Was wissen wir, und was sollten wir wissen bei der Zulassung neuer Arzneimittel?

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1 Was wissen wir, und was sollten wir wissen bei der Zulassung neuer Arzneimittel? Wolf-Dieter Ludwig HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie und Palliativmedizin

2 Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015 Entwicklung des Arzneimittelmarktes Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt? Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen? beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten Resümee/Ausblick (u.a. adaptive pathways )

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4 Zulassungen nach Anwendungsgebiet FDA 2015 N=14 Orphan Drugs N=11 Biologika N=2 beschleunigte Zulassung N=11

5 Arzneimittel zugelassen in 2015: erwartete Blockbuster in 2020 (6/16 Onkologie und 1/16 Psychiatrie) N=16

6 Deutschland Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 12 Orphan Drugs Krankheiten des Nervensystems N=2 (Safinamid; Edoxaban) {12 Onkologika} Annual Report 2015 Marketing authorization of 39 new active substances

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8 Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015 Entwicklung des Arzneimittelmarktes Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt? Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen? beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten Resümee/Ausblick (u.a. adaptive pathways )

9 Oncology products continue to drive the pipeline: approx. 30% of the total pipeline of pharmaceutical companies and 25% of the late-stage pipeline (phase II through pre-registration ) double the size of the next highest class, i.e., products developed for treatment of CNS disorders

10 Medikamentenprojekte der vfa-mitgliedsunternehmen (Aussicht auf Zulassung bis 2017)

11 Erfolgsrate neuer Wirkstoffe von Phase 1 bis zur Zulassung je nach Indikation* * Schulthess D et al.

12 Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015 Entwicklung des Arzneimittelmarktes Anforderungen an die Zulassung: Werden sie erfüllt? Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen? beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten Resümee/Ausblick (u.a. adaptive pathways )

13 Zulassung neuer Wirkstoffe: zwischen Szylla und Charybdis

14 Das Dilemma der Zulassungsbehörden Eichler H-G et al. Zulassung Erstattung/Preisgestaltung

15 Arzneimittelzulassung Balance zwischen Patientennutzen, regulatorischen Anforderungen, und ökonomischen Interessen Wirksamkeit, Sicherheit Pharmazeutische Qualität Lebensqualität, PROs nicht relevant: pharmakoökonomische Analysen Pharmakologie, Toxizität ( exploratory studies ) Wirksamkeit ( exploratory studies ) klinische Wirksamkeit, Sicherheit neuer Wirkstoff vs. Vergleichstherapie ( confirmatory studies ) < (1000) 7.4 Jahre

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20 Period of time: Biopharmaceuticals N=34 (18%) Orphan Drug Status N=31 (16,5%) accelerated approval N=22 (11,7%)

21 Was fehlt?

22 Erkenntnislücken bei Arzneimittelzulassung und Marktüberwachung Klinische Studien (RCTs) nicht repräsentativ für Verordnung von Arzneimitteln nach Zulassung ( real-life Patienten) Positive und negative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln bzw. Therapiestrategien unter Alltagsbedingungen i. R. von Zulassungsstudien nicht ausreichend beurteilbar nach Zulassung von Arzneimitteln: > 50% Änderungen von Fachinformation/Packungsbeilage ca. 7,5% - 20% neue Warnhinweise ( black box warnings ) ca. 3% Marktrücknahmen Konsequenzen?; systematische Post-Marketing Studien (PAES, PASS) unverzichtbar und häufig neu # besser

23 Number of patients needed to detect side effects of new drugs Incidence No. of pts. exposed # 1:100 frequent 300 1:1,000 occasional 3,000 1:10,000 rare 30,000 1:100,000 Very rare 300,000 1:1,000,000 3,000,000 (occasional), rare, very rare side effects not detected

24 Rote-Hand-Briefe EU: Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) Deutschland: Informationsbrief / Rote-Hand-Brief (RHB) RHB: neu erkannte erhebliche Gefahren durch Arzneimittel, die unmittelbare Änderung der Therapieentscheidungen oder -empfehlungen von Ärzten/Apothekern erfordern Versendung durch pharmazeutische Unternehmer Versendung an Fachgruppen nach Indikation in der Regel behördlich angeordnet (EMA, BfArM, PEI) zum Teil Ergebnis von Risikobewertungsverfahren des PRAC

25 Fingolimod (Gilenya ): Risiken im Zusammenhang mit den Auswirkungen auf das Immunsystem (Januar 2016)

26 Schulungsmaterialien (sog. educational material ) (Auszüge BfArM-Homepage) = ergänzende Informationen, die für die sichere Anwendung bestimmter Arzneimittel von Bedeutung sind und zusätzlich zur Fach- und Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt werden müssen. möglicher Bestandteil der 2005 eingeführten Risikomanagementpläne (RMP) ( additional risk minimisation measure ) Schulungsmaterial ist in bestimmten Fällen aus Sicht der Behörden erforderlich, damit das Nutzen-Risiko- Verhältnis für diese Arzneimittel als positiv beurteilt werden kann.

27 Beispiel Gilenya (Fingolimod): übersichtliche Darstellung vorgeschriebener Untersuchungen

28 Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015 Entwicklung des Arzneimittelmarktes Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt? Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen? beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten Resümee/Ausblick (u.a. adaptive pathways )

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32 Bedeutung der post-market confirmatory trials

33 Krebs: N=10 (von 21 Wirkstoffen); ca. 40% der Breakthroughs

34 5,2 Jahre 7,4 Jahre

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36 Government Accountability Office

37 Beschleunigte Zulassungsverfahren bedingte Zulassung ( conditional marketing authorisation, CMA) Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen ( exceptional circumstances ) beschleunigte Beurteilung ( accelerated assessment ) Verordnung für Orphan-Arzneimittel Voraussetzungen: ungedeckter medizinischer Bedarf (unmet medical need) z.b. zu schwerer Invalidität führende/schwere/lebensbedrohliche/ seltene Erkrankungen postives Nutzen- (präziser Wirksamkeit-)/Risikoverhältnis spezielle Anforderungen an aktuelle/künftige klinische Studien jährliche Überprüfung/Erneuerung früher Dialog zwischen z.b. HTA-Organisationen, Gesundheitsberufen, Patientenorganisationen und EMA/BOB

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39 Conditional Marketing Authorisation weniger Patienten (N=154) untersucht als bei regulärer Zulassung selten RCTs mit harten Endpunkten

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42 Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015 Entwicklung des Arzneimittelmarktes Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt? Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen? beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten Resümee/Ausblick (u.a. adaptive pathways )

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46 Transition from big-to-small towards small-to-big Methodik? Off-Label Use Post-Zulassungsstudien große Unsicherheit bzgl. Wirksamkeit/Toxizität

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48 The innovators perspective Innovation drives regulatory science?