Berechnung der prädiktiven Power. in klinischen Studien mit WinBUGS

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1 Berechnung der prädiktiven Power in klinischen Studien mit WinBUGS Ulrich Mansmann Institut für Medizinische Biometrie und Informatik Universität Heidelberg

2 Gliederung. Konzepte: Konditionale Power, prädiktive Power. Hyperthermiestudie: Parametrische Regressionsmodelle Bayesianische Analyse 3. Andersen s Konditionale Power 4. Hyperthermiestudie: Konditionale Power Präd. Power im Exponential Modell Präd. Power im Weibull Modell 5. Schlußbemerkungen und Literatur

3 Konditionale Power Prädiktive Power Halperin et al. [CCT, 98]: Wahrscheinlichkeit der Ablehnung der Nullhypothese bei Erweiterung der Studie gegeben die bisherigen Daten und. Gültigkeit der Nullhypothese. Gültigkeit der Alternative Spiegelhalter et al. [CCT, 986]: Nicht-konditionale Vorhersage über die Konsequenzen einer Studienweiterführung: With the data so far, what is the chance that the trial will end up showing a conclusive result? Berücksichtigung der auf Grund der bisher beobachteten Daten plausiblen Hypothesen. 3

4 Konzept der prädiktiven Power X f x 0 zukünftige Daten bei Weiterführung der Studie (Zufallsgröße) bisher in der Studie beobachteten Daten X f und x 0 sind Stichproben aus einer Verteilung mit unbekanntem Parameter θ R ist ein Ablehnungsbereich, so daß X f R eine aussagekräftige Schlußfolgerung aufgrund der Daten (X f, x 0 ) bedeutet. Konditionale Power: P[X f R θ] Aposteriori Verteilung von θ: P[dθ x 0 ] mit nicht-informativem Prior P[dθ] Prädiktive Power: [X R x ] = P[X R θ]p[dθ x ] P f 0 f 0 Prädiktive Verteilung zukünftiger Daten: P[Xf x0] = P[X f θ]p[dθ x0] 4

5 Hyperthermie Studie Teilprojekt A, B des SFB 73 Hyperthermie, Zwischenbegutachtung des SFB im Herbst Patienten rekrutiert zwischen Juni 994 und Juni 000 (etwa 0 Patienten pro Jahr) 3 Patienten auswertbar Zielgröße: Tumorfreies Überleben Population: 3 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom Behandlungen: Präoperative Radiochemotherapie (N=50) versus Kombination aus präoperativer Hyperthermie und Radiochemotherapie (N=63) Stratifizierte Randomisierung (nach ut3 und ut4) Stratifizierter Log-Rank Test: p =

6 Tumour free survival RCT alone RCT+HT Time in Months 6

7 Exponential Model Weibull Model RCT alone RCT+HT RCT alone RCT+HT Time in Months Time in Months 7

8 Parametrische Analyse der Hyperthermie Studie Parametrische Regression: log(t) = θ T x + σ log[e] E ~ Exp[] Exponentialmodell: log(t) = -log(λ) + log[e] Weibull Modell: log(t) = -log(λ) + /α log[e] S(t) = exp{-(λ t) α } Lineare Präfiktor: θ T x = θ 0 + θ {HRCT} Exponential Modell Weibull Modell Intercept (0.707) (0.498) Treatment (0.447) 0.04 (0.303) Log(/α) (0.83) α

9 Bayesianische Analyse der Hyperthermie Studie I teta.0 teta. r lambda[i] treat[i] t.dead[i] t.lower[i] for(i IN : N) 9

10 Bayesianische Analyse der Hyperthermie Studie II Exponetial Modell: node mean sd MC error.5% median 97.5% start sample deviance teta teta Deviance at mean(θ): DIC: = 54.8 Weibull Modell: node mean sd MC error.5% median 97.5% start sample deviance r teta teta /.495 = /.495 = Deviance at mean(θ): DIC: =

11 Andersen s CP im Exponentialmodell I [CCT, 987] N i : Anzahl von Ereignissen in Gruppe i, X i : Gesamte Beobachtungszeit in Gruppe i λ i : Hazard in Gruppe i, geschätzt durch N i /X i, θ = λ / λ Unter H 0 : θ= ist die Teststatistik W standard normalverteilt. W = log / N θˆ + / N Unter H A : θ = θ A ist die Teststatistik W normalverteilt mit Varianz und Mittelwert µ A = ( θ A / / E [N ] + / E [N ]) log A A Als Powerfunktion ergibt sich dann γ(θ A ) = Φ(Z α/ -µ A )+-Φ(Z -α/ -µ A ).

12 Andersen s CP im Exponentialmodell II Studie wird T Zeiteinheiten weitergeführt D i : Anzahl zusätzlicher Ereignisse in Gruppe i s i : Erwartete zusätzliche Beobachtungszeit s i = s alt i + s neu i alt s i = y i [-exp{-q i T}]/q i neu s i = r i T/q i r i [-exp{-q i T}]/(q i )² wobei y i die Anzahl alter Patienten in Gruppe i ist, die in die neue Phase der Studie übergehen, q i die kombinierte Drop-out und Sterberate und r i die Anzahl pro Zeiteinheit rekrutierter Patienten angibt. Für festes s i ist D i normalverteilt mit Mittelwert und Varianz λ i s i

13 3 Andersen s CP im Exponentialmodell III Unter H A : θ = θ A ist die Teststatistik W T = + + s X D N log s X D N log approximativ (Deltaregel) normalverteilt mit Mittelwert µ CP = + + λ θ A s x n s log λ s x n s log und Varianz ν CP = A A ) n s ( s + λ θ λ θ + ) n s ( s + λ λ

14 Andersen s CP im Exponentialmodell IV Die konditionale Power (CP) ergibt sich als k µ γ CP (θ A ) = Φ( α ν CP CP k )+-Φ( µ α CP ) νcp wobei k α = Z -α/ Var[W T θ=] Z -α/ ( /[x + s ] + /[x + s ]) / λˆ gesetzt wird. 4

15 Konditionale Power für die Hyperthermie Studie CP X. 0 N X. 0 N Drop-out / r 0/ T 60 Zeiteinheit: Monat log(teta) 5

16 Prädiktive Power im Exponentialmodell I Spiegelhalter [CCT, 986] schlägt die Intergration einer klassischen CP wie etwa von Andersen entwickelt bezüglich der aposteriori Verteilung der Modellparameter vor. Berücksichtigung plausibler Parameterkonstellationen. hyperterm.exp.pp.res<-apply(hyperterm.exp.teta,,andersen.exp.cp..sfc) summary(hyperterm.exp.pp.res) Min. st Qu. Median Mean 3 rd Qu. Max. 7.64e length(hyperterm.exp.pp.res[hyperterm.exp.pp.res>0.0]): 57 > length(hyperterm.exp.pp.res[hyperterm.exp.pp.res>0.0]): 93 > length(hyperterm.exp.pp.res[hyperterm.exp.pp.res>0.03]): 40 > length(hyperterm.exp.pp.res[hyperterm.exp.pp.res>0.04]): 5 > length(hyperterm.exp.pp.res[hyperterm.exp.pp.res>0.05]): 6

17 Erweiterung der Hyperthermiestudie Szenario: Ende des Follow-Up Tage Zusätzliche Rekrutierung von 00 neuen Patienten: ~ 30 pro Jahr, die gleichmäßig in die Studie eingehen 7

18 Konditionale Power im Exponential Modell I CP Integriert über der aposteriori Verteilung der Modellparameter: Prädiktive Power von 0.99 (~30%) log(teta.) 8

19 Prädiktive Power im Weibull Modell I Verwende WinBUGS zum Erzeugen der prädiktiven Verteilung der Strebezeit von bisher zensierten und neuen Patienten 0000 Cycles ( Zeiten) Transfer der berechneten Sterbezeiten in Splus Umgebung Anpassen der prädiktiven Sterbezeiten an Beobachtungsschema der weiterlaufendenstudie Berechnung der prädiktiven Verteilung der Teststatistik: Weibull Regression Behandlungsparameter/SE 9

20 Prädiktive Power im Weibull Modell II Prädiktive Power: wahre Parameter für HT teta. < 0 wahre Parameter gegen HT teta. > Entscheidung für einen Effekt derht Entscheidung für einen Effekt derht summary(hyperterm.weibull.teta.) Min. st Qu. Median Mean 3 rd Qu. Max

21 Diskussion Bayesianischer Ansatz ohne subjektiven Apriori-Annahmen möglich What given the data so far, are the chances of getting a concluive result if the trial is completed. Halperin s Ansatz wählt Hypothesen, ohne deren Berechtigung an den bisher gesammelten Daten zu evaluieren. Sind solche Hypothesen noch plausibel? WinBUGS bietet flexible Unterstützung bei der Berechnung prädiktiver Ereigniszeiten, auf deren Basis prädiktive Verteilungen der interessierenden Teststatistik berechnet werden können. WinBUGS Programme: mansmann@imbi.uni-heidelberg.de

22 Literatur Halperin M, Gordon KK, Ware JH, Johnson NJ, DeMets DL (98) An Aid to Data Monitoring in Long-Term Clinical Trials, Controlled Clinical Trials, 3, 3-33 Spiegelhalter DJ, Freedman LS, Blackburn PR (986) Monitoring Clinical Trials: Conditional or Predictive Power, Controlled Clinical Trials, 7, 8-7 Andersen PK (987) Conditional Power Calculations as an Aid in the Decision Whether to Continue a Clinical Trial,, Controlled Clinical Trials, 8, WinBUGS,