HDx mit THERANOVA Dialysator EINE THERAPIE ZUR ELIMINIERUNG VON MITTELMOLEKÜLEN

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1 HDx mit THERANOVA Dialysator EINE THERAPIE ZUR ELIMINIERUNG VON MITTELMOLEKÜLEN Making possible personal.

2 HDX-THERAPIE, ERMÖGLICHT DURCH DEN THERANOVA-DIALYSATOR Die THERANOVA Dialysatoren dürfen nicht im HDF und HF Modus eingesetzt werden.

3 HDF-PERFORMANCE UND MEHR EINFACH IM HD-MODUS Der THERANOVA-Dialysator zeichnet sich durch eine innovative Membran aus, die auch größere Mittelmoleküle im Bereich von 15 bis 45 kda entfernen kann. Damit bietet Theranova die Möglichkeit einer erweiterten Hämodialyse-Therapie, die so genannte HDx. Insbesondere diese größeren Mittelmoleküle lassen sich mit den heute zur Verfügung stehenden Dialyseverfahren nicht effizient entfernen. Die HDx-Therapie mit Theranova kann mit herkömmlicher HD-Infrastruktur durchgeführt werden. Die HDx-Therapie mit THERANOVA verbindet eine erstklassige Leistung mit einfacher Durchführbarkeit im HD-Modus. Damit eröffnet sich eine weitere Option für Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz.

4 FOKUS AUF GROSSE MITTELMOLEKÜLE KONVENTIONELLE DIALYSEVERFAHREN KOMMEN BEI DER ENTFERNUNG VON GRÖSSEREN URÄMISCHEN SUBSTANZEN AN IHRE GRENZEN Bisher waren die technischen Voraussetzungen nicht gegeben, um auch größere urämische Toxine effektiv zu entfernen, was zu der hohen Morbidität chronischer Dialysepatienten beitragen kann.3 Früher wurde eine adäquate Dialyse über die Entfernung von Harnstoff definiert und auch heute noch gilt der Kt/V-Wert für Harnstoff als Marker für die Dialysedosis.1 Aufgrund der zunehmend häufigeren Anwendung der High-Flux-Dialyse wurde die Aufmerksamkeit immer mehr auf Beta-2-Mikroglobulin gelegt, vor allem wegen seiner Bedeutung für die Dialyse-assoziierte Amyloidose.2 Heutzutage werden Mittelmoleküle, die größer sind als Beta-2-Mikroglobulin, als zunehmend wichtig für die Verordnung der Dialysedosis erachtet.4 Ziel ist es, diese großen Mittelmoleküle mit der Dialyse zu entfernen5 und genau an dieser Stelle setzt die HDx-Therapie an. EINTEILUNG URÄMISCHER GELÖSTER SUBSTANZEN Die nicht an Proteine gebundenen urämischen gelösten Substanzen, die bei chronischer Niereninsuffizienz akkumulieren, können in drei Hauptkategorien eingeteilt werden. Klassifikation gelöster Substanzen nach Molekulargewicht (Dalton)6 Kleine Moleküle < 500 Da Effektive Entfernung mittels Diffusion Harnstoff (60) Phosphat (96) Mittelmoleküle von Da Da begrenzte Entfernung mittels Diffusion, kompensiert durch Anwendung von Konvektion Kreatinin (113) Beta-2-Mikroglobulin (11.818)

5 MEHR AUFMERKSAMKEIT FÜR GRÖSSERE MITTELMOLEKÜLE UND HÖHERE MEMBRANDURCHLÄSSIGKEIT Der progrediente Verlust der Nierenfunktion führt zur Akkumulation unterschiedlicher Substanzen, deren Größe zwischen 15 und 55 kda liegt. Hierbei handelt es sich um größere Mittelmoleküle, die sich durch gegenwärtige Dialysemodalitäten außer bei ausreichend großer Porengröße der Dialysemembran nicht hinreichend entfernen lassen.4 Freie Immunglobulin-Leichtketten (FLCs, 22,5 und 45 kda): Die Plasmakonzentrationen von Kappa- und LambdaFLCs steigen mit einer sich zunehmend verschlechternden Nierenfunktion stetig an7 Komplementfaktor D (24 kda): ): Ist eine Plasmaprotease im alternativen Komplementsystem8 und bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ungefähr 10-fach im Plasma erhöht9 Alpha-1-Mikroglobulin (33 kda): Gängiger Marker der Entfernung größerer Mittelmoleküle durch die Dialyse10 YKL-40 (40 kda): Der Plasmaspiegel ist bei Dialysepatienten ungefähr doppelt so hoch wie bei gesunden Personen und zeigt eine positive Korrelation mit der Konzentration von C-reaktivem Protein im Plasma11 Heutige High-Flux-Membranen sind in ihrer Durchlässigkeit begrenzt und eine effektive Reduktion von größeren Mittelmolekülen ist daher eingeschränkt. Dies ist selbst dann der Fall, wenn die Anwendung durch konvektiven Transport (HDF) verbessert wird.12 Es besteht daher der Bedarf, die Konzentration dieser größeren Substanzen zu reduzieren.13 HDx kann eine Antwort darauf sein. Große Mittelmoleküle > Da Benötigen zur effektiven Entfernung Membranen mit höherer Permeabilität Myoglobin (17.000) Freie Kappa-Leichtketten (22.500) Komplementfaktor D (24.000) Alpha-1-Mikroglobulin (33.000) YKL-40 (40.000) Freie Lambda-Leichtketten (45.000)

6 MÖGLICH MIT DER JÜNGSTEN MEMBRANINNOVATION ENTWICKELT UM MITTELMOLEKÜLE ZU ENTFERNEN Anzahl der Poren [a.e.*] High-Flux THERANOVA-Membran High-Cut-Off *a. E., arbiträre Einheit Porenradius [nm] 0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 HÖHERE PERMEABILITÄT Aufgrund des gleichmäßig größeren Porenradius und der höheren Anzahl der Poren entlang der Membran besitzt der THERANOVADialysator eine signifikant höhere Permeabilität für große Mittelmoleküle als konventionelle High-Flux-Membranen.14,15 VERBESSERTE SELEKTIVITÄT DURCH EINHEITLICH GRÖSSERE POREN Die Membran des THERANOVA-Dialysators ermöglicht durch die einzigartige asymmetrische 3-Schicht-Struktur in Kombination mit einer gleichmäßigen Porengrößenverteilung ein scharfes Trennprofil und daraus folgend eine hohe Selektivität während der gesamten Therapie16,18 1,0 Siebkoeffizient Low-Flux High-Flux THERANOVA-Membran High-Cut-Off, glomeruläre Membran 0,8 0,6 0,4 0,2 Molekulargewicht Dextran [g/mol] EIN SCHRITT NÄHER AN DER GESUNDEN NIERE Durch das größere Spektrum gelöster Substanzen die während HDx-Dialyse entfernt werden nähert sich der THERANOVADialysator an das Siebprofil der natürlichen Niere an; insbesondere da Albumin und andere essentielle Eiweiße hinreichend zurückgehalten werden.14,15

7 DER MEMBRANQUERSCHNITT ZEIGT DIE ASYMMETRISCHE STRUKTUR UND DEREN CHARAKTERISTISCHE DREI SCHICHTEN: eine sehr dünne innere Schicht eine schwammartige mittlere Schicht eine fingerähnliche makroporöse äußere Schicht Die glatte innere Oberfläche hat direkten Blutkontakt und ist durch hydrophobe/hydrophile Mikrodomänen geprägt. Diese tragen dazu bei, dass Interaktionen mit Blutbestandteilen minimiert werden und es zu weniger Eiweißablagerungen sowie Zellinteraktionen kommt, was zu einem verminderten Clottingrisiko beitragen kann.

8 WIRKSAMKEIT UND THERAPIE-IMPLIKATIONEN GESAMT-CLEARANCE HDx VS. HD19 HDx mit THERANOVA-400-Dialysator HD mit High-Flux-Dialysator der neuesten Generation Qb = 300 ml/min; Behandlungszeit = 4 h (Mittelwert); n = 19 ml/min p < 0,001 vs. High-Flux HD HDx THERANOVA 400 HD FX Cordiax 80 Standardabweichung Beta-2Mikroglobulin Da freie KappaLeichtketten Da Myoglobin Da Komplementfaktor D Da Alpha-1Mikroglobulin Da freie LambdaLeichtketten Da REDUKTIONSRATE HDx VS. HD19 HDx mit THERANOVA-400-Dialysator HD mit High-Flux-Dialysator der neuesten Generation Qb = 300 ml/min; Behandlungszeit = 4 h (Mittelwert); n = 19 % p < 0,001 vs. High-Flux HD HDx THERANOVA 400 HD FX Cordiax 80 Standardabweichung Beta-2Mikroglobulin Da Myoglobin Da freie KappaLeichtketten Da Komplementfaktor D Da Alpha-1Mikroglobulin Da YKL Da freie LambdaLeichtketten Da Die THERANOVA Dialysatoren dürfen aufgrund der höheren Durchlässigkeit für Proteine mit größerem Molekulargewicht, wie Albumin, nicht für die HDF und HF verwendet werden. PERFORMANCE PATIENT Verbesserte Reinigung des Blutes von einem breiten Spektrum großer Mittelmoleküle. In zwei klinischen Studien führte der Einsatz des THERANOVA-Dialysators im HD-Modus im Vergleich mit einem High-Flux-Dialysator der neuesten Generation zu folgenden Ergebnissen: Deutlich größere Clearance und höherer intradialytischer Reduktionsrate als bislang in der HD bei üblichen Blutflussraten19 Vergleichbare Entfernung von gelösten Substanzen bis 15 kda und sogar höhere Entfernung von großen Mittelmolekülen möglich, im Vergleich zur High-Volume-HDF19 Entfernung von Albumin limitiert auf max. 4 Gramm. In Studien gemessen bei Blutflussraten von 300 ml/min und 400 ml/min19 Geeignet für Patienten, die von einer Clearance größerer urämischer Toxine profitieren.

9 GESAMT-CLEARANCE HDx VS. HDF 19 HDx mit THERANOVA-400-Dialysator HDF mit High-Flux-Dialysator der neuesten Generation Qb = 400 ml/min; Behandlungszeit = 4.4 h; Vconv = 24 l (Mittelwert); n = 20 ml/min * p < 0,01 vs. HDF p < 0,001 vs. HDF HDx mit THERANOVA 400 HDF post FX Cordiax 800 Standardabweichung 100 * Beta-2Mikroglobulin Da Myoglobin Da freie KappaLeichtketten Da Komplementfaktor D Da Alpha-1Mikroglobulin Da freie LambdaLeichtketten Da REDUKTIONSRATE HDx VS. HDF 19 HDx mit THERANOVA-400-Dialysator HDF mit High-Flux-Dialysator der neuesten Generation Qb = 400 ml/min; Behandlungszeit = 4.4 h; Vconv = 24 l (Mittelwert); n = 20 % * p < 0,01 vs. HDF p < 0,001 vs. HDF HDx mit THERANOVA 400 HDF post FX Cordiax 800 Standardabweichung * 20 0 Beta-2Mikroglobulin Da Myoglobin Da freie KappaLeichtketten Da Komplementfaktor D Da Alpha-1Mikroglobulin Da YKL Da freie LambdaLeichtketten Da QUALITÄT DER FLÜSSIGKEIT MONITOR Die HDx-Therapie sollte mit einer hochqualitativen Dialyseflüssigkeit durchgeführt werden. Die einzigartige Struktur des THERANOVADialysators bietet jedoch wegen der hohen Adsorptionskapazität gegenüber bakteriellen Bestandteilen eine effektive Barriere gegen Endotoxine20, so dass die HDx-Therapie auch mit Dialyseflüssigkeiten einer Standard-Qualität kompatibel ist (ISO oder ANSI/AAMI RD62). Dank der einfachen Anwendung des THERANOVA-Dialysators in einem HD-Modus kann die HDx-Therapie leicht auf jedem Monitor implementiert werden (vorausgesetzt dieser verfügt über ein volumengesteuertes Ultrafiltrationssystem).

10 Mit Einführung der HDF konnte man erstmals die Entfernung von Mittelmolekülen verbessern. Unter Verwendung hoher konvektiver Volumen kann die HDF die Clearance einer gelösten Substanz verbessern. HDx mit THERANOVA kann gelöste Substanzen bis zu einer Größe von 15 kda vergleichbar gut wie eine HDF entfernen und darüber hinaus auch größere Mittelmoleküle bis zu 45 kda bei Anwendung an jedem Dialysegerät im Standard-HD-Modus. Die THERANOVA-Membran ist für den transmembranen Transport großer gelöster Substanzen optimiert und benötigt kein konvektives Verfahren, wie es bei der HDF zum Einsatz kommt. HDF-PERFORMANCE UND MEHR... HDx bietet eine HDF-vergleichbare Entfernung von kleinen und Mittelmolekülen bis 15 kda HDx kann zusätzlich große Mittelmoleküle bis 45 kda entfernen HDx ist anwendbar bei allen HD-Patienten

11 EINFACH IM HD-MODUS HDx benötigt nur eine HD-Infrastruktur HDx verlangt keine spezifischen Maßnahmen zur Sicherung der Wasserqualität und der Qualität von Flüssigkeiten21,22 HDx vermeidet eventuelle Mehrkosten der HDF: Keine Infusionsleitungen, keine großen Mengen ultrareiner Dialyseflüssigkeit HDx erfordert kein spezielles Training und keine umfangreiche Überwachung während der Therapie23 Zur sicheren und ordnungsgemäßen Verwendung des Medizinproduktes lesen Sie bitte die Gebrauchsanweisung.

12 Referenzen 1. Vanholder R et al. Once upon a time in dialysis: the last days of Kt/V? Kidney Int. 2015;88: Yamamoto S et al. Recent progress in understanding dialysis-related amyloidosis. Bone. 2009;45 Suppl 1:S U.S. Renal Data System: USRDS 2015 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD; National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Chmielewski M et al. The peptidic middle molecules: is molecular weight doing the trick? Semin Nephrol. 2014;34: Maduell F et al. High-efficiency postdilution online hemodiafiltration reduces all-cause mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2013;24: Adapted from Azar AT, Canaud B. Chapter 8: Hemodialysis system. In: Azar T, ed. Modelling and Control of Dialysis Systems. SCI 404. Berlin: Springer-Verlag, Hutchison CA et al. Quantitative assessment of serum and urinary polyclonal free light chains in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: Deppisch RM et al. Complement components as uremic toxins and their potential role as mediators of microinflammation. Kidney Int Suppl Feb;78:S Duranton F et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J Am Soc Nephrol Jul;23(7): Sakurai K, et al. Biomarkers for evaluation of clinical outcomes of hemodiafiltration. Blood Purif (2013); 35 (Suppl.1): Okyay GU, et al. Novel inflammatory marker in dialysis patients: YKL-40. Ther Apher Dia (2013); 17: Tattersall JE, et al. Online Hemodiafiltration: Definition, Dose Quantification and Safety Revisited. Nephrol Dial Transplant (2013); 22: Hörl W, et al. Hemodialysis Membranes: Interleukins, Biocompatibility, and Middle Molecules. J Am Soc Nephrol (2002); 13 (Suppl.1): Boschetti-de-Fierro A, et al. MCO membranes: Enhanced Selectivity in High-Flux Class. Scientific Reports (2015); 5: Krause B, et al. Highly selective membranes for blood purification. Euromembrane Congress 2015, Abstract E Krause B, et al. Polymeric Membranes for Medical Applications. Chemie Ingenieur Technik (2003); 75 (11): Ronco C, et al. Evolution of synthetic membranes for blood purification. Nephrol, Dial Transplant (2003); 18 (Suppl.7): Nilsson LG, Beck W and Bosch J. Data on File. White Paper May 2013 (USMP/MG3/140052) 19. Kirsch AH, Lyko R, Nilsson LG, et al. Performance of hemodialysis with novel medium cut-off dialyzers. Nephrol Dial Transplant 2017; 32: Hulko M, et al. Dialysis membrane pore size does not determine LPS retention. ERA-EDTA 2015, Abstract FP Lebourg L, et al. Online hemodiafiltration: is it really more expensive? Néphrol Thérap (2013); Mazairac A, et al. The cost utility of hemodiafiltration versus hemodialysis in the Convective Transport Study. Nephrol Dial Transplant (2013); 28: Chapdelaine I, et al. Optimization of the convection volume in online post-dilution hemodiafiltration: practical and technical issues. Clin Kidney J (2015); 8: EUMP/MG209/ DE-1283_1280 Oktober 2016 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Edisonstraße Unterschleißheim Tel info_de@baxter.com Österreich Baxter Healthcare GmbH Stella-Klein-Löw-Weg Wien Tel renal_austria@baxter.com Schweiz Baxter AG Müllerenstrasse Volketswil Tel service@baxter.com Baxter, Gambro und THERANOVA sind Marken der Baxter International Inc. oder seinen Tochtergesellschaften.