Klinik für Kinderchirurgie

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1 Klinik für Kinderchirurgie Direktor: Prof. Dr. Benno Ure Tel.: 0511/ Forschungsprofil Die Klinik für Kinderchirurgie der MHH ist weiterhin in mehreren Forschungsbereichen ausgewiesen. Von zentralem Interesse ist die Immunantwort des Neu- und Frühgeborenen auf chirurgischen Stress und Infektionen mit dem Ziel, Operationen möglichst schonend und verträglich stattfinden zu lassen. Deshalb gehört zu diesem Forschungsbereich auch die Entwicklung neuer operativer Verfahren. Des Weiteren betreffen Forschungsprojekte besonders die Klärung der Ätiologie, Prävention und Therapie der Gallengangatresie. Folgende Forschungsschwerpunkte sind etabliert: 1. Immunreaktion des Neugeborenen mit besonderem Fokus auf Makrophagen. Neben der Charakterisierung der Besonderheiten von Immunzellen bei Neugeborenen erfolgen Untersuchungen zum Transfer und zur Funktionsmodulation von Makrophagen. 2. Rolle des Kindlin-1 (KIND1) Gens bei Nekrotisierender Enterocolitis (NEC) in Neonaten und Kindlin-1+/- knockout Mäusen. Sequenzierung der 15 Exone des Kindlin-1 Gens bei Patienten mit NEC. 3. Immunologische Aspekte der Gallengangatresie im Hinblick auf eine virale aund autoimmunologische Genese. Europäische Zentrale für Gallengangatresie (Europäisches Register EBAR). 4. Minimal invasive Verfahren für Neugeborene und Kleinkinder. Mit den Entwicklungen sind Untersuchungen zur Modulation der pathophysiologischen Reaktionen des kindlichen Organismus verbunden. 5. Entwicklung von Parametern der Qualitätskontrolle für Fast-Track-Konzepte. Dies erfolgt gemeinsam mit mehreren Krankenkassen. 6. Tissue Engineering zur Züchtung von Ösophagusgewebe. Besonderheit dieses Projekts ist die Etablierung einer gefäßperfundierten Matrix am Rattenmodell. 7. Einfluss Umweltfaktoren und Organisationsmaßnahmen im Operationssaal auf die Performance von Chirurgen. Neben diesen Forschungsschwerpunkten erfolgen klinische Studien. Forschungsprojekte Störungen der mikrovaskulären Architektur in der Pathogenese der experimentellen Gallengangatresie. Die Ätiologie der Gallengangatresie (biliary atresia, BA), einer seltenen Erkrankung (1:18000 Geburten) des Neugeborenenalters bleibt ungeklärt. Trotz ihrer niedrigen Inzidenz, ist die BA der häufigste Grund für eine Lebertransplantation im frühen Kindesalter. Die einzige therapeutische Option besteht derzeitig in einer Galleableitungs- Operation, der s.g. Hepatoporto-Enterostomie nach Kasai, wobei jedoch eine langfristige Erhaltung der Leberfunktion nur in 20% der erkrankten Kinder erreicht werden kann. Klinische und experimentelle Daten suggerieren, dass eine TH1 gewichtete Entzündungsreaktion für das Fortschreiten der Erkrankung verantwortlich ist. Dennoch bleibt unklar inwieweit die beobachteten Veränderungen Ursache oder Folge der durch die fibrotischen Obstruktion der Gallengänge ausgelösten Cholestase sind. Diese Obstruktion tritt im initialen Krankheitsverlauf vor allem in den extrahepatischen Forschungsbericht

2 Gallengängen auf. Daher kann häufig durch die Kasai-Operation ein passagerer Galleabfluss erreicht werden. Die Fibrosierung der extrahepatischen Gallengänge ist ein Phänomen, das als chirurgische Komplikation als Folge lokaler Ischämie gefürchtet ist. Die Hypothese dieses Forschungsprojekts ist, dass Veränderungen der mikrovaskulären Gefäßstrukturen im Bereich der extrahepatischen Gallengänge zur Entstehung der Gallengangatresie beitragen. Abb. 1: Rasterelektronenmikroskopische Darstellung der durch die postpartale Infektion mit RRV-Virus ausgelöste experimentelle Gallengangatresie in Mäusen. Abb. 2: NAchweis von Viruseplikation in Lebergewebe von Mäusen nach postpartaler Infektion mit RRV. 244 Forschungsbericht 2011

3 Die Erforschung dieser Fragestellung erfolgt an einem etablierten Mausmodell der BA: Neugeborene Balb/c- Mäuse werden innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt mit Rhesus Rotavirus (RRV) infiziert. Nach dieser Infektion entwickeln die Tiere innerhalb von 4 bis 7 Tagen kinische Zeichen einer Cholestase und innerhalb von 7-14 Tagen das Vollbild einer Gallengangatresie (Abb. 1), die mikroskopisch gesichert werden kann. Um den Krankheitsverlauf und den viralen Befall der Tiere zu dokumentieren wurden Tiere 5, 8, 11 und 15d nach postpartaler Infektion mit RRV (Induktion der BA) getötet und der virale Befall der Leber mittels real-time PCR untersucht (Abb. 2). Hierbei zeigte sich ein Maximum der viralen Aktivität ca. 8d nach der Geburt mit weitgehender Viruselimination bereits am 11. Lebenstag. Zur Untersuchung der mikrovaskulären Strukturen etablierten wir in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Timmermanns (Universität Antwerpen, Belgien) eine whole-mount Färbetechnik der extrahepatischen Gallengänge, die eine 3D Rekonstruktion und geblindete Bewertung ermöglichte. Nach Färbung der Endothelzellen (CD31) zeigte sich eine zunehmende Rarefizierung der Kapillaren beginnend von Tag 4 (Abb.3), also zu einem Zeitpunkt in dem die Atresie der Gallengänge noch nicht voll ausgeprägt ist. Die geblindete Auswertung dokumentierte die gestörte Kapillarstruktur in Tieren nach RRV Infektion, also Induktion der BA, verglichen mit unbehandelten Tieren. Nach Doppelfärbung für RRV-Kaspid (VP6) zeigte sich, dass die Veränderung des Kapillarnetzes nicht direkt durch Virusbefall induziert werden, Abb. 3: Forschungsbericht

4 Abb. 4: Elektronenmikroskopische Darstellung der Kapillarstruktur in Mäsuen nach postpartaler Injektion von RRV. Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (nicht gezeigt), kann man in einzelnen Kapillaren eine deutliche Schwellung der Endothelzellen nachweisen, die zu einer Einengung, bis hin zur Unterbrechung des Kapillarlumens führt (Pfeil). da sich der Virus nur im Bereich des Gallengangslumens nachweisen lässt (Abb. 4). Als nächster Schritt erfolgte eine elektronenmikroskopische Untersuchung des kapillären Endothels im Bereich der extrahepatischen Gallengänge. Hier konnten wir in Tieren nach der Induktion der Gallengangatresie entzündliche Veränderungen nachweisen. Insbesondere eine deutliche Schwellung der Endothelzellen mit einer daraus resultierenden Verengung des Lumens, aber auch eine gesteigerte Aggregation von Leukozyten. Diese Veränderungen sind charakteristisch für eine entzündliche Schädigung des Kapillarsystems, wahrscheinlich die Ursache der Rarefizierung der Kapillaren. Eine fokale Störung der nutritiven Gewebsperfusion und daraus resultierend ischämische Gewebsschädigung scheint zur Entwicklung der fibrotischen Obstruktion der extrahepatischen Gallengänge beizutragen. Dieser Mechanismus könnte ein potentieller Ansatz für die Entwicklung neuer Therapien darstellen. Projektleitung: Petersen, Claus (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Timmermans, JP (MSc, PhD, Dr. h.c.), Laboratory of Cell Biology & Histology/Core Facility Biomedical Microscopic Imaging, Universität Antwerpen; Förderung: Appenroth Stiftung Weitere Forschungsprojekte Charakterisierung der altersabhängigen Funktionen der Peritonealmakrophagen bei neonatalen und adulten Mäusen und Makrophagentransfer. Projektleitung: Kuebler, Joachim F. (Dr. med.); Kooperationspartner: Henning, Christian (Dr. med.), Hansen, Gesine (Prof.), Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie/MHH; Förderung: DFG Rolle des Kindlin-1 (KIND1) Gens bei Nekrotisierender Enterocolitis (NEC). Projektleitung: Lacher, Martin (Dr. med.); Förderung: DFG 246 Forschungsbericht 2011

5 Eignung von Fast-track Elementen in der Kinderchirurgie / Qualitätssicherung Projektleitung: Ure, Benno M. (Prof. Dr. med.); Förderung: DKV Immunologische Aspekte der Gallengangatresie Projektleitung: Petersen, Claus (Prof. Dr. med.); Förderung: Appenroth Stiftung Tissue Engineering zum Ösophagusersatz: Gefäßperfundierte Modelle Projektleitung: Hofmann, Alejandro; Kooperationspartner: Hilfiker, Andres (Dr. rer. nat.); Förderung: TUI-Stiftung Originalpublikationen Bataineh ZA, Zoeller C, Dingemann C, Osthaus A, Suempelmann R, Ure B. Our Experience with Single Lung Ventilation in Thoracoscopic Paediatric Surgery. Eur J Pediatr Surg 2011;DOI: /s Berger M, Goedeke J, Hubertus J, Muensterer O, Ring-Mrozik E, Schweinitz DV, Lacher M. Physiological Impact of Pneumoperitoneum on Gastric Mucosal CO(2) Pressure During Laparoscopic Versus Open Appendectomy in Children. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2012;22(1): Decker S, Engelmann C, Krettek C, Müller CW. Traumatic abdominal wall hernia after blunt abdominal trauma caused by a handlebar in children: A well-visualized case report. Surgery 2011;DOI: /j. surg Dingemann C, Linderkamp C, Weidemann J, Bataineh ZA, Ure B, Nustede R. Thoracic Wall Reconstruction for Primary Malignancies in Children: Short- and Long-term Results. Eur J Pediatr Surg 2011;DOI: /s Dingemann J, Dingemann C, Ure B. Failure to report ethical approval and informed consent in paediatric surgical publications. Eur J Pediatr Surg 2011;21(4): Krickhahn A, Petersen C, Ure B. Transvesical resection of a mucocele after laparoscopically assisted anorectal pull-through for imperforate anus with rectobulbar urethral fistula. J Pediatr Surg 2011;46(1):e29-31 Metzelder ML, Schober T, Grigull L, Klein C, Kuebler JF, Ure BM, Maecker-Kolhoff B. The Role of Laparoscopic Techniques in Children with Suspected Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorders. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2011;21(8): Reismann M, Arar M, Hofmann A, Schukfeh N, Ure B. Feasibility of Fast-Track Elements in Pediatric Surgery. Eur J Pediatr Surg 2011;DOI: /s Reismann M, Gossner J, Glueer S, Schwerk N, Ure BM, Metzelder ML. Thoracoscopic resection of congenital pulmonary malformations in infants: is the feasibility related to the size of the lesion? World J Pediatr 2011;DOI: /s Ure BM, Kuebler JF, Schukfeh N, Engelmann C, Dingemann J, Petersen C. Survival with the native liver after laparoscopic versus conventional kasai portoenterostomy in infants with biliary atresia: a prospective trial. Ann Surg 2011;253(4): Witt L, Osthaus WA, Schröder T, Teich N, Dingemann C, Kübler J, Böthig D, Sümpelmann R. Single-lung ventilation with carbon dioxide hemipneumothorax: hemodynamic and respiratory effects in piglets. Paediatr Anaesth 2011;DOI: /j x Zoeller C, Lau E, Koeditz H, Ure B. Thoracoscopic lung biopsy during venovenous extracorporeal membrane oxygenation in childhood. Eur J Pediatr Surg 2011;21(4): Übersichtsarbeiten Dingemann C, Ure BM. Gastrointestinale Atresien. Monatsschr Kinderheilkd 2011;159: Dingemann J, Kuebler JF, Ure BM. Laparoscopic and computerassisted surgery in children. Scand J Surg 2011;100(4): Kuebler JF, Ure BM. Minimally invasive surgery in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16(3): Petersen Und C, Ure BM. Zystische Erkrankungen der Leber und Gallenwege des Neugeborenen. Chirurgische Praxis 2011;73(1):71-77 Buchbeiträge, Monografien Metzelder ML, Ure BM. Lobectomie polmonari. In: Esposito C, Hollands C, Lima M, Settimi A, Valla JS[Hrsg.]: Videochiurgia pediatrica: Principi di tecnica in laparoscopia, toracoscopia e retroperitoneoscopia pediatrica. Milano: Springer, S Puri P, Dingemann J. Pulmonary Air Leaks. In: Puri P[Hrsg.]: Newborn Surgery. 3. ed.london: Hodder Arnold, Abstracts 2011 wurden 21 Abstracts publiziert. Habilitationen Leonhardt, Johannes (PD Dr. med.): Zur Pathogenese der Gallengangatresie: Gen-Expressions-Analysen im Mausmodell. Promotionen Lawal, Taiwo Akeem (Dr. med.): Thoracoscopy versus thoracotomy improves midterm musculoskeletal status and cosmesis in infants and children. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Ure, Benno M. (Prof. Dr. med.): European Journal of Pediatric Surgery: Editor in Chief; International Pediatric Surgical Research: Forschungsbericht

6 Board Member; British Association of Pediatric Surgeons: Council Member; European Association of Pediatric Surgery: Member of Executive Board, Chairman of Scientific Office; World Federation of Associations of Pediatric Surgeons: Chairman of policy committee. Petersen, Claus (Prof. Dr. med.): European Biliary Atresia Registry: Head of the program. Kuebler, Joachim F. (Dr. med.): European Biliary Atresia Registry: Head of the program, Member of Networking Office. Patente Kuebler, Joachim F. (Dr. med.): Portsystem zur narbenlosen Operation bei Kindern. Chirurgie 248 Forschungsbericht 2011