen Metabolische Störung Behandlungsdauer in der Klinik Behandlungsdauer auf der Intensivstation Letalität Ergebnisse des follow-up...40

4 Pankreatitis assoziierte Symptome Schmerzen und Analgetika Lebensqualität und Karnofski-Index Adipositas und Body Mass Index (BMI) im follow-up Risikofaktoren Diskussion Diskussion der retrospektiven Analyse Diskussion der prospektiven Analyse follow-up Zusammenfassung Anhang Laborparameter bei Aufnahme und im Verlauf Fragebogen Abkürzungsverzeichnis Literaturverzeichnis Danksagung Curriculum vitae.92

5 Einleitung Die akute Pankreatitis stellt einen akuten entzündlichen Prozess des Pankreas dar. 22 Die Inzidenz beträgt ca : Einwohner pro Jahr, wobei die Angaben zur Inzidenz der akuten Pankreatitis variiert, je nach Population, welche zur Datenerhebung herangezogen wird. 8, 15, 121 Generell jedoch stellt die akute Pankreatitis ein häufiges Krankheitsbild in der chirurgischen Praxis dar. Sie macht 3% aller chirurgischen Aufnahmen aufgrund abdomineller Schmerzen bzw. 2% aller Patienten die in einer Klinik aufgenommen werden, aus. 86, 89 Mit steigendem Alter steigt auch die Inzidenz. 10 In den letzten Jahrzehnten jedoch ist auch ein stetiger 60, 74, 121 Anstieg der Inzidenz um bis zu 58% beobachtet worden. Gallensteinleiden und der Alkoholabusus sind die Hauptursachen für eine akute Pankreatitis, gefolgt von idiopathischen Pankreatitiden. Weniger häufige Ursachen sind eine Hyperlipidämie, Pankreaserkrankungen, wie das Pankreaskarzinom, abdominelle Operationen, endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographien (ERCP), abdominelle Traumata, bestimmte Medikamente und weitere Ursachen. 110 Von Land zu Land unterscheiden sich jedoch die Ursachen und die Verteilung der Häufigkeiten. 51 In Deutschland sind die Häufigkeiten von Cholelithiasis und Alkohol als Ursache ungefähr gleich, wobei in Ungarn der Alkohol klar und in Frankreich nur gering dominiert. In Griechenland und in Italien steht klar die Cholelithiasis an erster Stelle. Trotz der unterschiedlichen Ursachen ist jedoch das outcome nicht davon beeinflusst. Die Gesamtletalität liegt trotz des Fortschrittes in der medizinischen Forschung immer noch zwischen 2,4% und 9%. 2, Liegt eine nekrotisierende Pankreatitis vor, steigt die Mortalitätsrate rapide auf bis zu 45% an. 14, 38, 49, 95, 143 Bei komplizierten Verläufen, in denen es zusätzlich zu einem Organversagen kommt, liegt die Mortalität sogar zwischen 50% und über 80%. 31, 54 Im Vergleich zur Inzidenz 14, 60, 74 ist jedoch die Letalität in den letzten Jahrzehnten gesunken. Dies ist zurückzuführen auf den Einsatz von Prognosefaktoren, einer Verbesserung der Intensivmedizin, sowie verbesserten Medikamenten, wie z.b. neueren Antibiotika.

6 - 6 - Auch die Verbesserung der computertomographischen Diagnostik, der Erkennung und Behandlung der eigentlichen Ursachen einer akuten Pankreatitis und deren 14, 95 Komplikationen haben zur Senkung der Letalität geführt. Die akute Pankreatitis tritt in der Regel für die betroffenen Patienten plötzlich und unerwartet ein. Sie beruht auf der Autodigestion des Organs durch eine Aktivierung von inaktiven, gespeicherten Verdauungsenzymen. Diese reicht von einer milden Entzündung mit leichten interstitiellem Ödem bis hin zu schwersten intrapankreatischen Fettgewebs- und Parenchymnekrosen mit Multiorganversagen und eventuell letalem Ausgang. Klassisches Leitsymptom ist sowohl bei der milden, als auch bei der schweren Verlaufsform, die oft plötzlich einsetzenden sehr starken, zumeist dumpfen epigastrischen Schmerzen, die häufig gürtelförmig in den Rücken ausstrahlen. Labordiagnostisch wird der Verdacht einer akuten Pankreatitis bei Patienten mit diesem Symptom durch das Bestimmen der α-amylase im Serum bestätigt. Zusätzlich sollte auch noch die Lipase bestimmt werden. Diese weist eine höhere Spezifität auf, wodurch sich zwei wesentliche Vorteile ergeben. 52 Sie organspezifisch und bleibt mehrere Tage lang erhöht. Somit werden auch jene Patienten erfasst, die sich nicht sofort nach Einsetzen der Schmerzsymptomatik bei einem Arzt vorstellen bzw. die vergleichsweise geringe subjektive Beschwerden haben. Begleitet wird die Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum und/oder im Urin oft durch die klassische Symptomkonstellation von Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Fieber, Tachykardie und Leukozytose. Es können noch eine Fülle von weiteren Symptomen auftreten, die im Kontext auf eine akute Pankreatitis hinweisen können. Diese erhöhen somit auch die Sensitivität der Diagnostik, da nicht jeder Patient die klassische Symptom-Konstellation von epigastrischem Schmerz in Kombination mit erhöhter α-amylase bzw. Lipase präsentiert. In der Regel beginnt die milde als auch die schwere akute Pankreatitis mit den gleichen Symptomen. Innerhalb der ersten 96 Stunden steht fest, ob es sich um eine nekrotisierende akute Pankreatitis handelt. 58 Die Selektion dieser Patienten ist deshalb so wichtig, da eine nekrotisierende Pankreatitis das Risiko einer erhöhten Mortalität zur Folge hat.

7 - 7 - Diese Patienten müssen zu einem frühst möglichen Zeitpunkt einer spezifischen Therapie zugeführt werden. Die ödematöse Pankreatitis nimmt meist einen guten, selbstlimitierenden, die nekrotisierende Pankreatitis einen schweren Verlauf. Dies ist bedingt durch häufig auftretende schwere lokale und systemische Komplikationen. Kennzeichnend für die milde Form ist das interstitielle Ödem ohne Parenchymnekrosen. Die milde Form ist mit rund 80% am häufigsten anzutreffen. Sie heilt in der Regel klinisch und funktionell ohne Residuen aus. In rund 20% der Fälle kommt es jedoch zu einer schweren, akuten nekrotisierenden Pankreatitis. 130 Hierbei finden sich Parenchymnekrosen, peri- und intrapankreatische Fettgewebsnekrosen und auch Hämorrhagien. Entsprechende Läsionen kommen sowohl lokal als auch diffus vor. Die schwere Verlaufsform der akuten Pankreatitis ist gekennzeichnet durch einen biphasischen Verlauf. Die ersten zwei Wochen der Erkrankung werden durch das SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrom) geprägt, das durch die akute Pankreatitis selbst ausgelöst wird. Die Freisetzung von Proinflammatorischen Mediatoren wird für die durch die SIRS bedingten Organversagen von Nieren, Lunge und Kardiovaskularsystem verantwortlich gemacht. Die zweite Phase, die nach der zweiten und dritten Erkrankungswoche eintritt, ist durch die septischen Komplikationen, wie z.b. die Infektion von Pankreasnekrosen und einer 27, 127 Mortalitätsrate von rund 45% charakterisiert. Hier muss eine aggressive intensivmedizinische Therapie, sowie bei infizierten Nekrosen eine operative 91, 127 Intervention erfolgen. Zusätzlich zur Therapie, der Erkrankung und ihrer Komplikationen selbst, müssen auch noch die Cholezystektomien nach einer akuten biliären Pankreatitis betrachtet werden. Das Risiko für ein Rezidiv, das zwischen 38-53% ohne Cholezystekomie liegt, kann mit elektiven Cholezystektomie auf 1-2% gesenkt werden. 85 Aufgrund der Schwere der Erkrankung müssen die Patienten oft mehrere Wochen oder gar Monate lang auf der Intensivstation und der Klinik behandelt werden. Dies ist extrem kostenaufwändig und beläuft sich nicht selten mehr als umgerechnet $ , 109 Die mittleren Kosten für eine Hospitalisierung liegen in den

8 - 8 - Vereinigten Staaten bei $9870. Hierbei liegen die täglichen Kosten bei $ Die reellen Kosten liegen vermutlich jedoch weit höher, da zur Berechnung dieser Kosten nur die direkten Kosten veranschlagt wurden. Andere Komplikationen, Interventionen und weitere Behandlungen, die sich aus einer akuten Pankreatitis heraus ergeben wurden nicht berücksichtigt. Die Kosten von Patienten mit akuter Pankreatitis die eine intensivmedizinische Behandlung benötigen und versterben sind mit $ signifikant höher, als die Kosten von $ für die Patienten, die eine intensivmedizinische Behandlung benötigen und überleben. 109 Die Kosten für einen Behandlungstag auf einer Intensivstation im Allgemeinen liegen in den USA mit $ jedoch noch weit höher. 18 Hospitalisierungen aufgrund einer akuten Pankreatitis verursachen in den Vereinigten Staaten Kosten von jährlich mehr als zwei Milliarden US-Dollar. Dies macht 1% des Bruttoinlandsproduktes der USA aus. 44 Diejenigen Patienten, die solch eine Erkrankung überleben, müssen noch lange nach der Entlassung aus der Klinik nachbetreut werden, da sie immer noch unter dem Risiko stehen an Komplikationen zu erkranken oder gar zu versterben. 109 Über dies hinaus kommt es in rund 10% der Fälle zum Übergang von einer akuten zu einer chronischen Pankreatitis. Es besteht des Weiteren durchaus die Möglichkeit eines Rezidivs, welches in zwei Drittel der Fälle innerhalb von drei Wochen auftritt. 8 Die exokrine und die endokrine Insuffizienz sind Komplikationen die den Patienten noch lange nach überstandener Erkrankung treffen können. Eine solche Komplikation zwingt einen Patienten unter Umständen zu lebenslangen Therapien, die die Lebensqualität mindern können. Die schwere Verlaufsform entwickelt sich normalerweise kurz nach Ausbruch der Erkrankung. Eine verzögerte Progression einer milden zur schweren akuten Pankreatitis ist selten. Eine frühe Einschätzung des Krankheitsbildes sollte ein adäquates Staging des Schweregrades ermöglichen. Hierdurch soll eine korrekte Therapie eingeleitet werden, bevor entsprechende Komplikationen auftreten. Ein Hauptproblem bei der Behandlung ist das Fehlen eines akuraten Prädiktors für den Schweregrad der Erkrankung, sowie von Markern für die Progression der Erkrankung, welche Nekrosen, Pankreasinfektionen, Multiorganversagen und Sepsis

9 - 9 - anzeigen. 133 Trotz intensiver Forschung ist bislang nicht abschließend geklärt, inwiefern einzelne klinische Parameter einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben. Es existieren zwar für die akute Pankreatitis Mulitscoresysteme (Ranson- Score, Imrie-Score, APACHE-II-Score), diese sind jedoch im Alltag nicht praktikabel. Es sollen deshalb Patientencharakteristika gefunden werden, die dem Kliniker einen klaren Einfluss auf den Krankheitsverlauf der akuten Pankreatitis anzeigen. In der praktisch klinischen Tätigkeit soll es möglich sein, mit leicht anzuwendenden und alltagstauglichen Methoden jene Patienten herauszufiltern, die einem erhöhten Morbiditäts- und Letalitätsrisiko unterliegen. Eine frühzeitige Intervention kann somit patientenspezifisch zum Einsatz kommen und in Folge dessen den Akutverlauf als auch den Langzeitverlauf positiv beeinflussen. Der Patient kann durch eine verbesserte Therapie von einer verminderten Morbidität und Letalität profitieren. Die behandelnde Klinik kann ebenfalls profitieren, indem durch patientengerechte Therapien die knappen Ressourcen zielgerichtet, adäquat und somit sparsamer zum Einsatz kommen. 1.1 Die akute Pankreatitis Klassifikation der akuten Pankreatitis Die akute Pankreatitis repräsentiert eine weite Spannbreite, die von einer milden Erkrankung bis zu Multiorganversagen und Sepsis reichen kann. 110 Über viele Jahre hinweg gab es viele Unternehmungen, die Fülle der Ätiologien, die Pathogenese und nicht zuletzt die Klinik der akuten Pankreatitis, anhand einer Klassifikation in ein einheitliches und allgemeingültiges Bild zu rücken. Im Jahre 1984 wurde auf der zweiten Konsensuskonferenz von Marseille eine erste grundlegende Klassifikation vorgenommen. 102 Acht Jahre später wurde dann in Atlanta (USA) die heute noch gültige Atlanta-Klassifikation auf dem dortigen Internationalen Symposium zur akuten Pankreatitis beschlossen. 22 Die Atlanta-Klassifikation unterteilt die akute Pankreatitis nach ihrer morphologischen Erscheinung in sieben Gruppen: I. Akute Pankreatitis Die akute Pankreatitis wird als ein akuter entzündlicher Prozess des Pankreas mit variabler Beteiligung anderer regionaler Gewebe und anderer Organsysteme

10 beschrieben. In aller Regel beginnt die Erkrankung sehr rasch und ist begleitet von heftigsten epigastrischen, oft in den Rücken ausstrahlenden Schmerzen. Einen spezifischen Pankreatitis-Bauchschmerz gibt es nicht. Charakteristisch sind jedoch die Abwehrspannung und/oder ein sogenannter Gummibauch. 130 II. Milde akute Pankreatitis Das makroskopisch und auch morphologisch vorherrschende Bild der milden akuten Pankreatitis ist das interstitielle Ödem. Selten können auch Parenchymnekrosen gefunden werden. Peripankreatische Fettgewebsnekrosen können sich fakultativ präsentieren. Die Flüssigkeitsansammlungen sowie die klinischen als auch laborchemischen Veränderungen normalisieren sich prompt. Aus klinischer Sicht ist die milde Form mit einer leichten Organdysfunktion assoziiert, die im Gesamten ohne Folgen mit einem restitutio ad integrum nach kurzer Zeit ausheilt. Nur in ca. 1% endet die milde Form letal. 85 III Schwere akute Pankreatitis Eine schwere akute Pankreatitis ist charakterisiert durch drei oder mehr Ranson- Kriterien 98 oder acht oder mehr APACHE-II-Punkte. 68 Die schwere oder auch nekrotisierende akute Pankreatitis entwickelt sich recht bald nach Auftreten der Erkrankung und ist charakterisiert durch Nekrosen im peripankreatischen Fettgewebe, als auch im Pankreasparenchym selbst. 58 Todesursache hierfür ist in der Regel ein sich im Verlauf entwickelndes (Multi-) Organversagen. Ein Organversagen als solches ist nach der Atlanta-Klassifikation definiert als Schock (systolischer Blutdruck 90 mmhg), respiratorische Insuffizienz (po 2 60 mmhg), renale Insuffizienz (Kreatinin > 2mg/dl nach Rehydratation). 22 In der schweren Verlaufsform kommt es zu einer Reihe von lokalen Komplikationen, wie Abszessen und Pseudozysten. IV. Akute Flüssigkeitsansammlungen Diese treten im Anfangsstadium der Erkrankung auf und befinden sich in der Regel im oder um das Pankreas. Die klinische Unterscheidung zwischen einer reinen akuten Flüssigkeitsansammlung und einer Pseudozyste bzw. Abszess ist das

11 Fehlen einer Kapsel. Warum es je nach Fall entweder zur Regression der Flüssigkeitsansammlung oder zur Bildung von Pseudozysten kommt ist nicht geklärt. V. Pankreasnekrosen Nekrosen des Pankreas sind definiert als diffuse oder lokale Teile avitalen Pankreasparemyms, die typischerweise mit peripankreatischen Fettgewebsnekrosen assoziiert sind. Zur Diagnose steht schon seit vielen Jahren das CT als Goldstandard zur Verfügung. Doch selbst wenn kein CT möglich ist, oder nicht zur Verfügung steht, kann z.b. mit gängigen laborchemischen Methoden, wie z.b. dem C-reaktiven Protein, der Schweregrad des Krankheitsverlaufs mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen bzw. ausgeschlossen werden. 84 VI. Pseudozyste Hierbei handelt es sich um eine umschriebene Ansammlung von Flüssigkeit, die von einer Wand aus fibrinoidem oder Granulationsgewebe umschlossen wird. Im Anschluss an eine akute Pankreatitis kommt es in 5-15% zur Pseudozystenbildung, wobei sich innerhalb der ersten vier Wochen wieder 40% spontan zurückbilden. In 20% der Fälle kommt es zu Komplikationen, wie Infektion, Verlagerung von angrenzendem Gewebe oder benachbarten Organen, Ruptur der Pseudozysten oder einer persistierenden Pankreatitis, die sogar eine Intervention nötig macht. 85 VII. Pankreasabszess Eine am oder in der Nachbarschaft des Pankreas befindliche intra-abdominelle, oder auch im Pankreas gelegene Eiteransammlung, wird nach einer akuten Pankreatitis oder einem Pankreastrauma als Pankreasabszess bezeichnet. Ausgenommen sind solche, die postoperativ im Rahmen der operativen Therapie einer akuten Pankreatitis entstanden sind. Diese werden lediglich als postoperative Abszesse bezeichnet. Die Abszesse entstehen im späteren Verlauf einer schweren akuten Pankreatitis, meist nach vier oder mehr Wochen nach Erkrankungsbeginn.

12 1.1.2 Prädiktive Multiscoresysteme Neben der allgemein etablierten Atlanta-Klassifikation wurden drei Multiscoresysteme entwickelt, die die Prognose des Schweregrades und des Krankheitsverlaufes der akuten Pankreatitis vorhersagen sollen. Zum einen der Ranson-Score und APACHE II-Score, die beide in der Atlanta Klassifikation Eingang 19, 68, 98 gefunden haben, zum anderen der Glasgow-Score bzw. Imrie-Score. Der Nachteil dieser Multiscoresysteme ist jedoch, dass um alle notwendigen Parameter bestimmen zu können, eine Intensivstation bzw. eine Aufnahme des Patienten auf einer Intensivstation notwendig ist. Weiterhin ist zu beachten, dass der Ranson- Score nur für die ersten 48 Stunden validiert ist, der APACHE II-Score hingegen für jeden Zeitpunkt, dieser ist aber nicht pankreasspezifisch. Dies sollte jedoch bei einem idealen Marker nicht der Fall sein Prädiktive laborchemische Marker In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl an Serummarkern etabliert, die den Schweregrad der akuten Pankreatitis vorhersagen und ein Monitoring der Erkrankung ermöglichen sollen. 47, 50, 133 Nur wenige davon sind jedoch aus klinischer Sich für die Prädiktion geeignet (Tab. 1). Eingang in die klinische Routine hat bisher nur das C-reaktive Protein (CRP) gefunden. 133

13 Klinische Eignung Praktikabilität Prädiktion Monitoring TAP CAPAP PMN Elastase PLA IL IL CRP SAA Procalcitonin Tabelle 1: Klinische Eignung für die Prädiktion: -=keine Evidence, +=Evidence Kategorie A und >48 Stunden nach Symptombeginn; ++=Evidence Kategorie A und 48 Stunden nach Symptombeginn. Klinische Eignung für das Monitoring: -=keine Evidence, +=Evidence Kategorie B, ++=Evidence Kategorie A. Praktikabilität: -=nicht in klinischer Routine zu erhalten, +=generell erhältlich, aber kein klinischer Routinetest, ++=Etabliert als klinischer Routinetest. (nach Werner, J. et al. 133 ) Eine Vielzahl von laborchemischen Routine-Markern sind für die Diagnostik und das Monitoring der akuten Pankreatitis von großem Wert. Teilweise sind diese auch Bestandteil von Multiscoresystemen. Amylase und Lipase Die Pankreas-Amylase bildet, ergänzt durch die Lipase den Eckpfeiler der Diagnostik der akuten Pankreatitis. 107 Beide dienen zum Nachweis und auch zum Ausschluss einer Pankreatitis. Als diagnostisch gesichert wurde eine Erhöhung der Pankreas- 73, 101, 111 Amylase um das Dreifache des Normalwertes angenommen. Dieses diagnostische Kriterium wird jedoch nicht in allen Studien verwandt. 20 Dagegen bietet die Lipase den Vorteil eines gegenüber der Amylase spezifischeren Wertes. 52 Bei der Interpretation der Enzymwerte ist zu berücksichtigen, dass die Amylasewerte sich schneller als die Lipasewerte wieder normalisieren, was bei Patienten wichtig ist, die sich erst einige Zeit nach Beginn der Schmerzen in der Klinik vorstellen. 135 C-REAKTIVES PROTEIN (CRP) Das Akute-Phase-Protein CRP wird bestimmt, um die Aktivität einer Inflammation anzuzeigen. Bei der akuten Pankreatitis dient das CRP zur Bestimmung des

14 Schweregrades. 28 Hierbei kommt es zu einer Erhöhung des Wertes innerhalb der ersten 24 Stunden. Treten keine Komplikationen auf, so fällt es innerhalb einer Woche wieder ab. 84 Das CRP eignet sich ebenfalls zur Differenzierung zwischen einer ödematösen und einer nekrotisierenden akuten Pankreatitis. So haben alle Patienten, bei denen sich Nekrosen gebildet haben, spätestens nach vier Tagen ein 58, 130 CRP 120 mg/l. Leukozyten Eine Erhöhung der zum Immunsystem gehörenden Leukozyten zeigt als unspezifischer Marker eine Inflammation an. Eine Erhöhung 15000/µl gilt als prädiktiver Marker für eine nekrotisierende akute Pankreatitis. 101 Hämatokrit (HKT) Ein Hämatokrit bei Aufnahme von 44% und oder das Misslingen den Hämatokrit innerhalb von 24 Stunden zu senken, sowie eine Abnahme innerhalb der ersten 48 Stunden um 10% sind Marker für die Entwicklung von Pankreasnekrosen und für ein 25, 130 Organversagen. Es wird empfohlen die Messung des HKT zusätzlich zur Messung bei Aufnahme nach 24 und 48 Stunden zu wiederholen, um den Erfolg der Rehydrierung zu überprüfen. 16 Leber- und Gallenwerte Für die laborchemische Diagnostik der Leber und Galle wurden die AP (Alkalische Phosphatase), GOT (Glutamat-Oxalazetat-Transaminase = ASAT-Aspartat- Aminotransferase), GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase = ALAT-Alanin- Aminotransferase), γ-gt (Gammaglutamyltransferase), und das gesamt-bilirubin bestimmt. Die Bestimmung dieser Werte hilft bei der ätiologischen Differenzierung zwischen einer biliärer oder nicht-biliärer Pankreatitis. Aufbauend hierauf ergeben sich eventuelle diagnostische und therapeutische Interventionen, wie z.b. eine ERCP, Papillotomie und eventuell eine Cholezystektomie. 107 Eine Kombination dieser Werte und ein Ultraschallbefund bieten die beste nichtinvasive Diagnostik. 131 Eine alleinige Erhöhung der GPT auf Werte von 150 zeigt eine biliäre Pankreatitis mit einer Sensitivität von 95% an. 118

15 Kreatinin Das Kreatinin dient zum einen für die Differenzierung zwischen ödematöser und nekrotisierender Pankreatitis, zum anderen gilt es als ein Marker für ein Nierenversagen. In beiden Fällen liegt der cut-off bei einem Serum-Kreatinin von 22, 130, 135 2mg/dl. Harnstoff Der Harnstoff ist neben dem Kreatinin ein Marker für die Niereninsuffizienz. Erhöhte Harnstoffwerte sind ebenfalls ein Marker für die Letalität bei Aufnahme. 126 Serum-Calcium Wenn sich in nekrotischen Gewebe Kalkseifen bilden und wenn Calcium im Peritonealraum an ausgetretenen, albuminreichen Aszites bindet, kommt es zu einer Abnahme des Serum-Calciums. 107 Als Prädiktor gilt beim Calzium ein cut-off von 2mmol/l Prädiktive klinische Marker Neben den Multiscoresystemen und den Sermummarkern besteht ebenso die Möglichkeit mittels klinischen Markern prädiktive Aussagen zum Verlauf der akuten Pankreatitis zu treffen. Hierzu zählen das Organversagen, eine metabolische Störung sowie der Body Mass Index (BMI). Organversagen Ein Organversagen wird definiert als ein Auftreten von einem der folgenden Parameter: Pulmonale Insuffizienz (PaO 2 60mmHg), Nierenversagen (Kreatinin 2 mg/dl) und Kreislaufversagen/Schock (systolischer Blutdruck 90mmHg). Ein Auftreten von zwei oder mehr Parameten wird als Multiorganversagen definiert. Metabolische Störung Als eine Sonderform des Organversagens kann die metabolische Störung angesehen werden. Die metabolische Störung ist definiert als eine Blutglukose

16 mg/dl ( 11 mmol/l), ein Calcium 2 mmol/l, sowie ein Quick 70% und PTT 45 sec, oder eine Kombination einer der drei Kriterien. 29 Body Mass Index (BMI) Die Adipositas ist bei einem BMI (kg/m 2 ) von 30 kg/m 2 gegeben. Die Adipositas fördert die Entwicklung von lokalen und systemischen Komplikationen und hat eine 82, 83, 125 erhöhte Mortalität zur Folge. 1.2 Chirurgische Therapie der akuten Pankreatitis Ob die optimale Therapie der akuten Pankreatitis chirurgisch oder konservativ ist, wird seit über 100 Jahren diskutiert. 134 Eine ödematöse akute Pankreatitis tritt in 80% der Fälle auf und heilt spontan mit einer Mortalitätsrate von unter 1% aus. Diese Patienten brauchen in der Regel keine intensivmedizinische oder chirurgische Therapie. 127 Die nekrotisierende akute Pankreatitis verläuft in zwei Phasen. Die ersten zwei Wochen sind charakterisiert durch das Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Dies kann auch ohne signifikante Pankreasnekrosen auftreten und tritt häufig ohne Infektionen auf. In dieser Phase ist eine chirurgische Therapie kontraindiziert, da diese lediglich den potentiellen intraabdominellen Sepsisfokus sanieren soll. 134 Die zweite Phase ist die Zeit ab der dritten bzw. vierten Woche nach Krankheitsbeginn und ist durch die Infektion der Pankreasnekrosen und den damit verbundenen septischen Komplikationen charakterisiert. Dies kann bis zu 70% der Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis betreffen. 17 Das Risiko für die Infektion korreliert mit dem Ausmaß der Nekrosen. 59 Diese zweite Phase ist nicht nur Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer Sepsis, sondern auch für ein Multiorganversagen und die krankheitsspezifische Letalität. Wird infiziertes nekrotisches Gewebe nicht operativ saniert, ist mit einer Mortalität bis zu 100% zu rechnen. 136 Die prophylaktische Therapie mit Breitspektrumantibiotika reduziert die Infektionswahrscheinlichkeit und damit die Rate von Operationen, sowie septischen 127, 134 Verläufen und Letalität.

17 Kommt es zu einem septischen Krankheitsbild bzw. soll zwischen einer sterilen und einer infizierten Nekrose differenziert werden, so sollte eine CT- oder ultraschallgesteuerte Feinnadelaspiration mit gram-färbung und Kultur des Aspirates durchgeführt werden. Liegt eine infizierte Pankreasnekrose vor, so ist eine chirurgische Intervention indiziert. In Ausnahmefällen kann dies auch bei sterilen Nekrosen der Fall sein. Dies sind ein persistierendes Krankheitsbild (>4 Wochen) und eine fulminante akute Pankreatitis. Diese ist charakterisiert durch ein rapid progressives Multiorganversagen in den ersten Tagen und einer hohen Letalitätsrate. Der optimale Zeitpunkt für eine chirurgische Intervention ist nach der dritten Krankheitswoche, da sich dann die Nekrosen demarkiert haben. Das Verfahren der Wahl ist die organerhaltende Nekrosektomie mit der postoperativen Entfernung von 127, 134 retroperitonealen Nekrosen mittels kontinuierlicher postoperativer Lavage. Im speziellen Fall der biliären akuten Pankreatitis sollte zur Rezidivprohylaxe eine Cholezystektomie durchgeführt werden. Der Zeitpunkt des Eingriffes richtet sich nach dem Schweregrad. Kann oder will der Patient nicht operiert werden, so kann alternativ eine endoskopische Papillotomie im Rahmen einer Endoskopisch 127, 134 Retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) durchgeführt werden. 1.3 Fragestellungen und Studienziele Ziele dieser Arbeit sind: 1) Deskriptive Charakterisierung von Patienten, die sich zwischen September 2000 und April 2005 in der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Freiburg wegen einer akuten Pankreatitis in Behandlung befanden. 2) Retrospektive Analyse von laborchemischen und klinischen Parameter in Korrelation zum Einfluss auf die Behandlungsdauer in der Klinik und auf der Intensivstation, sowie zur Letalität. 3) Prospektive Analyse des Langzeitverlaufs mittels Patientenbefragung.

18 Material und Methoden Bei der vorliegenden Studie wurden sowohl retrospektive als auch prospektive Daten verwendet. Die retrospektive Datenerhebung erfolgte durch Befunderhebung der Krankenakten. Falls die Patienten sekundär im Klinikum behandelt wurden, wurde von den überweisenden Kliniken und Krankenhäusern fehlende Befunde nachgefordert. Im ersten Schritt wurden vom Rechenzentrum des Universitätsklinikums, für das in der chirurgischen Klinik verwendete Computerprogramm PROMetheus III eine Liste mit allen Patienten angefordert, bei denen die Diagnose akute Pankreatitis K85.0 (ICD-10), im Zeitraum von September 2000 bis April 2005 in der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Freiburg gestellt und auf diese hin behandelt wurden. Ausgeschlossen wurden jene Patienten, die eine akute Pankreatitis im Rahmen einer simultanen Nieren- und Pankreastransplantation, sowie die Patienten die eine Begleitpankreatitis im Rahmen von Operationen, wie z.b. einer Gastrektomie erlitten haben. Zehn Patienten mussten nachträglich wegen fehlender Daten ausgeschlossen werden. Letztlich konnten 114 Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen werden. Beobachtungsendpunkt waren die Behandlungsdauer auf der Intensivstation und in der Klinik, sowie der Zeitpunkt der Befragung bzw. das Todesdatum der verstorbenen Patienten. Für die Erarbeitung der Studienziele wurden alle retrospektiven und prospektiven erhobenen Daten statistisch analysiert. Eine Auflistung der erhobenen Daten ist unter 2.1 und 2.2 dargestellt. 2.1 Retrospektive Daten Retrospektiv wurden von 114 Patienten folgende Daten erhoben: Alter Geschlecht

19 Zuweisung in die Klinik (direkt, sekundär im Haus und Fremdzuweisung) Ätiologie (alkoholisch, biliär, post-ercp, sonstige) Anamnese (Erstereignis, Rezidiv, akute Schub einer chronischen Pankreatitis) Datum der Erstdiagnose Laborwerte bei Aufnahme: Amylase, Lipase, C-reaktives Protein (CRP), Leukozyten, Thrombozyten, Hämatokrit (HKT), Quick, partielle Thromboplastinzeit (PTT), Calcium Glucose, Kreatinin, Harnstoff, Blutgasanalyse (BGA) arteriell und venös (PO 2, PCO 2, ph, Base Excess (BE)), gesamt-bilirubin, alkalische Phosphatase (AP), γ-glutamyltransferase (γ-gt), Glutamat Oxalacetat Transaminase (GOT), Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT), systolischer Blutdruck. Laborwerte im Verlauf (Maximal- bzw. Minimalwerte) Minimalwerte: systolischer Blutdruck, PaO 2, PvO 2, Calcium Maximalwerte: Amylase, Lipase, CRP, Leukozyten, Thrombozyten, HKT, Quick, PTT, Glukose, Kreatinin, Harnstoff, ph, BE, gesamt-bilirubin, AP, γ-gt, GOT, GPT CT (incl. Befund ob Nekrosen und Exsudatstraßen vorliegen oder nicht) Anzahl der Pankreas-Punktionen Keime im Punktat Antibiosen Interventionen ERCP incl. Papillotomie Organversagen BMI Dauer der Behandlungszeit auf der Intensivstation und in der Klinik bei nekrotisierender Pankreatitis Tod incl. Sterbedatum

20 Prospektive Daten Zur Erfassung der prospektiven Daten wurde ein follow-up mittels eines eigens entwickelten Fragebogens durchgeführt. Zur Beantwortung des Fragebogens wurden alle 88 noch lebenden Patienten schriftlich in das Universitätsklinikum eingeladen. Die Patienten hatten alternativ die Möglichkeit, den Fragebogen telefonisch zu beantworten. In zwei Fällen haben sich die Hausärzte auf Wunsch der Patienten bereit erklärt, die Befragung durchzuführen. Drei weitere Patienten wünschten den Fragebogen zugeschickt zu bekommen, um diesen selbst auszufüllen. Vier Patienten konnten aufgrund eines reduzierten Allgemeinzustandes bzw. fortgeschrittenen Krankheitsgeschehens nicht am follow-up teilnehmen. Weitere vier Patienten konnten nicht aufgefunden werden. Siebenundzwanzig Patienten haben die Befragung verweigert. Es konnten alle Fragebögen in die Studie eingeschlossen und ausgewertet werden. Es haben 53 der noch lebenden Patienten am follow-up teilgenommen, was einem outcome von 53/88 (60%) entspricht. Die Befragung mittels Fragebogen fand im Zeitraum vom 10. November 2005 bis zum 16. Februar 2006 statt. Beobachtungsendpunkt war der Zeitpunkt des follow-up, das Todesdatum der verstorbenen Patienten oder bei nicht Auffinden, der letzte bekannte Klinikaufenthalt. Für die deskriptive Charakterisierung ist die Gruppe der Patienten mit nekrotisierender akuter Pankreatitis in Subgruppen mit infizierter nekrotisierender akuter Pankreatitis (INP) und steriler nekrotisierender akuter Pankreatitis (SNP) unterteilt. Dies ist in der Therapie von essentieller klinischer Relevanz für den weiteren Verlauf und die folgende Therapie. 139 Patienten mit einer akuten Pankreatitis werden in diese Gruppen eingeteilt, da jede Gruppe eine auf die Erkrankung speziell ausgerichtete Therapie benötigt. Aufgrund der geringen Fallzahl der Gruppe mit nekrotisierender akuter Pankreatitis von 44/114 (39%) Patienten (INP n=21/44 (48%) und SNP n=23 (52%)) wurde in der Analyse der drei Endpunkte und im follow-up auf diese Unterteilung verzichtet.

21 Statistische Auswertung Die Daten der Patienten wurden in einer eigens erstellten Excel Datenbank zusammen getragen. Nach dem Ende der Datenerhebung wurde die bestehende Datei zur Auswertung in eine SPSS-Datei konvertiert. Die Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS 15.0 für Windows. Die Auswertung erfolgte anhand der definierten Endpunkte. Diese wurden definiert als die Behandlungsdauer in der Klinik und auf der Intensivstation, sowie die Letalität. Der cut-off für die Analyse der Behandlungsdauer in der Klinik wurde bei 47 Tagen festgelegt, welcher dem Median der Behandlungsdauer aller Patienten mit nekrotisierender akuter Pankreatitis entsprach ( 47 Tage vs. <47 Tage). Der cut-off für die Analyse der Behandlungsdauer auf der Intensivstation wurde bei 14 Tagen festgelegt, welcher dem Median der Behandlungsdauer aller Patienten mit nekrotisierender akuter Pankreatitis entsprach ( 14 Tage vs. <14 Tage). Für die Analyse der Letalität wurden die Überlebenden Patienten mit jenen verglichen, die während des Krankheitsverlaufs der akuten Pankreatitis in der Klinik verstarben (Nicht-Überlebende vs. Überlebende). Die Auswertung dichotomer Variablen wurde mit dem exakten Test nach Fisher (2- seitige Signifikanz) vorgenommen. Der Vergleich von Mittelwerten wurde mittels T- Test für Mittelwertgleichheit bei unabhängigen Stichproben durchgeführt. Das Überleben wurde mittels Kaplan-Meier Überlebensfunktion bestimmt. Diagramme wurden mit den Programmen Excel und SPSS erstellt. Signifikante Variablen und Laborwerte bei Aufnahme wurden einer multivariaten Analyse unterzogen. Die multivariaten Analysen wurden von der Abteilung für Medizinische Biometrie und Statistik, der Universität Freiburg mittels dem Programm SAS durchgeführt. Positive und negative prädiktive Werte (PPV und NPV) wurden mittels binär logistischer Regression ermittelt. Die erfassten Werte wurden in den Tabellen und Grafiken als Anzahl und Prozent (n(%)), Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes (MW ± SEM) und oder als range angegeben. Prozentwerte sind, wenn nicht anders angegeben auf ganze Stellen gerundet. Ein p 0,05 wurde als statistisch signifikant angenommen.

22 Ergebnisse der retrospektiven Analyse 3.1 Darstellung der Ergebnisse Bezugnehmend auf die allgemein gültige Atlanta-Klassifikation können die 114 Patienten in zwei Subgruppen mit ödematöser (ÖP) und nekrotisierender akuter Pankreatitis (NP) unterteilt werden (Abb. 1). Die kontrastmittelverstärkte Computertomographie (CT) gilt als Goldstandard für die Diagnose von Pankreasnekrosen. 22 Diese wurde zur Diagnostik und für die Einteilung der Patienten in die einzelnen Gruppen herangezogen. Es wurden bei 92 (81%) der Patienten ein CT durchgeführt (Abb. 2). Bei den Patienten mit ödematöser Pankreatitis wurde bei 48 (69%) der Patienten ein CT durchgeführt. Bei zwei (3%) Patienten mit ödematöser Pankratitis wurde alternativ eine Magnetresonanzcholangiopankreatikographie (MRCP) durchgeführt. Bei den Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis wurden bei allen 44 Patienten ein CT durchgeführt. Es wurden durch die Bildgebung ebenfalls akute Flüssigkeitsansammlungen diagnostiziert. Diese bilden sich früh im Krankheitsverlauf und befinden sich innerhalb des Pankreas oder im umliegenden Gewebe. 13, 22 Im CT stellen sich diese enzymreichen Flüssigkeitsansammlungen, die bei ca. 40% der Patienten zu finden sind, meist als Pankreasödem und als Exsudatstraßen dar. 69 Es wurden bei 70 (76%) der 92 Patienten, bei denen eine CT durchgeführt wurde Exsudatstraßen diagnostiziert. Bei der Gruppe mit ödematöser Pankreatitis hatten 31 (46%) und 40 (91%) der Patienten mit Nekrosen Exsudatstraßen im Pankreasbett. In der Gruppe mit Nekrosen wurden bei 18 (86%) Patienten mit infizierten und 22 (96%) der Patienten mit sterilen Nekrosen Exsudatstraßen diagnostiziert.

23 114 Patienten Sept April 2005 ödematöse akute Pankreatitis n=70/114 (61%) nekrotisierende akute Pankreatitis n=44/114 (39%) überlebt n=70/70 (100%) verstorben n=0/70 (0%) Infizierte nekrotisierende akute Pankreatitis n=21/44 (48%) Sterile nekrotisierende akute Pankreatitis n=23/44 (52%) follow-up n=36/70 (51%) überlebt n=14/21 (67%) verstorben n=7/21 (33%) überlebt n=18/23 (78%) verstorben n=5/23 (22%) follow-up n=7/14 (50%) follow-up n=10/18 (56%) Abbildung 1: Einteilung und Anzahl der Patienten in drei Untergruppen, Überleben und follow-up.

24 - 24-2a 2b 2c Abbildung 2: CT-Abdomen 2a: Normalbefund. 2b: Ödematöse akute Pankreatitis. 3c: Nekrotisierende akute Pankreatitis mit ausgeprägten Nekrosen des Pankreas und umliegenden anatomischen Strukturen Demographische Daten In den retrospektiven Teil der Studie wurden 114 Patienten aufgenommen, 72 (63%) Männer und 42 (37%) Frauen. Die Patienten hatten bei Aufnahme ein Durchschnittsalter von 55 ± 1 Jahren (range 25-90) Einweisungsstruktur In der vorliegenden Studie wurden in der chirurgischen Klinik behandelten Fälle mit akuter Pankreatitis eingeschlossen. Patienten aus der Klinik für Innere Medizin des Universitätsklinikums wurden nur dann eingeschlossen, wenn sie in die chirurgische Klinik überwiesen wurden. Es wurden aufgrund der Zuweisung drei Gruppen gebildet. Zum einen jene Patienten, die direkt in die Chirurgie eingewiesen wurden,

25 dies waren 57 Patienten (50%). Aus externen Kliniken wurden weitere 37 (33%) Patienten eingewiesen. Aus der Klinik für Innere Medizin wurden weitere 20 (18%) Patienten in die Chirurgie verlegt Ätiologie Das vorliegende Patientenkollektiv wurde nach den klinisch relevantesten und häufigsten Ursachen in vier Gruppen unterteilt: alkoholisch, biliär, post-ercp und sonstige (Tab. 2). 51 Als sonstige galten alle akuten Pankreatitiden, die nicht in die ersten drei Gruppen eingeteilt werden konnten. Darunter fallen eine Vielzahl von Ursachen, die jedoch in sich verhältnismäßig selten sind (idiopathisch, 51, 124 Hyperlipidämie, posttraumatisch, medikamenteninduziert u.a.). ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 alkoholisch 15 (21%) 14 (32%) 5 (24%) 9 (39%) biliär 34 (49%) 11 (25%) 5 (24%) 6 (26%) post-ercp 4 (6%) 2 (5%) 1 (5%) 1 (4%) sonstige 17 (24%) 17 (39%) 10 (48%) 7 (30%) Tabelle 2: Genese der akuten Pankreatitis. Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%) Anamnese Da 21% aller Patienten zwei oder mehr Schübe einer akuten Pankreatitis erleiden, wurde ermittelt, wie viele Patienten in der Anamnese einen rezidivierenden Schub erlitten haben. 8 Etwa noch einmal so viele Patienten (18%) zeigen das klinische Bild einer akuten Pankreatitis im Rahmen eines akuten Schubes einer chronischen Pankreatitis. 116 Basierend auf diesen Informationen wurden drei Gruppen gebildet: Erster Schub, rezidivierender Schub und akuter Schub einer chronischen Pankreatitis (Tab. 3).

26 ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 erster Schub 51 (73%) 32 (73%) 14 (67%) 18 (78%) rezidiv. Schub 9 (13%) 7 (16%) 3 (14%) 4 (17%) akut bei chronisch 10 (14%) 5 (11%) 4 (19%) 1 (4%) Tabelle 3: Anamnese der akuten Pankreatitis. Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%) (rezidiv.=rezidivierender). 3.2 Diagnostik der akuten Pankreatitis Die Diagnose der akuten Pankreatitis stützte sich auf das klinische Bild des akuten Abdomens mit einem Punctum maximum der Schmerzen im Epigastrium, die gürtelförmig in den Rücken ausstrahlen. Als weitere diagnostische Mittel dienen neben der ärztlichen Untersuchung, laborchemischen Parameter, sowie die apparative Diagnostik mit Ultraschall und CT bzw. alternativ MRCP Laborchemische Diagnostik Für die Diagnostik stehen eine Vielzahl spezifischer Laborwerte zur Verfügung (siehe ). Eine Übersicht über alle ermittelten laborchemischen Parameter bei Aufnahme und im Verlauf gibt die Tabelle 24 im Anhang. Liegt kein CT vor, so kann mit Hilfe einiger Laborparametern und klinischen Befunde ein Verdacht auf eine nekrotisierende Pankreatitis geäußert werden. 25, 82, 83, 101, 130 Tabelle 4 zeigt, wie oft im vorliegenden Patientenkollektiv diese Bedingungen erfüllt wurden.

27 AUFNAHMEWERTE VERLAUFSWERTE NP INP SNP NP INP SNP (n=44) (n=21) (n=23) (n=44) (n=21) (n=23) CRP 5/43 (12%) 5/20(25%) 0 (0%) 5 (11%) 5 (24%) 0 (0%) Leukozyten 20 (45%) 8 (39%) 12 (52%) 35 (80%) 15 (71%) 20 (87%) HKT 11 (25%) 6 (29%) 5 (22%) Serum-Calzium 18/43 (42%) 9 (43%) 9/22 (39%) 35 (80%) 16 (76%) 19 (83%) Glukose 6/40 (15%) 2/19 (11%) 4/21 (17%) 6/42 (14%) 4/19 (21%) 2 (9%) Schock/Kreisl. 20/42 (48%) 9/20 (45%) 11/22 (50%) 21/44 (48%) 10/20 (48%) 11 (48%) Lungenversagen 12/41 (29%) 6/19 (32%) 6/22 (27%) 18/43 (42%) 9/19 (45%) 9/23 (39%) Nierenversagen 7 (16%) 3 (14%) 4 (18%) 15 (35%) 9 (43%) 6 (26%) BMI 7/38 (18%) 6 (29%) 1 (6%) Tabelle 4: Laborchemische Differenzierung zwischen ödematöser und nekrotisierender akuter Pankreatitis. 130 Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%). Grenzwerte: CRP 120 mg/l, Leukozyten 15000/µl, Aufnahme-HKT 44%, Serum-Calzium 2mmol/l, Glukose 200mg/dl, Schock/Kreisl.= Schock/Kreislaufversagen (systolischer Blutdruck) 90mmHg, Lungenversagen PaO 2 60mmHg, Nierenversagen Kreatinin 2mg/dl und BMI 30kg/m Body Mass Index (BMI) Zur Ermittlung des BMI bei Erkrankungsbeginn wurden die BMI-Werte retrospektiv aus den Krankenakten ermittelt. Es konnte so von 93 der 114 Patienten die BMI- Werte ermittelt werden (Tab.5). Im follow-up wurde zusätzlich der BMI zum Zeitpunkt der Befragung ermittelt. Die Ergebnisse hierfür sind unter 4.4 zusammengetragen. ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 Body Mass Index (BMI) BM-range [kg/m 2 ] 27,5 ± 1,0 (15,9-57,5) 27,6 ± 0,8 (21,7-45,7) 28 ± 1,2 (22,6-45,7) 26,6 ± 0,8 (21,7-36,1) Tabelle 5: Angegeben als Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte (MW ± SEM) und range. BMI=kg/cm 2 bei n=93/114 Patienten. ÖP 55/74 Patienten, Nekrosen 38/44 Patienten, INP 21/21 Patienten, SNP 17/23 Patienten Pankreas-Punktion und Antiinfektiva Kommt es zu einem septischen Krankheitsbild bzw. soll zwischen einer sterilen und einer infizierten Nekrose differenziert werden, so sollte eine CT- oder ultraschallgestützte Feinnadelaspiration mit gram-färbung und Kultur des Aspirates

28 durchgeführt werden. 127 Unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung wurden 35 (31%) der Patienten im Bereich des Pankreas feinnadelpunktiert. Es konnten bei 21/114 (18%) Patienten eine Infektion der Nekrosen diagnostiziert werden. Vier der 21 (19%) Patienten wurden nicht punktiert. Bei jeweils zwei Patienten wurde das Probematerial intraoperativ gewonnen bzw. wurde die Diagnose einer infizierten Nekrose klinisch gestellt. Eine Auflistung der diagnostizierten Keime ist in der Tabelle 6 aufgelistet. Häufigkeit Acinetobacter 1 Candida albicans 2 E. coli 3 Klebsiella pneumoniae 3 Enterobacter cloacae 1 Enterococcus faecalis 6 Enterococcus faecium 5 Koagulase negative Staphylokokken 1 Enterokokken 3 Lactobacillus species 1 Streptokokken 1 Bacteroides species 2 Serratia marcenses 1 Gramnegative Stäbchen 1 Anzahl unbekannter Punktionsergebnisse (externe Klinik) 1 Anzahl klinisch diagnostizierter INP 2 Einfachbesiedelung 8 Mehrfachbesiedelung 9 Tabelle 6: Konsekutive Keime (n=14) bei 21Patienten mit infizierter nekrotisierender Pankreatitis (INP). Ergänzend zu den Punktionen sind die verabreichten Antiinfektiva dokumentiert. Die Indikation für eine Therapie mit einem pankreas- und nekrosegängigen Antibiotikum ist unbestritten bei infizierten Nekrosen, Pseudozysten, Abszessen und Cholangitis. 130 Eine prophylaktische Therapie mit Breitspektrumantibiotika (z.b.

29 Imipenem) reduziert die Infektionsraten, Sepsis und die Mortalität bei nekrotisierender Pankreatitis. 104, 134 Eine neuere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie konnte jedoch keinen signifikanten Effekt einer antimikrobiellen Prophylaxe bei schwere akuter Pankreatitis bezüglich pankreatischer oder peripankreatische Infektion, Letalität oder chirurgischer Intervention zeigen. 37 Aus der Gruppe mit infizierten Nekrosen wurden alle 21 (100%) und aus der Gruppe mit sterilen Nekrosen 15 (65%) der Patienten mit Antiinfektiva behandelt. Eine Auflistung der verabreichten Antibiotika und Antimykotika ist in der Tabelle 7 aufgelistet.

30 INP n SNP n Tazobactam (Tazobac) 2 Sulfamethoxazol & Trimethoprim (Bactrim) 1 Metronidazol (Clont) 7 3 Imipenem & Cilastatin (Zienam) 4 5 Ampicillin & Sulbactam (Unacid) 3 2 Meropenem (Meronem) 9 5 Amphothericin B 1 Ciprofloxacin (Ciprobay) 7 1 Vancomycin 4 Rifampicin 1 Erythromycin 3 1 Piperacillin (Pipril) 1 1 Sulbactam (Combactam) 2 1 Cerfuroxim (Zinfacef) 3 Penicillin 1 Ampicillin 1 Levofloxacin (Tavanic) 1 Fluconazol (Diflucan) 1 Imipenem 3 Ceftriaxon (Rocephin) 1 Monotherapie 9 10 Kombinationstherapie 12 5 keine Antibiose 0 8 Tabelle 7: Konsekutive Antibiotika und Antimykotika mit Wirkstoff und Handelsname, sowie Keime bei infizierten (INP) und sterilen Nekrosen (SNP) ERCP und Operation Neben Alkoholmissbrauch sind Gallensteine die häufigste Ursache für eine akute Pankreatitis. 135 Eine ERCP mit oder ohne Papillotomie soll die Ursache kausal beheben. 130 Die Papillotomie soll die zukünftige Passage weiterer Steine durch einen erweiterten Sphinkter ermöglichen und ein Rezidiv einer akuten biliären Pankreatitis verhindern. 128 Nekrosektomien wurden erfasst, wenn diese als Erstoperation durchgeführt wurden (Tab. 8).

31 ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 ERCP 45 (65%) 15 (34%) 9 (43%) 6 (26%) Papillotomie 14 (20%) 2 (5%) 2 (10%) 0 (0%) Operation (Nekrosektomie) 19 (43%) Tabelle 8: Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%) oder Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte (MW ± SEM) und range. Die Papillotomie erfolgte in gleicher oder späterer Sitzung. 3.3 Organdysfunktionen Organversagen Das Auftreten von einem Organversagen wurde nach der Kriterien der Atlanta- Klassifikation bei Aufnahme und im Verlauf erfasst (Tab. 9). 22 ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 Lungenversagen bei Aufnahme 2 (3%) b 12 (27%) e 6 (29%) h 6 (27%) im Verlauf 4 (7%) c 18 (41%) f 9 (43%) g 9 (39%) Nierenversagen bei Aufnahme 6 (9%) a 7 (16%) 3 (14%) 4 (17%) im Verlauf 12 (17%) 15 (34%) 9 (43%) 6 (26%) Kreislaufversagen / Schock bei Aufnahme 4 (6%) a 20 (46%) d 9 (43%) g 11 (50%) im Verlauf 4 (7%) 21 (48%) 10 (48%) 11 (48%) ges. sing. Organversagen bei Aufnahme 10 (14%) 12 (27%) 5 (24%) 7 (30%) im Verlauf 10 (14%) 15 (34%) 7 (33%) 8 (35%) ges. Multiorganversagen bei Aufnahme 2 (3%) 12 (27%) 6 (29%) 6 (26%) im Verlauf 5 (7%) 16 (36%) 9 (43%) 7 (30%) Tabelle 9: Organversagen bei Aufnahme und im Verlauf. Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%).a : n=69, b: n=59, c: n=61, d: n=42, e: n=41, f: n=43, g: n=20, h: n=19.

32 Metabolische Störung Die metabolische Störung wurde ebenfalls zum Zeitpunkt der Aufnahme und im Verlauf erfasst (Tab. 10). ÖP n=70 NP n=44 INP n=21 SNP n=23 bei Aufnahme 19 (27%) 22 (50%) 11 (52%) 11 (48%) im Verlauf 28 (40%) 39 (86%) 19 (91%) 19 (83%) Tabelle 10: Metabolische Störung bei Aufnahme und im Verlauf. Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%). 3.4 Behandlungsdauer in der Klinik Ein Endpunkt der Studie war die retrospektive Analyse von laborchemischen und klinischen Parameter und deren Einfluss auf die Behandlungsdauer in der Klinik. Für die statistische Analyse wurde für die Variablen bei Aufnahme und im Verlauf eine univariate Analyse durchgeführt. Es konnten signifikante Risikofaktoren für eine verlängerte Behandlungsdauer in der Klinik identifiziert werden. Die signifikanten Variablen bei Aufnahme wurden in eine multivariable Analyse eingeschlossen (Tab. 11). Das Calcium wurde bei Aufnahme bei 43 der 44 Patienten ermittelt. Der Patient mit dem fehlenden Calcium Wert bei Aufnahme wurde aus der multivariaten Analyse ausgeschlossen.

33 Tage a <47 Tage b univariat p-wert multivariat p-wert bei Aufnahme Metabolische Störung 16/23 (70%) 6/21 (29%) 0,015 n.s. HKT * 34,6 ± 1,7 40,5 ± 1,5 0,014 n.s. Calcium * c 1,83 ± 0,07 2,30 ± 0,09 <0,0001 0,0760 (n.s.) im Verlauf Nierenversagen 12/23 (52%) 3/21 (14%) 0,011 AP * c 357 ± ± 74 0,049 Behandlungsdauer Intensivstation 16/23 (70%) 6/21 (29%) 0,015 Tabelle 11: Signifikante univariate Einflussfaktoren auf die Behandlungsdauer in der Klinik bei nekrotisierender Pankreatitis ( 47 Tage vs. <47 Tage). *T-Test: ungepaart, 2-seitige Signifikanz. Exakter Test nach Fisher, 2-seitige Signifikanz. Angegeben als Anzahl und Prozent der Patienten n(%) Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes (MW ± SEM). n.s.=nicht signifikant. a: n=23, b: n=21, c: n=43. Eine metabolische Störung, sowie ein erhöhter Hämatokrit und ein niedriges Calcium bei Aufnahme waren signifikante Risikofaktoren für eine verlängerte Behandlungsdauer in der Klinik in der univariaten Analyse. Ein Nierenversagen und erhöhte AP waren signifikante Risikofaktoren für eine verlängerte Behandlungsdauer in der Klinik im Verlauf. Wie zu erwarten, ist eine verlängerte Behandlungsdauer auf der Intensivstation signifikant mit einer verlängerten Behandlungsdauer in der Klinik assoziiert. Keine der analysierten Parameter war in der multivariaten Analyse signifikant. Ein erniedrigtes Calcium bei Aufnahme jedoch zeigte mit einem p=0,0760 ein Trend zur Signifikanz. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in der Klinik lag bei allen 44 Patienten bei 53 ± 7 Tagen (range 3-230, Median 47). Zur Analyse der Behandlungsdauer in der Klinik wurden die Patienten bezüglich des Calcium Wertes in zwei Subgruppen unterteilt. Der cut-off hierfür bildete ein Calcium von 2mmol/l bei allen 44 Patienten bei Aufnahme (Calcium 2mmol/l vs. >2mmo/l). Patienten mit einem niedrigen Calcium bei Aufnahme hatten eine signifikant längere Behandlungsdauer in der Klinik. Im Mittel wurden diese Patienten 67 ± 11 Tage (range ) in der Klinik behandelt. Dagegen wurden Patienten mit einem höheren Calcium im Mittel nur 37 ± 8 Tage (range 3-185) in der Klinik behandelt.