Russisch Roulette auf Rezept? Vom verantwortungsvollen Umgang mit Arzneimittelnebenwirkungen Prof. Dr. Karl Broich

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1 Russisch Roulette auf Rezept? Vom verantwortungsvollen Umgang mit Arzneimittelnebenwirkungen Prof. Dr. Karl Broich

2 Gliederung Aktuelle und neue Zulassungswege / early Access Rolle der Pharmakovigilanz Forschung am BfArM zu Pharmakovigilanzthemen 2

3 Aufgaben der Zulassung laut AMG Das BfArM prüft anhand der Zulassungsunterlagen und gemäß dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, ob das zur Zulassung beantragte Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit besitzt, die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene pharmazeutische Qualität aufweist, EU- weite in seiner Anwendung gemäß den Maßgaben der erteilten Zulassung unbedenklich ist, und Harmonisierung der Nutzen dieser Anwendung die mit ihr verbundenen Risiken überwiegt (positives Nutzen-Risiko-verhältnis). 3

4 Aspekte der Nutzenbewertung bei Zulassung und auch danach Art der Behandlung kurativ, präventiv oder symptomatisch Klinische Bedeutung Häufigkeit und Schwere der zu behandelnden Erkrankung Nutzen für besondere Patientengruppen Erwartete Anzahl der Patienten Vergleich mit therapeutischen Alternativen

5 Warum Pharmakovigilanz? vor Zulassung kontrollierte klin. Prüfung eng definierte Patientengruppe, eher kleine Fallzahlen nach Zulassung und Markteinführung breite Anwendung in der Allgemeinbevölkerung keine eng umschriebene Patientengruppe höhere Fallzahl Kenntnisse zur Sicherheit relativ gering, insbesondere zu seltenen UAW Pharmakovigilanz 5

6 Pharmakovigilanz 6

7 Gegenläufige Tendenzen Industrie: innovationsfördernde Rahmenbedingungen Leistungsträger: HTA und vergleichende Bewertungen Patienten: möglichst früher Zugang zu neuen Arzneimitteln Medien/Öffentlichkeit: größtmögliche Arzneimittelsicherheit arzneimitteltherapeutische Möglichkeiten unzureichend Überangebot vergleichbarer Arzneimittel Zeitverlauf bis zur Zulassung/Vermarktung kurzer Zeitraum: Erkenntnisstand u. U. nicht ausreichend umfangreichere Studien und Prüfung: verzögerter Marktzugang

8 From RCT to toolkit for evidence generation Current scenario: Post-licensing treatment experience of many patients does not contribute to evidence generation Adaptive Licensing: After initial license, patient experience is captured to contribute to real-world information 8

9 Von der breiten zur engen Indikation Final target indication in blue, patient group with highest need in red. Both strategies are acceptable from a regulatory point of view Blockbuster strategy Differentiation ; variation of license? Adaptive pathway Real-world monitoring; RCTs Real-world monitoring Slide modified from Tomas Salmonson 9

10 Welche Studien können behördlich zu welchem Zeitpunkt angeordnet werden? bei Zulassung Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS) Wirksamkeitsprüfungen (PAES) nach Zulassung Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS) Wirksamkeitsprüfungen (PAES)

11 PRAC: Beratungsgremium

12 Weitere Informationsquellen zu Nutzen und Risiken Datenbanken zu Nebenwirkungen national und EudraVigilance Signaldetektion Periodic Safety Update Reports (PSUR) Post-Authorisation Safety Studies (PASS) Aktive Überwachungsprogramme Daten aus der wissenschaftlichen Literatur

13 Spektrum berichteter Nebenwirkungen nach der Zulassung.. umfasst auch solche bei Off-label-Anwendung Fehlgebrauch Medikationsfehlern, d.h. unabsichtliche Fehlanwendung, z.b. Nicht-Beachtung von Kontraindikationen Dosierungsfehlern Verwechslungen Missbrauch im Sinne von absichtlicher Überdosierung Seltene Nebenwirkungen, die aufgrund geringer Fallzahl bei klinischen Prüfungen nicht entdeckt werden können Spontanerfassung

14 Nationale und internationale Informationswege Spontanmeldesystem Arzt, Apotheker, Patient, Anwälte, Landesbehörden, BMG IFG BerufsO. f. Ärzte, Apotheker pharmazeutische Unternehmer, Sponsoren Arzneimittelkommissionen der Heilberufe Vertrag 63c AMG, 13 GCP-VO Stufenplan WHO Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 62 Abs. 3 AMG EMA

15 Spontanmeldesystem: Limitierungen keine systematische Datenerfassung Freiwilligkeit Ausmaß des underreportings oder overreportings unklar Zähler und Nenner unbekannt d.h. Exposition unbekannt, Anzahl der Fälle unklar daher keine quantitativen oder vergleichenden Häufigkeitsabschätzungen durchführbar Ergänzung des Kenntnisstandes durch Studien notwendig z.b. Sicherheitsstudien nach der Zulassung (sogenannte Post-authorisation safety studies) zur quantitativen Abschätzung des anwendungsbezogenen Risikos kontrollierte klinische Prüfungen epidemiologische Studien wie Fall-Kontroll- und Kohortenstudien Register

16 Nebenwirkungsmeldungen in Deutschland Berichte/55565 Eingänge Meldequellen: 14,730% 5,467% 85,270% Pharm. Unternehmer AMK Intensiv. Monitoring Andere 3,763% 0,179% 1,629% 2,633% 0,591% Ak der deutschen Ärzteschaft Ak der deutschen Zahnärzte Heilberufe Ak: Arzneimittelkommission 16

17 Nebenwirkungen (ATC code basiert) in unserem Spontanmeldesystem

18 Nebenwirkungen (%) von Antidepressiva Metaanalysis from 36 trials in acute MDD (Gartlehner et al. 2009) Webbased Monitoring for 6 months (Härmark et al. 2013)

19 Viele Meldungen = schlechtes Arzneimittel? Einflussgrößen des Meldeverhaltens Bekanntheit des Wirkstoffes/ der Wirkstoffklasse Höhere Aufmerksamkeit bei neuen Wirkstoffen Mediale Aufmerksamkeit Wissenschaftliche Literatur Digitale Medien (Fach-)Öffentlichkeit Schwere und Bedeutung der Nebenwirkung Verordnungszahlen

20 Ergebnisse zur Wirksamkeit Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Behandlung Ereignis Xarelto Ereignisrate (100 Patientenjahre) Warfarin Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95 % KI) p-wert Schlaganfall und systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 1,03) 0,117 Schlaganfall, systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS und vaskulärer Tod 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84 1,05) 0,265 Schlaganfall, systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 1,03) 0,158 Schlaganfall 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 1,07) 0,221 systemische Embolie ohne Beteiligung des ZNS 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 1,32) 0,308 Myokardinfarkt 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 1,16) 0,464

21 Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase III ROCKET AF Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Behandlung Ereignis Xarelto Ereignisrate (100 Patientenjahre) Warfarin Ereignisrate (100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95 % KI) p-wert Schwere Blutungen 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90-1,20) 0,576 Tod durch Blutungen* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31-0,79) 0,003 Kritische Organblutung* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53-0,91) 0,007 Intrakranielle Blutung* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47-0,93) 0,019 Hämoglobin-Abfall* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03-1,44) 0,019 Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01-1,55) 0, (11,80) (11,37) 1,04 (0,96-1,13) 0,345 Gesamtmortalität 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70-1,02) 0,073

22 Anzahl der Verdachtsfälle* mit Blutungen und tödlichem Verlauf (Deutschland) *Kausalzusammenhang im Einzelfall nicht eindeutig belegt N Rivaroxaban (AM Xarelto) Dabigatran (AM Pradaxa) Apixaban (AM Eliquis) Quelle: Nebenwirkungsdatenbank des BfArM, Stand:

23

24 Verordnungszahlen: NOAK Mio. DDD Rivaroxaban (AM Xarelto) Dabigatran-etexilatmesilat (AM Pradaxa ) Apixaban (AM Eliquis, ab 2013) Datenquelle: Arzneiverordnungsreport 2012, 2013, 2014, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 24

25 NOAK-Register Dresden 25

26 Maßnahmenkatalog zur Risikominimierung als Auflage für den Zulassungsinhaber Kennzeichnung ( schwarzes Dreieck ) Textanpassung von Fach- und Gebrauchsinformation Durchführung von Studien Verschreibungspflicht Erarbeitung von Schulungsmaterial Anwendungsbeschränkungen Kontrollierte Abgabesysteme Marktrücknahme

27 Forschung am BfArM Bewertung durch den Wissenschaftsrat 2014: Die aktuelle Einrichtung des Forschungsbereichs und die Besetzung der Forschungsdirektion im Jahr 2012 wird durch den WR ausdrücklich begrüßt. Fundierung der regulatorischen und beratenden Tätigkeiten durch qualitativ hochwertige eigene Forschung Spitzenstellung weiter festigen, zukünftig sicherstellen und ausbauen 27

28 Forschungsschwerpunkte Sicherheit und Wirksamkeit bzw. Leistungsfähigkeit von Arzneimitteln und Medizinprodukten Pharmakogenetik, Individualisierte Medizin Pharmakoepidemiologie Klinische Implantatsicherheit 28

29 Struktur der Forschung am BfArM DZNE Wissenschaftlicher Beirat Forschungsschwerpunkte Regulation DZIF Uni Bonn Zentrum für translationale Medizin Pharmakoepidemiologie Graduiertenschule Pharmakogenetik Individualisierte Medizin Implantatsicherheit Forschungs -abteilung - Nachwuchs -förderung - Seminare, Weiterbildung - Integration ins Haus Arzneimittelzulassung Pharmakovigilanz Medizinprodukte Legaler BTM-Verkehr Interner Forschungsrat Aufgabenbegleitende Forschung 29

30 Risikokommunikation der BOB

31 Zusammenfassung BfArM ist proaktiver Partner national und europäisch Zulassung und Vigilanz zunehmend verzahnt über den Lifecycle Zentralisierung und Harmonisierung der Pharmakovigilanz in der EU early access -Programme auf limitierter Datenbasis zunehmend in Entwicklung Forschungsaktivitäten zur Pharmakovigilanz werden ausgebaut Aktiverer Dialog mit Verbesserung der Transparenz und Kommunikation BfArM im Dialog Bulletin zur Arzneimittelsicherheit

32 BfArM: Wissenschaftliche und regulatorische Kompetenz Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!