Diagnose, Therapie und Monitoring von B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen

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1 Diagnose, Therapie und Monitoring von B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen Prof. Dr. Onur Boyman Klinik für Immunologie UniversitätsSpital Zürich ImmunoDay Luzern, 5. November

2 Rolle von B-Zellen in Autoimmunerkrankungen Townsend et al. Immunol Rev

3 Autoimmunerkrankungen mit B-Zell-Beteiligung Kollagenosen Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Sjögren-Syndrom Polymyositis, Dermatomyositis Systemische Sklerose Overlap-Syndrome (MCTD) ANCA-assoziierte Vaskulitiden Autoimmun-hämolytische Anämie Immunthrombopenie Autoimmunhepatitis Primär biliäre Zirrhose (PBC) Myasthenia gravis Basedowsche Erkrankung Pemphigus vulgaris Rheumatoide Arthritis Multiple Sklerose Hepatitis C-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis IgG4-assoziierte Erkrankung 3

4 Diagnose 4

5 Antinukleäre Antikörper (ANA) 5

6 Antinukleäre Antikörper (ANA) Autoantikörper gegen ubiquitäre Zellkernbestandteile: Anti-Doppelstrang-DNA (Anti-dsDNA) Anti-Histon Anti-Ribonukleoprotein (RNP) Anti-RNA-Polymerase Anti-Topoisomerase Anti-Zentromer Anti-Histidyl-tRNA-Synthetase etc. ANA-Muster in der indirekten Immunfluoreszenz (IIF): 6

7 Antinukleäre Antikörper (ANA) Vorkommen der ANA bei: Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Medikamenten-induzierter Lupus (Engl.: drug-induced lupus) Sjögren-Syndrom Polymyositis, Dermatomyositis Sklerodermie, systemische Sklerose Mischkollagenose (Engl.: mixed connective tissue disease, MCTD) Autoimmunhepatitis Primär biliäre Zirrhose (PBC) Andere: Infektionen, gewisse Malignome 7

8 Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) Bindungsmuster: cytoplasmatisch c-anca perinukleär p-anca Spezifität: Proteinase-3 (PR3) Myeloperoxidase (MPO) 8

9 Cytoplasmatische ANCA (c-anca): PR3 Indirekte Immunfluoreszenz auf fixierten humanen Granulozyten Zytoplasmatische Fluoreszenz Antikörper gegen Proteinase-3 (PR3) Häufig assoziiert mit Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) Sensitivität: 80-85% (im generalisierten Stadium) Spezifität: sehr hoch Cave: Falsch negativ (frühes Stadium) Falsch positiv! Histologie 9

10 Perinukleäre ANCA (p-anca): MPO Indirekte Immunfluoreszenz auf fixierten humanen Granulozyten Perinukleäre Fluoreszenz Antikörper gegen Myeloperoxidase (MPO) (Bemerkung: MPO wie PR3 auch in zytoplasmatischen Granula, aber MPO positiv geladen! wandert bei Ethanolfixation (nicht jedoch bei Formalinfixation) zur negativ geladenen DNA.) Häufig assoziiert mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) sowie mikroskopischer Polyangiitis Sensitivität: 35-40% EGPA, 75% mikroskopische Polyangiitis Spezifität: 90% Cave: Falsch negativ (frühes Stadium) Falsch positiv! Histologie 10

11 Therapie B-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen Antimalariamittel (Hydroxychloroquin): Hemmung endosomaler Toll-like-Rezeptoren (TLR7 und TLR9) Azathioprin Mycophenolat-Mofetil (MMF) Methotrexat Cyclophosphamid Rituximab Belimumab Epratuzumab Interferon-α-Blockade (?) Niedrig-dosierte Interleukin-2-Therapie (?) 11

12 Gegen B-Zellen gerichtete Biologika / monoklonale Antikörper Rituximab Ofatumumab Epratuzumab Belimumab Atacicept brand name Mabthera Rituxan Arzerra (HuMax-CD20) LymphoCide Benlysta (TACI-Ig) structure mab (IgG1) mab (IgG1κ) mab (IgG1) mab (IgG1λ) TACI linked to Fc (IgG) target CD20 CD20 CD22 BAFF (BLyS) BAFF + APRIL administration i.v. i.v. i.v. i.v. s.c. dosage 4x 375 mg/m 2 or 2x 1000 mg 300 mg, followed by 1000 mg 4x 600 mg or 2x 1200 mg 10 mg/kg every 4 weeks mg every week half-life (days)

13 B-Zell-Entstehung und B-Zell-Marker Townsend et al. Immunol Rev

14 Gegen B-Zellen gerichtete Biologika / monoklonale Antikörper Faurschou & Jayne. Annu Rev Med

15 Verwendung von Rituximab With proven efficacy: Rheumatoid arthritis ANCA-associated vasculitides Cryoglobulinemic vasculitis Without proven efficacy: Systemic lupus erythematosus LUNAR (Rovin Arth Rheum 2012): negative, MMF + RTX vs. MMF EXPLORER (Merrill Lupus 2011): negative, RTX vs. placebo Under investigation: Sjögren's syndrome Meijer Arth Rheum 2010 (R-PC-II): RTX efficacious, esp. in PNS involvement Devauchelle-Pensec Ann Intern Med 2014 (R-PC-II): RTX not efficacious Polymyositis, dermatomyositis IgG4-related disease and others 15

16 Verwendung anderer Anti-B-Zell-Antikörper With proven / promising efficacy: Ofatumumab: rheumatoid arthritis Epratuzumab: systemic lupus erythematosus (III), Sjögren s syndrome (I/II) Belimumab: systemic lupus erythematosus Without proven efficacy: Belimumab: rheumatoid arthritis Atacicept: rheumatoid arthritis 16

17 Vergleich von Rituximab and Belimumab bei SLE Rituximab Belimumab Statistically not significant Smaller patient groups (257, 144) BILAG Statistically significant Larger patient groups (865, 819) SELENA-SLEDAI Navarra et al. Lancet 2011 (BLISS-52); Rovin et al. Arthritis Rheum 2012 (LUNAR) 17

18 Nebenwirkungen von Anti-B-Zell-Antikörpern Immediate AEs: Standard infusion reactions (including cytokine release syndrome) Hypersensitivity reactions Non-immediate AEs: Infections Hematological and immunological AEs (thrombocytopenia, hypogammaglobulinemia, increase in long-lived B cells) Noninfectious pulmonary AEs (interstitial lung disease) Gastrointestinal and hepatic AEs (liver failure with hepatitis B) Cutaneous AEs (psoriasis) Neurological AEs (progressive multifocal leukoencephalopathy) 18

19 Nebenwirkungen von Anti-B-Zell-Antikörpern Boyman et al. Nat Rev Rheum

20 Zusammenfassung B-Zell-vermittelte / B-Zell-assoziierte Erkrankungen umfassen nicht nur die traditionellen systemischen Autoimmunerkrankungen (z.b. SLE) sondern auch andere chronisch-entzündliche Krankheiten (z.b. Multiple Sklerose) Die Diagnose ist vielfältig und schliesst die Autoantikörperdiagnostik sowie die Klinik ein. Die Behandlung umfasst vermehrt Behandlungsstrategien, insbesondere Biologika (z.b. Rituximab, Belimumab etc.), welche eine gezielte Eliminierung der B-Zellen mit oder ohne Plasmazellen bewirkt (oder zumindest möchte!).! Aber Nebenwirkungen (Infektionsgefahr etc.) Zukünftige Behandlungsstrategien (z.b. IL-2) könnten eine Immunmodulation zum Ziel haben. 20