Priv. Doz. Dr. med. W. Berghoff Telemannstraße 1 Facharzt für Innere Medizin Rheinbach, den Telefon Telefax

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1 Priv. Doz. Dr. med. W. Berghoff Telemannstraße 1 Facharzt für Innere Medizin Rheinbach, den Telefon Telefax Die Fallon-Studie (2007) Zusammenfassung und Kommentierung von W. Berghoff B.A. Fallon et al A randomized, placebo-controlled trail of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy, Neurology, 2007 Oct 10; (Epub ahead of print) Die randomisierte Studie betrifft Patienten mit ausgeprägter chronischer Borreliose. Vorausgehend war eine antibiotische Behandlung (in vermeintlich adäquater Dosierung) nach den Richtlinien der IDSA (Infectious desease Society of America) durchgeführt worden, allerdings ohne Erfolg. Diese Richtlinien der IDSA werden auch von den meisten deutschen Fachgesellschaften (u.a. Deutsche Neurologische Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Infektiologie) vertreten. Die Patienten litten an leichten bis mässigen kognitiven Störungen (Encephalopathie) sowie an ausgeprägten (severe) körperlichen Beschwerden (Fatigue, Schmerzen, herabgesetzte körperliche Leistungsfähigkeit). Die in der Studie durchgeführte antibiotische Behandlung erfolgte mit Ceftriaxon 2 g / Tag für 10 Wochen. 12 bzw. 24 Wochen nach Behandlungsbeginn wurde der therapeutische Effekt überprüft, dabei zeigte sich, dass die kognitiven Störungen 12 Wochen nach Behandlungsbeginn gebessert waren, jedoch hielt diese Besserung nicht an, d.h. 24 Wochen nach Behandlungsbeginn entsprachen die Symptome der Encephalopathie wieder der Ausgangssituation. Die körperlichen Beschwerden waren dagegen 12 und 24 Wochen nach Behandlungsbeginn signifikant gebessert. Ausgangsüberlegung der Autoren: Vorausgehende Studien hatten eine deutliche Besserung kognitiver Störungen unter Ceftriaxon gezeigt. Restbeschwerden sind möglicherweise Folgeschäden, anhaltende Infektion oder Coinfektion. Zudem wird auf die bekannten Publikationen hingewiesen, die belegen, dass auch nach intensiver antibiotischer Behandlung Borrelien im Organismus kulturell noch nachweisbar sind. Methode: Doppelblindstudie, 37 Patienten Verumgruppe 23 Patienten Placebogruppe 14 Patienten Kontrollgruppe 18 gesunde Probanden

2 Einschlusskriterien: 1. Anamnestisch EM oder CDC-definierte Krankheitsmanifestation (serologisch positiv) 2. Positive Serologie (ELISA, WB) bei Studienbeginn 3. Vorausgehende antibiotische Behandlung mit Ceftriaxon i.v. für mind. 3 Wochen, letztmalig 4 Monate vor Studienbeginn. 4. subjektiv empfundene Einschränkung des Gedächtnis, die nach Beginn der Lyme- Krankheit begann (bestätigt durch Bezugspersonen) 5. Beeinträchtigung des Gedächtnis objektiviert (Wechsler Memory Scale III) Anmerkungen: Die Diagnose der Borreliose wurde im Durchschnitt 1,7 Jahre nach Auftreten der Beschwerden gestellt. Die Krankheitsdauer der (chronischen Borreliose) betrug im Durchschnitt 9 Jahre. Studiendesign Ceftriaxon 2 g / Tag oder Placebo für 10 Wochen Verlaufsbeobachtung 12 bzw. 24 Wochen nach Behandlungsbeginn 2 Ergebnis Kognitive Störung: Ausgangssituation: leicht bis mäßige kognitive Störung, 12 Wochen nach Behandlungsbeginn mäßig gebessert (signifikant), Besserung hielt bei Überprüfung 24 Wochen nach Behandlungsbeginn nicht an. Die vorübergehende Besserung der kognitiven Störung wurde objektiviert (neurophysiologischer Test) Besserung der kognitiven Leistung war in der Verumgruppe auch 24 Wochen nach Behandlungsbeginn nachweisbar, unterschied sich jedoch zu diesem Zeitpunkt nicht mehr von der Placebogruppe, da die Placebogruppe auch nach Beendigung der Behandlungsphase eine weitere Besserung zeigte, im Gegensatz zu der Verumgruppe. Körperliche Beschwerden: (Secondary outcomes) (Fatigue, Schmerzen, körperliche Leistungsfähigkeit (physical functioning)) entsprechend Selbsteinschätzung durch Patienten. Besserung 12 Wochen nach Behandlungsbeginn in der Verumgruppe, 24 Wochen nach Behandlungsbeginn nur hinsichtlich Schmerzen und körperlicher Leistungsfähigkeit, also nicht bzgl. Fatigue. Besserung um so deutlicher je ungünstiger die Ausgangssituation war. In der Placebogruppe bestanden die ausgeprägten körperlichen Beschwerden unverändert fort, änderten sich also nicht gegenüber der Ausgangssituation. Die körperlichen Beschwerden waren hochgradig (Fatigue, Schmerz, Belastbarkeit, Gelenkschmerzen). Ausmaß der Beschwerden: Schmerz vergleichbar mit postoperativen Schmerzen, Fatigue vergleichbar mit multipler Sklerose, Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit vergleichbar mit Herzinsuffizienz. Ausgeprägte neurologische Störungen waren selten, geringere neurologische Störungen lagen in 73 % der Fälle vor, meistens in Form einer mässigen Sensibilitätsstörung. Bei statistischer Analyse mit Zeit als kontinuierlicher Variablen und Nichtbeachtung der Ausgangswerte (Baseline) war eine Besserung nur für die körperliche Leistungsfähigkeit, nicht aber für Fatigue und Schmerz nachweisbar. Bei dieser statistischen Analyse erreichte die körperliche Leistungsfähigkeit ihr Optimum 24 Wochen nach Behandlungsbeginn.

3 3 Selbsteinschätzung der Patienten: 24 Wochen nach Behandlungsbeginn Schmerzen und Belastbarkeit gebessert, Fatigue unverändert. Eingeschätzte Besserung um so größer, je ausgeprägter die Beschwerden bei Behandlungsbeginn waren. Rheumatologische Verlaufsbeobachtung: Gelenkschmerzen unter Ceftriaxon 12 und 24 Wochen nach Behandlungsbeginn keine Besserung gegenüber der Ausgangssituation. Die Besserung der Gelenkschmerzen zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsbeginn war in der Placebogruppe signifikant größer als in der Verumgruppe. Patienten mit stärkeren Gelenkbeschwerden bei Studienbeginn zeigten eine deutlichere Besserung der kognitiven Funktion unter Ceftriaxon 12 und 24 Wochen nach Behandlungsbeginn. Keine signifikante Besserung bei selbst eingeschätztem Fatigue und Schmerz 24 Wochen nach Behandlungsbeginn. Neurologische Verlaufsbeobachtung: Bei ausgeprägterem neurologischem Krankheitsbefund zu Behandlungsbeginn zeigte sich eine deutliche Besserung des Erinnerungsvermögens 24 Wochen nach Behandlungsbeginn sowie des selbsteingeschätzten Fatigue 12 und 24 Wochen nach Behandlungsbeginn und bei körperlicher Leistungsfähigkeit 24 Wochen nach Behandlungsbeginn. Laborbefunde: PCR bei allen Patienten negativ IgM bei allen Patienten negativ IgG-AK Ehrlichiose 11 % positiv IgG-AK Babesia microti 27 % positiv Liquor: Leichte Pleozytose bei 7 % der Fälle Leichte Proteinerhöhung 12 % der Fälle Erhöhtes Gamma-Globulin 3 % der Fälle ELISA positiv 66 % der Fälle IgG WB 85 % der Fälle IgM WB 0 % der Fälle Intrathekale Antikörper 13 % der Fälle Bei positiven intrathekalen AK Serologie positiv PCR 0 % der Fälle Positive Kultur 3 % der Fälle Diskussion: Kognitive Besserung unter Ceftriaxon 12 Wochen nach Behandlungsbeginn, die jedoch nicht bis zum Endpunkt, d.h. 24 Wochen nach Behandlungsbeginn anhielt. Dagegen war die Besserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und die Minderung des Schmerzes auch 24 Wochen nach Behandlungsbeginn signifikant nachweisbar. Befunde legen nahe, dass das Ceftriaxon für diese Beschwerden einen kurz- und langfristigen Vorteil bringt. Für die körperliche Leistungsfähigkeit war auch bei Nichtberücksichtigung der Ausgangslage eine Besserung 24 Wochen nach Behandlungsbeginn nachweisbar. Ceftriaxon hat eine neuroprotektive und eine antimikrobielle Wirkung. Die neuroprotektive Wirkung könnte auf eine Reduktion des extrazellulären Glutamats beruhen, das als potentiell neurotoxischer Neurotransmitter gilt. Eine andere Erklärung für die erneute Verschlechterung der kognitiven Leistung nach Beendigung der antibiotischen Behandlung könnte dadurch

4 4 bedingt sein, dass Borrelien in schwer zugänglichen Kompartimenten nicht erreicht wurden. Das Persistieren einer Borrelieninfektion nach antibiotischer Behandlung wurde in verschiedenen Publikationen nachgewiesen. In der vorliegenden Studie waren im Liquor Borrelien mittels PCR und Kultur nicht nachweisbar (diese Feststellung steht im Widerspruch Angabe Abschnitt Results ; dort heißt es, dass bei einem Fall B. burgdorferi kulturell nachgewiesen wurde. Je ausgeprägter die Gelenkschmerzen und die neurologischen Befunde in der Ausgangssituation waren, umso deutlicher war der therapeutische Gewinn durch Ceftriaxon hinsichtlich der kognitiven Störungen. Schlussfolgerung der Autoren: Die Behandlung mit Ceftriaxon führte in 26 % der Fälle zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Besserung der kognitiven Leistung war von begrenzter Dauer. Bei prädiktiver Analyse hat die Studie nur einen exporativen Charakter. Die Befunde müssen in weiteren Studien bestätigt werden. Es bedarf anderer Behandlungsstrategien, die sicherer sind und deren Wirkung länger anhält. Kommentierung Aus der Fallon-Studie ergeben sich folgende wesentliche Inhalte und Schlussfolgerungen: - Randomisierte klinische Studie über chronische Borreliose - Chronische Borreliose als eigenständiges Krankheitsbild (nosologische Entität) implizit bestätigt - Studienziel: Wirkung einer 10-wöchigen i.v.-antibiose auf Encephalopathie bzw. körperliche Beschwerden - Antibiotische Behandlung mit 2 g Ceftriaxon über 10 Wochen (bei erfolglos antibiotisch vorbehandelten Patienten) - Encephalopathie bei Studienbeginn leicht bis mäßig - Körperliche Beschwerden (Fatigue, Schmerz, eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit), schwerwiegend (severe) - Encephalopathie 12 Wochen nach Behandlungsbeginn gebessert, jedoch nur vorübergehend, 24 Wochen nach Behandlungsbeginn kein Unterschied zur Placebogruppe - Bei den körperlichen Beschwerden signifikante und anhaltende Besserung - Liquoruntersuchung bei chronischer Borreliose unbedeutend und somit überflüssig - Schlussfolgerung der Autoren: Besserung der kognitiven Leistung nur vorübergehend. Bei prädiktiver Analyse hat Studie nur exporativen Charakter. Befunde müssen bestätigt werden. Es bedarf anderer Behandlungsstrategien, die sicherer sind und deren Wirkung länger anhält.

5 - Entscheidend ist m.e. die signifikante Besserung schwerer (severe) körperlicher Beschwerden unter antibiotischer Behandlung; die milde bis mäßige Encephalopathie zeigt dagegen nur eine vorübergehende Besserung, die 3 Monate nach Beendigung der antibiotischen Behandlung nicht mehr signifikant belegbar ist. - Die Einzeldaten sind in Table 1e, 2e und Figure E1 enthalten ( Besonders auffällig ist die hochsignifikante und deutliche Besserung des Schmerzes unter antibiotischer Behandlung bei Patienten mit schwergradigen Beschwerden. 5