Biologikatherapie bei rheumatologischen Erkrankungen

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1 Internist : DOI /s Online publiziert: 29. Juni 2008 Springer Medizin Verlag 2008 Schwerpunktherausgeber J. Mössner, Leipzig A. Neubauer, Marburg M. Pierer C. Baerwald Sektion Rheumatologie/Gerontologie,Medizinische Klinik & Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig, AöR, Leipzig Biologikatherapie bei rheumatologischen Erkrankungen Zytokine sind nicht nur für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen wichtig, sondern spielen insbesondere auch als Mediatoren bei immunologischen Vorgängen eine wichtige Rolle. Im Zusammenhang mit rheumatischen und immunologischen Erkrankungen unterscheidet man pro- (z. B. TNF-α, aber auch Interleukine) und antiinflammatorische Zytokine (Interleukine). Unter dem Einfluss Ersterer kommt es zur Entwicklung einer Gelenkentzündung und im Verlauf zur zunehmenden Gewebeschädigung bis zur Zerstörung von Knorpel und Knochen. Antiinflammatorische Zytokine dagegen können eine Entzündung abschwächen oder beenden. Zunehmende Kenntnisse bezüglich der Rolle einzelner Zytokine in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen führten dazu, dass diese zunehmend Ziele therapeutischer Maßnahmen wurden und werden. Rheumatoide Arthritis Anti-TNF-α-Therapie 938 Der Internist Die Wirksamkeit der TNF-α-Antagonisten Infliximab, Etanercept und Adalimumab bei RA konnte mittlerweile in vielen Studien belegt werden [30]. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie ist eine Indikation für TNF-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis dann gegeben, wenn trotz konsequenter Therapie mit konventionellen Basistherapeutika (in der Regel mit 2 Basistherapeutika eines davon Methotrexat alleine oder in Kombination) nach 6 Monaten weiterhin eine aktive Erkrankung besteht [21]. Individuelle Besonderheiten (z. B. Kontraindikationen gegen Basistherapeutika, schnelle Krankheitsprogression) können einen früheren Einsatz von TNF-Blockern erforderlich machen. Bei fehlenden direkten Vergleichsstudien besteht derzeit in Hinblick auf die Effizienz keine Grundlage, bei der Produktwahl einem der 3 zugelassenen TNF-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Priorität einzuräumen [24]. Einzig Sicherheitsaspekte bei den Substanzen mit völlig unterschiedlicher molekularer Struktur können für das eine oder andere Präparat den Ausschlag geben (. Tab. 1). > Nach Versagen zweier Anti- TNF-Therapien verspricht der Wechsel auf das 3. Präparat keinen Erfolg mehr Aus zahlreichen Studien bei RA-Patienten wurde deutlich, dass bei Unwirksamkeit eines TNF-Inhibitors in vielen Fällen erfolgreich auf einen anderen gewechselt werden kann, wobei nach Versagen zweier Anti-TNF-Therapien der Wechsel auf das 3. Präparat keinen Erfolg mehr verspricht [19]. Laut mittlerweile ausreichend vorliegender Daten ist bei einer Anti-TNF-Therapie innerhalb von 12 Wochen mit einem Ansprechen zu rechnen, wobei es zu einer Besserung klinischer Symptome und laborchemischer Entzündungsparameter kommt. Auch konnte gezeigt werden, dass TNF-Blocker zu einer Verzögerung und teilweise auch zu einem Stillstand der radiologischen Progression führen können, wobei die klinischen Langzeiteffekte noch genauer untersucht werden müssen [13]. Die großen Erfolge der TNF-Inhibitoren führten dazu, das Ziel der Behandlung der RA neu zu definieren. E Es wird jetzt vorrangig angestrebt, die Erkrankung in eine dauerhafte Remission zu bringen. Wesentlich dafür ist eine frühzeitige und intensive krankheitsmodifizierende Therapie, die im Rahmen engmaschiger rheumatologischer Kontrolluntersuchungen in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität regelmäßig angepasst wird. Krankheitsaktivität und Remission werden anhand validierter Instrumente erfasst und dokumentiert [26]. Sowohl die amerikanische als auch die europäische rheumatologische Fachgesellschaft entwickelten Kriterien, die eine Beurteilung der Aktivität und damit auch des Ansprechens auf die Therapie ermöglichen (. Tab. 2). Es sind Studien aufgelegt, die den Stellenwert einer früh in der Erkrankung einsetzenden Anti-TNF- Therapie untersuchen. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neuen Therapiestrategien mit einer frühzeitigen TNF- Blockade einen positiven Effekt haben, jedoch stehen noch Analysen zur Wirtschaftlichkeit dieses Vorgehens aus [31].

2 Zusammenfassung Abstract Abkürzungen ACR American College of Rheumatology ANCA Anti-Neutrophilen-zytoplasmatische Antikörper AS Ankylosierende Spondylitis BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit CCP Zyklisches zitrulliniertes Peptid CCR5 Chemokinrezeptor 5 CD cluster of differentiation CINCA chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome COPD Chronische Lungenerkrankung ( chronic obstructive pulmonary disease ) CTLA T-Lymphozyten-Antigen 4 DAS disease activity score DGRh Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie DMARD disease modifyig antirheumatic drugs EULAR European League Against Rheumatism Fc Konstante Region ( fragment crystallizable region ) der Antikörper FCAS Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom Fv Variable Region der Antikörper HAQ health assessment questionnaire HIV Humanes Immundefizienzvirus HLA Humanes Leukozytenantigen ( human leucocyte antigen ) IFN Interferon IgG1 Humanes Immunglobulin G1 IL-1 Interleukin-1 IL-6 Interleukin-6 INH Isoniazid JIA Juvenile idiopathische Arthritis MRT Magnetresonanztomographie Mtx Methotrexat NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika RA Rheumatoide Arthritis SLE Systemischer Lupus erythematodes Tb Tuberkulose Th1- T-Helfer-Zellen 1 Zellen TNF-α Tumornekrosefaktor-α Treg Regulatorische T-Zellen VAS Visuelle Analogskala Internist : DOI /s Springer Medizin Verlag 2008 M. Pierer C. Baerwald Biologikatherapie bei rheumatologischen Erkrankungen Zusammenfassung Seit etwa 25 Jahren hat die Analyse von Zytokinen (Interleukine, Interferone, Kolonie stimulierende Faktoren) die Erkenntnisse der Pathophysiologie und daraus folgend die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) revolutioniert. Als proinflammatorische Zytokine stellten sich u. a. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1) und -6 (IL-6) heraus. Insbesondere TNF-α spielt eine zentrale Rolle, und es wurden große Anstrengungen unternommen, eine gegen TNF-α gerichtete RA-Therapie zu etablieren. Bereits 1992 wurde die erste Studie mit einem monoklonalen Antikörper gegen TNF-α durchgeführt, die das therapeutische Prinzip eindrucksvoll bestätigte. Bis heute sind folgende Biologika in der Therapie rheumatologischer Krankheitsbilder etabliert: die Anti-TNF-Therapeutika Etanercept, Infliximab und Adalimumab, der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra, der gegen B-Lymphozyten gerichtete Antikörper Rituximab und das gegen CD80/86 gerichtete Fusionsprotein Abatacept. Im vorliegenden Beitrag werden die Modalitäten der Biologikatherapie in der Rheumatologie dargestellt und ein Ausblick auf zu erwartende Behandlungen gegeben. Schlüsselwörter Biologika Rheumatoide Arthritis Ankylosierende Spondylitis Arthritis psoriatica Biologikatherapie Biological therapy for the treatment of rheumatic diseases Abstract The analysis of cytokines (i.e. interleukins, interferons and colony-stimulating factors) has only flourished in the last 25 years subsequently revealing new insights into the pathogenesis of rheumatic diseases that revolutionised the management of patients with chronic rheumatic disorders. Tumour necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6) have been found to play a pivotal role in rheumatic inflammation. As early as in 1992 the first proof of concept study with a monoclonal antibody against TNF was able to demonstrate positive effects in rheumatoid arthritis. Since the approval of the first anti-tnf-α therapy, further agents against TNF and other proinflammatory cytokines were approved and even more biological drugs are under development aimed at modulating the disturbed immune system in patients with rheumatic diseases. To date the following biologics are approved for therapy of chronic rheumatic diseases: the TNF antagonists Etanercept, Infliximab and Adalimumab; Anakinra as an IL-1 receptor antagonist; the anti-cd20 monoclonal antibody Rituximab and the anti-cd80/86 fusion protein Abatacept. In the present article, we report on biological therapy modalities in rheumatic diseases as well as the recommendations for initiation of these agents. Keywords Biological therapy Rheumatoid arthritis Ankylosing spondylitis Psoriatic arthritis Vasculitis Der Internist

3 Tab. 1 Indikation und Dosierung von Biologika bei der Therapie rheumatologischer Erkrankungen Medikament Zusammensetzung Dosierung Etanercept (Monotherapie oder Kombination mit Mtx) Infliximab (Nur Kombination mit Mtx) Adalimumab (Monotherapie oder Kombination mit Mtx) Rituximab (Bei Versagen von Anti-TNF oder Kontraindikationen gegen Anti-TNF) Abatacept (Bei Versagen von Anti-TNF, Kombination mit Mtx) Anakinra (Kombination mit Mtx, bei unzureichender Wirkung von Mtx) Abkürzungen s. Abkürzungsverzeichnis Dimäres Fusionsprotein aus TNF-Rezeptor-p75-Anteil und IgG-Fc-Fragment Chimärer monoklonaler Antikörper (humaner IgG-Fc-Anteil, muriner Fv-Anteil) Humaner monoklonaler Antikörper Chimärer monoklonaler Antikörper (humaner IgG-Fc-Anteil, muriner Fv-Anteil) Fusionsprotein aus extrazellulärer Domäne von CTLA 4 und modifiziertem humanem IgG-Fc-Anteil Humaner Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt 2-mal 25 mg s.c./woche oder 1-mal 50 mg s.c./woche 3 mg/kg KG, Infusion Wochen 0, 2 und 6, danach alle 8 Wochen 40 mg s.c. alle 14 Tage 1000 mg Infusion 2-mal im Abstand von 14 Tagen Prämedikation: 100 mg Methylprednisolon i.v. Gewichtsadaptierte Infusion: <60 kg: 500 mg kg: 750 mg >100 kg: 1000 mg Wochen 0 und 2, danach alle 4 Wochen 100 mg s.c/tag kein eindeutiges Bild, da diese Erscheinungen extrem selten auftreten und nur Einzelfallberichte existieren. Entsprechend sollten Patienten mit anamnestischer oder definitiver demyelinisierender Erkrankung des ZNS keine Anti-TNF- Therapie erhalten [13, 30]. Ebenso ist die Datenlage beim Vorliegen einer Herzinsuffizienz noch uneinheitlich. Patienten mit einer RA haben eine erhöhte kardiovaskuläre Letalität, und es gibt derzeit noch keine Studien, die eine darüber hinaus erhöhte Letalität unter den Standarddosen der Anti-TNF-Präparate nachwiesen, z. T. wurde sogar eine Reduktion der kardiovaskulären Letalität unter Anti-TNF beobachtet [10]. Allerdings wurde in einer Studie eine erhöhte kardiovaskuläre Letalität bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NY- HA III IV bei hoher Infliximabdosierung (10 mg/kg KG) gefunden, sodass eine Anti-TNF-Therapie bei diesem Herzinsuffizienzgrad kontraindiziert ist [7, 13]. Anakinra Nebenwirkungen Laut kürzlich publizierter Metaanalysen ziehen TNF-Inhibitoren eine geringe Erhöhung der Rate an schweren Infektionen einschließlich Tuberkulose nach sich. Das klinische Bild einer Tuberkulose bei den immunsupprimierten Patienten kann auch atypisch sein, indem extrapulmonale oder miliare Manifestationen gehäuft auftreten [22]. Infolgedessen ist vor der Einleitung einer Anti-TNF- Therapie ein Screening der Patienten auf Tb notwendig, das eine genaue Anamnese (Risikopatienten, längerer Auslandsaufenthalt, usw.), eine Röntgenaufnahme des Thorax und einen intrakutanen Hauttest umfasst. Während eine aktive Tuberkulose eine Kontraindikation für die Anti- TNF-Therapie darstellt, ist eine solche bei Hinweisen auf eine latente Tb unter entsprechender Prophylaxe mit INH möglich [21]. Eine Anti-TNF-Therapie kann auch zu einer Reaktivierung einer Hepatitis B führen, weswegen die Leberwerte bei den Patienten kontrolliert werden und bei einer bekannten Hepatitis B eine Anti-TNF-α- Therapie nicht zum Einsatz kommen sollten [30]. Eine Vakzination mit Lebendimpfstoffen während der Therapie sollte nicht erfolgen. Die Effizienz einer Pneumokokkenoder Influenzaimpfung kann unter TNF- Blocker-Therapie leicht abgeschwächt sein. Erforderliche Impfungen sollten daher nach Möglichkeit vor Therapiebeginn durchgeführt werden [5]. > Eine TNF-Inhibitor-Therapie ist mit einer gering erhöhten Rate schwerer Infektionen assoziiert Bezüglich einer Erhöhung der Rate an malignen Tumoren gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Prinzipiell haben Patienten mit einer RA ein erhöhtes Risiko, ein Lymphom (v. a. Non-Hodgkin-Lymphome) zu entwickeln, das mit der Aktivität der Erkrankung steigt. Einige Studien zeigten ein erhöhtes Malignitätsrisiko unter Anti-TNF- Therapie, während die Untersuchung von großen Patientenregistern keinen Anhalt für einen Anstieg der Tumorrate erbrachte [3, 13]. Dennoch müssen die Patienten unter Anti-TNF-Therapie klinisch entsprechend gut kontrolliert werden. Bezüglich demyelinisierender Erkrankungen des ZNS ergaben letzte Analysen Dieser Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist ist mit Ausnahme der fehlenden Glykosylierung und eines zusätzlichen Methioninrests mit dem physiologischen Rezeptorantagonisten identisch. Er bindet kompetitiv zu Interleukin-1 an den Interleukin- 1-Rezeptor auf humanen Zellen und verhindert damit die Wirkung von IL-1 [29]. Indiziert ist Anakinra bei gesicherter Diagnose einer RA, wenn trotz sachgerechter Behandlung weiterhin eine aktive Erkrankung (DAS>3,2 und/oder deutliche radiologische Progression) besteht. Auch hier gilt wieder nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie das Versagen zumindest zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon Methotrexat, über einen ausreichend langen Zeitraum (in der Regel 6 Monate) als Voraussetzung zur Therapie. E Derzeit ist in Deutschland Anakinra nur in Kombination mit Mtx zugelassen. Entsprechend sind auch die für Mtx geltenden Empfehlungen zur Therapieüberwachung und Kontraindikationen zu berücksichtigen. 940 Der Internist

4 Aufgrund der Daten der publizierten Zulassungsstudien ist der Anteil von Respondern nach den ACR-Kriterien etwas geringer als bei den TNF-Blockern, wobei jedoch noch kein head to head - Vergleich in Bezug auf die Wirksamkeit durchgeführt wurde [13]. Die Studien zeigten eine Besserung der RA-Symptome und -Entzündungsparameter sowie eine Verlangsamung der radiologischen Progression [12]. Es treten relativ häufig Nebenwirkungen an der Injektionsstelle auf, die jedoch moderat sind und oft im Lauf der Therapie nachlassen. Anakinra sollte beim Vorliegen oder Auftreten schwerer Infektionen nicht eingeleitet und entsprechend erst nach Ausheilen des Infekts wieder aufgenommen werden. Eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie eine vorbestehende Neutropenie sind Kontraindikationen. ebenso sollte die Therapie beim Neuauftreten einer Neutropenie abgebrochen werden. Eine Vakzination mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung sollte unterbleiben. Die Datenlage bezüglich Lymphomen, anderer Tumoren und Applikation bei einer Schwangerschaft lässt diesbezüglich noch keine Beurteilung zu [13]. Rituximab Bei 20 30% der Patienten kann trotz konsequenter Therapie mit konventionellen Basistherapeutika und TNF-Blockern keine Remission erreicht werden, weswegen weitere innovative, neu entwickelte Therapien zum Einsatz kommen. Der gute therapeutische Erfolg von Rituximab, einem gegen CD20 (Oberflächenmarker von B-Lymphozyten) gerichteten Antikörper, hat der Erforschung von B-Zellen in der Pathogenese der RA neuen Auftrieb gegeben (. Abb. 1): Durch die Präsentation eines (Auto)Antigens durch die HLA-Klasse-II-Moleküle werden T-Zellen über ihren T-Zell-Rezeptor aktiviert, wenn ein 2. kostimulatorisches Signal hinzukommt (CD80 CD28; Angriffspunkt von Abatacept, s. unten) und gleichzeitig proinflammatorische Zytokine freigesetzt werden (IL-1, TNF, IFN). Aktivierte T-Zellen produzieren IL-2 und IFN, wodurch Th1-Zellen und durch die-

5 IFN IFN, IL-17 T-Zelle IL-2 Th1-Zelle IL-15, IL-18, IL-32 IL-1, TNF, IL-6 T-Zell Rezeptor CD28 Makrophage IL-1, TNF, IFN HLA Klasse II CD80 T-Zell Hilfe Co-Stimulation Treg Antigen präsentierende Zelle (Auto) - Antigen Autoantikörper: Rheumafaktor, anti-ccp Aktivierung der Osteoklasten und synovialen Fibroblasten mit Zerstörung von Knorpel und Knochen B-Zelle Plasmazelle Abb. 1 8 Schematische Darstellung der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, IL Interleukin, TNF Tumornekrosefaktor, IFN Interferon, HLA humanes Leukozytenantigen, CD cluster of differentiation, immunphänotypische Oberflächenmerkmale von Zellen, Treg regulatorische T-Zellen, CCP zyklisches zitrulliniertes Peptid, Erläuterungen s. Text. (Nach [27]) se dann B-Zellen (Ansatz von Rituximab) aktiviert werden, wobei Letztere gleichzeitig kostimulatorisch auf T-Zellen wirken und sich zu den Autoantikörper produzierenden Plasmazellen entwickeln. Th1-Zellen interagieren mit Makrophagen, die schließlich über IL-1, TNF-α und IL-6 Osteoklasten und synoviale Fibroblasten aktivieren, die u. a. Metalloproteinasen produzieren und so zur Gelenkzerstörung beitragen [27] Unter Rituximabtherapie kommt es zu einer Depletion der CD20 + -B-Zellen für 6 9 Monate, normalerweise gefolgt von einer Normalisierung innerhalb von weiteren 6 Monaten [27]. Das Medikament ist in Kombination mit Methotrexat für die Behandlung erwachsener Patienten mit moderater und schwerer aktiver RA angezeigt, die ungenügend auf andere DMARD einschließlich einer oder mehrerer TNF-Hemmer angesprochen oder diese nicht vertragen haben. E Bei Kontraindikationen gegen TNF-Inhibitoren ist der Einsatz von Rituximab auch ohne vorherige Gabe von TNF-Blockern möglich [24]. Zur Behandlung der RA ist die Substanz in den USA und Europa in einer Dosis von 1000 mg als Infusion (2-mal im Abstand von 14 Tagen) mit Prämedikation von 100 mg Methylprednisolon zugelassen. Studien zeigten eine Besserung des klinischen Bildes und der Laborparameter nach 8 16 Wochen, und es gibt auch erste Hinweise auf eine Verzögerung der radiologischen Progression. Eine Wiederholungstherapie mit Rituximab ist für Patienten ab der Woche 24 möglich, wenn entsprechende Voraussetzungen erfüllt sind (initiale DAS28-Verbesserung unter Therapie von >1,2; residuale Krankheitsaktivität mit einem DAS28>3,2; oder erneute Zunahme der Krankheitsaktivität mit einem DAS28-Anstieg >0,6). Dabei legen die bisherigen Analysen bei Patienten mit mehrfacher Retherapie nahe, dass es bei wiederholter Rituximabtherapie erneut zu einer Abnahme der B-Zellen kommt und der Anteil von Patienten mit gutem Ansprechen gemäß den EULAR- Kriterien bzw. der Anteil der Patienten, die in Remission gelangen, zunimmt [13]. Bezüglich der Sicherheitsaspekte kann bereits auf große Datenbanken zurückgegriffen werden, da Rituximab schon seit mehr als 10 Jahren zur Therapie von Non- Hodgkin-Lymphomen der B-Lymphozyten eingesetzt wird. Bei etwa 4% der behandelten RA-Patienten kommt es zu einer länger dauernden Depletion der B- Zellen über 3 Jahre. Als hauptsächliche Nebenwirkung treten Infusionsreaktionen auf, die am ehesten bei der ersten Infusion zu erwarten sind und meist milde verlaufen. Sie können durch eine Prämedikation mit Methylprednisolon reduziert werden und hängen am ehesten mit der chimären Struktur des CD20-Antikörpers zusammen. Momentan sind humane Antikörper in der Entwicklung, die eine bessere Verträglichkeit erwarten lassen [11]. Unter Rituximab ist noch keine Reaktivierung einer latenten Tuberkulose beobachtet worden, sodass derzeit kein Screening auf diese Erkrankung empfohlen wird [13]. Allerdings gibt es Berichte über eine Reaktivierung von Hepatitis B, C, und HIV, sodass ein Hepatitis-B- und -C-Screening empfohlen wird. Aufgrund des Wirkmechanismus von Rituximab mit Verminderung der B-Zellen und Immunglobuline sollte vor Einleitung der Therapie eine Impfung gegen Influenza und Pneumokokken durchgeführt werden. Die Ra- 942 Der Internist

6 te an Infektionen insgesamt wies in den klinischen Studien für Rituximab im Vergleich zu Placebo keine Unterschiede auf, diejenige an schweren Infektionen jedoch war bei 2% in der Rituximabgruppe gegenüber 1% unter Placebo leicht erhöht. Ein erhöhtes Risiko für bösartige Tumoren einschließlich maligner Tumoren des Blut bildenden oder des lymphatischen Systems wurde bisher unter der Rituximabtherapie nicht beobachtet, jedoch sollten die Patienten diesbezüglich beobachtet werden [13, 27]. Abatacept Es stellt ein neues Therapieprinzip zur Modulation des Immunsystems dar. Es ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T- Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA4), gebunden an einen modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1. Die volle Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert 2 Signale der Antigen präsentierenden Zellen: F Erkennung eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) sowie F kostimulatorisches Signal (. Abb. 1). Ein zentraler kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen der Oberfläche Antigen präsentierender Zellen an den CD28- Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept moduliert selektiv dieses wesentliche kostimulatorische Signal für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten durch spezifische Bindung an CD80 und CD86. Studien ergaben, dass die Reaktionen naiver T-Lymphozyten durch Abatacept stärker beeinträchtigt sind als jene der Memory- T-Lymphozyten, was sich anhand einer verminderten Proliferation und Zytokinproduktion zeigte [32]. Die Effektivität dieses Therapieprinzips wurde zuerst bei Patienten mit Psoriasis vulgaris demonstriert, bei denen ein positiver Effekt auf die Hautläsionen nachweisbar war [1]. Abatacept ist in Kombination mit Methotrexat indiziert bei RA, wenn das Ansprechen auf andere Basistherapeutika, einschließlich mindestens eines TNF-Inhibitors, nicht aus-

7 Tab. 2 bei RA Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und des Therapieansprechens ACR-Core-Set-Variablen Zahl der geschwollenen Gelenke Zahl der schmerzhaften Gelenke Globalurteil des Patienten (VAS) Globalurteil des Arztes (VAS) Einschätzung der Schmerzen durch den Patienten (VAS) Einschätzung der körperlichen Funktionseinschränkung durch den Patienten (HAQ) BSG DAS28 Zahl der geschwollenen Gelenke (aus 28 untersuchten) Zahl der schmerzhaften Gelenke (aus 28 untersuchten) Einschätzung der Schmerzen durch den Patienten (VAS) BSG DAS28 5,1 Hohe Krankheitsaktivität DAS28 >3,2 und <5,1 Mittlere Krankheitsaktivität DAS28 3,2 Niedrige Krankheitsaktivität DAS28 <2,6 Remission reichend ist oder diese Therapien nicht vertragen werden. Die Gabe erfolgt als 30- minütige Infusion, wobei die verabreichte Menge gewichtsabhängig ist (. Tab. 1). Die Studien ergaben einen positiven Effekt auf klinische Symptome und Entzündungszeichen der RA und in Kombination mit Methotrexat auch eine Verzögerung der radiologischen Progression. Die klinische Wirksamkeit trat meist innerhalb der ersten 16 Wochen auf, interessanterweise waren jedoch auch noch nach bis zu 2 Jahren Effekte nachweisbar [6]. ACR20/50/70-Kriterien Mindestens 20/50/70%ige Reduktion in beiden Parametern plus Mindestens 20/50/70%ige Reduktion in 3 von 5 weiteren Parametern EULAR-Kriterien (Verbesserung vom Ausgangswert) >1,2 >0,6 und 0,6 <1,2 Gutes Ansprechen Moderates Ansprechen Kein Ansprechen Die Berechnung des DAS28 erfolgt anhand einer Formel ( html), Abkürzungen s. Abkürzungsverzeichnis ein Screening auf Tuberkulose angeraten. Auch im Hinblick auf Lymphome und Tumoren sind die Daten noch nicht aussagekräftig, weswegen die Patienten entsprechend beobachtet werden sollten [25]. Die gleichzeitige Gabe von Abatacept und Anti-TNF wird nicht empfohlen, da wenige mit dieser Kombination behandelte Patienten mehr schwere Infektionen ohne einen zusätzlichen klinischen Nutzen entwickelten [32]. Ankylosierende Spondylitis Die veröffentlichten Empfehlungen der DGRh setzen für den Einsatz einer Anti-TNF-α-Therapie eine gesicherte Diagnose voraus, wobei die Erkrankung mindestens 1/2 Jahr symptomatisch sein sollte. Außerdem wird ein erhöhter Krankheitsaktivitätsindex (BASDAI 4) über mindestens 1 Monat gefordert, und es sollte ein positives Votum eines mit der Erkrankung und mit der TNF-α-Blocker- Therapie vertrauten Experten, in der Regel eines Rheumatologen, vorliegen. Bei vorherrschender axialer Manifestation ist eine vorherige Behandlung mit konventionellen Basistherapeutika nicht erforderlich, Patienten sollten jedoch mit mindestens 2 nichtsteroidalen Antirheumatika in der höchsten zugelassenen und tolerierten Dosis behandelt sein. Patienten mit einer AS und im Vordergrund stehender peripherer Arthritis sollten bei Stellung einer Therapieindikation vorher mindestens eine intraartikuläre Glukokortikoidinjektion und einen Therapieversuch mit Sulfasalazin über mindestens 4 Monate in der maximal tolerierten Dosis erhalten haben [4]. Liegen Kontraindikationen gegen diese Behandlungen vor (NSAR, Sulfasalazin, Glukokortikoide) kann die Anti- TNF-α-Therapie entsprechend früher eingeleitet werden. Typischerweise kommt es innerhalb von Wochen zu einer klinischen Besserung, die in einer Reduktion sowohl der Krankheitsaktivität (BAS- DAI), der Wirbelsäulenschmerzen und der -beweglichkeit als auch der im MRT nachweisbaren entzündlichen Veränderungen in den Iliosakralfugen und der Wirbelsäule zum Ausdruck kommt. Bisher liegen Daten vor, die eine Wirksamkeit der Anti-TNF-Therapie über 1 5 Jahre zeigen [9]. > Patienten mit RA und COPD müssen unter Abatacept besonders überwacht werden Bezüglich der Nebenwirkungen sind v. a. eine Zunahme an Infektionen zu nennen sowie Infusionsreaktionen. Insbesondere bei gleichzeitig bestehender COPD war die Infektionsrate erhöht, sodass Patienten mit RA und COPD besonders überwacht werden müssen. Bisher liegen noch keine validen Daten bezüglich einer Tuberkulose unter Abatacept vor, deswegen wird 944 Der Internist Mittlerweile haben alle TNF-α-Antagonisten (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) die Zulassung zur Therapie dieser Erkrankung sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat erhalten [8]. Wie bei der RA gibt es derzeit keine Daten, die eine Präferenz eines der Präparate wegen besserer Effizienz rechtfertigen [13]. Auch hier existieren Hinweise, dass bei Nichtansprechen auf den ersten TNF-Inhibitor ein Wechsel auf einen anderen erfolgreich sein kann. E Je früher die TNF-Inhibitoren zum Einsatz kommen, desto höher ist der Anteil der Patienten in Remission. Es bestehen sogar Hinweise auf eine bessere Wirksamkeit bei der AS als bei einer RA [17]. Nach Absetzen der Therapie kommt es jedoch häufig zu Rezidiven, v. a. bei Patienten mit länger existenter Erkrankung [4]. Auch wenn die klinischen Effekte über lange Zeit bestehen, scheint die radiologische Progression unabhängig davon fortzuschreiten, da auch die

8 im MRT nachweisbaren Veränderungen noch nicht mit radiologischen Veränderungen korreliert werden konnten [9]. Bezüglich der Sicherheitsaspekte der Anti-TNF-α-Therapie gibt es keine zusätzlichen Informationen zu den diesbezüglich bei RA erhobenen Daten. Arthritis psoriatica Bei Vorliegen einer polyartikulären peripheren Arthritis sollte ein adäquater Versuch einer Basistherapie, in der Regel über 6 Monate, vorausgegangen sein. Die Indikation zum Einsatz von TNF-Blockern ist bei unzureichendem Ansprechen auf diese Behandlung gegeben, insbesondere bei 3 druckschmerzhaften und 3 geschwollenen Gelenken oder auch bei schweren therapierefraktären Mono- oder Oligoarthritiden oder Enthesitiden [15]. Der Einsatz von TNF-Blockern bei axialem Befall im Rahmen einer Psoriasisarthritis sollte entsprechend der Empfehlungen bei ankylosierender Spondylitis erfolgen (s. oben). Wie bei der RA ist ein therapeutischer Effekt innerhalb von 12 Wochen zu erwarten, und es kann bei Nichtansprechen auf einen TNF-Inhibitor durch einen Wechsel auf ein anderes Präparat eine klinische Wirksamkeit erzielt werden. > TNF-α-Inhibitoren wirken auf alle klinischen Manifestationen der Arthritis psoriatica Prinzipiell wirken die TNF-α-Inhibitoren auf alle klinischen Manifestationen der Arthritis psoriatica (Gelenke, Enthesitis, Spondyloarthropathie, Haut, Daktylitis) [28], auf die Gelenk- und Hautveränderungen besser als Methotrexat [13]. Die Anti-TNF-Präparate sind auch bei Hautpsoriasis zugelassen [23], wobei es interessanterweise auch Berichte über ein vermehrtes Auftreten von Psoriasis unter Anti-TNF-Therapie gibt [16]. Die Sicherheitsaspekte unterscheiden sich nicht von den bei der RA genannten. Juvenile idiopathische Arthritis Von den TNF-Blockern ist bislang allein Etanercept zu ihrer Behandlung zugelassen. Es ist zur Therapie aktiver polyartikulärer Verläufe der JIA ab einem Alter von 4 Jahren nach Versagen einer Behandlung mit Methotrexat oder bei Mtx-Unverträglichkeit indiziert. Bei Kindern unter 4 Jahren kann sein Einsatz unter Einhaltung besonderer Sorgfalt vertreten werden, wenn es sich um aktive therapierefraktäre Polyarthritiden handelt. Es kommt bei vielen Patienten zu einem sehr guten und schnellen Ansprechen der Therapie, es fehlen derzeit jedoch noch Daten über die Langzeitverträglichkeit von TNF-Inhibitoren bei diesen jungen Patienten. Für andere Biologika sind nur wenige Studien veröffentlicht, die z. T. methodisch unzureichend sind, sodass der Einsatz nicht indiziert ist [14, 18]. Kollagenosen und Vaskulitiden Es gibt mittlerweile einzelne Berichte über einen positiven Effekt von Anti-TNF-α- Therapien bei einer Lupusnephritis [2]. Allerdings scheint der Einsatz von Rituximab bei einem systemischen Lupus erythematodes viel versprechender. Diesbezüglich positive Ergebnisse erster Studien sollen durch derzeit laufende weitere Studien untermauert werden [13]. Auch bei Vaskulitiden ist die Anwendung von Rituximab besser untersucht als eine Anti-TNF-Strategie. Während eine Studie bei Patienten mit Wegener-Granulomatose keinen Effekt von Etanercept nachweisen konnte, zeigten offene, unkontrollierte Studien und Fallberichte positive Effekte von Rituximab bei ANCA-positiven Vaskulitiden [24]. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass bei Patienten mit vorwiegend granulomatöser Vaskulitis der Effekt von Rituximab vermindert ist [20]. Einige wenige Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei Patienten mit SLE nach B-Zell-Depletion erfordern jedoch eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiken dieser Therapieoption. Es sind folglich noch weitere Studien notwendig, die den Stellenwert der B-Zellen depletierenden Therapie untersuchen und evtl. Untergruppen von Patienten definieren, die von einer solchen Behandlung profitieren. Morbus Still, angeborene Fiebersyndrome Beim Morbus Still des Erwachsenen und den angeborenen periodischen Fiebersyndromen (z. B. Muckle-Wells-Syndrom, familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom und chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome ) wies der Einsatz von Anakinra gute therapeutische Effekte auf, was die zentrale Rolle von Interleukin-1 bei diesen Erkrankungen eindrucksvoll unterstreicht [13, 24]. Die Ergebnisse der ersten Beobachtungen müssen jedoch noch in kontrollierten Studien bewiesen werden. Es deutet sich jedoch an, dass dieses Therapieprinzip bei diesen seltenen Erkrankungen die Standardtherapie werden könnte [12]. Ausblick Die Einführung der Biologika in das Therapieregime der rheumatologischen Erkrankungen stellt einen Quantensprung in der Behandlung chronisch verlaufender entzündlicher Erkrankungen dar. Für die häufigen rheumatologischen Erkrankungen liegen Empfehlungen für den Einsatz der Biologika vor, die sich sowohl auf die notwendigen Voruntersuchungen als auch auf die Kontrollen unter der Therapie beziehen. Die auf Biologika eingestellten Patienten sollten in zentrale Register aufgenommen werden, um weitere Daten über Langzeitwirkung und -nebenwirkungen zu erhalten und noch offene Fragen bei der Therapie beantworten zu können. Basierend auf der zunehmenden Aufklärung pathophysiologischer Prozesse werden weitere viel versprechende Targets für einen therapeutischen Ansatz identifiziert. So sind weitere Präparate in Entwicklung und einige stehen vor der Zulassung, wie Tocilizumab (monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6- Rezeptor). Gerade bei der Psoriasis und der Arthritis psoriatica sind neue Biologika in Erprobung, die verschiedene Zielstrukturen auf den an der Entzündung beteiligten Zellen angreifen und die Immunantwort modulieren. Auch pharmakologische Änderungen an den Molekülen führen zu einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit, wie in Studien u. a. für pegylierte Antikörper gegen TNF-α nachgewiesen werden konnte. Die in Entwicklung befindlichen Substanzen haben verschiedene, erst kürzlich entdeckte Zytokine (IL-15, IL-18, IL-12/23, IL-17, IL-32) als Angriffspunkt, die in der Pathogene- Der Internist

9 se der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Dabei sind jedoch der genaue Stellenwert und die evtl. bestehende Hierarchie der einzelnen Zytokine noch nicht definiert. Viel versprechend stellt sich auch die Entwicklung der small molecules (kleine Moleküle) dar, die oral verabreicht werden können und möglichst gezielt die intrazellulären Signalkaskaden proinflammatorischer Zytokine bzw. Zelloberflächenmoleküle auf Immunzellen blockieren. Zu diesem Prinzip zählen u. a. eine Hemmung von Tyrosinkinasen (JAK3, Syk) oder eine Blockade des Oberflächenrezeptors CCR5. Somit sind neben den bereits etablierten Biologika weitere in Entwicklung, und es ist zu erwarten, dass sich das Arsenal an potenten Medikamenten für die Behandlung rheumatologischer Erkrankungen in den nächsten Jahren erweitern wird. Fazit für die Praxis Derzeit sind bereits einige Biologika zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen zugelassen: Bei rheumatoider Arthritis kommen Etanercept und Adalimumab als Monotherapie oder in Kombination mit Mtx, Infliximab nur in Kombination mit Mtx, Rituximab bei Versagen von oder Kontraindikationen gegen Anti-TNF, Abatacept bei Versagen von Anti- TNF in Kombination mit Mtx sowie Anakinra in Kombination mit Mtx bei unzureichender Wirkung von Mtx in Frage. Etanercept, Infliximab, Adalimumab können zudem bei AS sowie bei Arthritis psoriatica zum Einsatz kommen, bei JIA ist von den TNF-Blockern bislang nur Etanercept zugelassen. Unter TNF-Therapie müssen das erhöhte Risiko für Virusinfektionen bzw. deren Reaktivierung bedacht werden. Vor einer solchen Behandlung wird ein Screening auf Tb empfohlen, ebenso vor Gabe von Abatacept. Vor einer RA-Behandlung mit Rituximab sollte auf Hepatitis B und C untersucht werden. Erforderliche Impfungen sind nach Möglichkeit vor Beginn einer TNF-Inhibitor- Therapie durchzuführen, bei Rituximabtherapie wird prophylaktisch eine Impfung gegen Influenza und Pneumokokken empfohlen. Korrespondenzadresse Dr. M. Pierer Sektion Rheumatologie/Gerontologie, Medizinische Klinik & Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig, AöR Liebigstraße 22, Leipzig Matthias.Pierer@medizin.uni-leipzig.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA et al. (1999) CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 103: Aringer M, Smolen JS (2004) Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention. Lupus 13: Askling J, Bongartz T (2008) Malignancy and biologic therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 20: Braun J, Sieper J (2007) Ankylosing spondylitis. 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