Antikörpertherapie in der Onkologie: Möglichkeiten, aber auch Risiken und Nebenwirkungen

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Bärbel Beckenbauer
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1 therapie in der Onkologie: Möglichkeiten, aber auch Risiken und Priv.-Doz. Dr. med. Oberarzt Hämatologie/Onkologie Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I Universitätsklinikum Tübingen -

2 Michael, 7 Jahre Akute lymphatische Leukämie (call, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München Jetzt erneuter Rückfall (9 Mo. nach SZT) Was machen wir? - Nochmal Chemotherapie? - therapie gegen CD19? -

3 Übersicht vermittelte Was sind monoklonale? Wie wirken? Für welche Erkrankungen lassen sich einsetzen? -

4 Was sind monoklonale? Polyklonale - Serum-Eiweißelektrophorese

5 Was sind monoklonale? Polyklonale - Serum-Eiweißelektrophorese

6 Was sind monoklonale? - Serum-Eiweißelektrophorese

7 Was sind monoklonale? Alle AK von der gleichen B-Zelle Identische Aminosäurensequenz Gentechnisch hergestellt Vorteile? - a) Wirkung Chemobeladen b) Ausblick unbeladen

8 Was sind monoklonale? Alle AK von der gleichen B-Zelle Identische Aminosäurensequenz Gentechnisch hergestellt Vorteile? - Hochspezifisch, keine dirty drug - Keine Verunreinigung mit anderen Proteinen (Allergie-Risiko niedriger) - Kein Spender erforderlich (Tier, Mensch) - Somit kein Infektionsrisiko - Kann man gezielt umbauen -

9 ? Nur ein Protein, wenig toxisch Vergleichbar mit IVIG wie Gamunex: Unverträglichkeitsreaktion möglich -

10 Wie wirken? -

11 Wie wirken? -

12 Wie wirken? -

13 Wie wirken? - a)

14 a) Toxin-beladene -

15 a) Toxin-beladene Bringen Chemotherapie/Toxine an und in die bösartige Zelle, z.b. CD33-, die mit Calicheamicin beladen sind, zur Behandlung von AML. Z.B. CD33-AK-Calicheamicin (Mylotarg ) gegen CD33-positive AMLs: Sehr effektiv, da aber viele blutbildende Zellen im KM CD33-positiv sind: Lange Aplasien. Spezifität! -

16 Wie wirken? b) -

17 b) Unbeladene Machen Tumor- oder sonstige Zellen für das Immunsystem besser erkenn- und damit angreifbar. Machen die Tumorzelle für das Immunsystem besser sichtbar ; diese Strategie wirkungsvoll, wenn Patient in guter Remission ist. Z.B. CH14.18-AK gegen das GD2-Antigen beim Neuroblastom : Verringert Risiko eines Rezidivs eines Neuroblastoms Bindet auch an Nervenzellen und löst Entzündung aus: Neuropathische Schmerzen. Rituximab: Bindet an CD20-positive Lymphom- oder B-Zellen: Beim ersten Mal oft Fieber wg. Zellzerfall. Spezifität! -

18 Wie wirken? - c)

19 c) Bispezifische -

20 c) Bispezifische -

21 c) Bispezifische - Discov Med 16(88): , October 2013

22 c) Bispezifische T-Zell-Aktivierung: Killen die malignen Zellen, z.b. Blinatumomab, das bispezifisch T-Zellen an CD19- positive Leukämiezellen bindet und sie aktiviert: Sehr starke Immunreaktion! Deshalb muss das Ziel- Antigen sehr spezifisch sein, damit die nicht zu stark werden. Sehr effektive Strategie bei der ALL gegen das CD19- Antigen (Blinatumomab ). Spezifität! -

23 ? Nur ein Protein, wenig toxisch Vergleichbar mit IVIG wie Gamunex: Unverträglichkeitsreaktion möglich a) Toxin/Chemo-beladene : NW durch Toxin/Chemo bestimmt = ähnlich wie bei Chemo b) und c): Intensive Immun-Aktivierung: SIRS/Cytokine-release Syndrom mit hohem Fieber und Sepsis-artigem Krankheitsbild. : - Symptomatisch (Kreislaufstützung) - Dexamethason ( stoppt alles ) - Tocilizumab (RoActemra ), weiterer mak, der den Entzündungsstoff IL-6 hemmt. -

24 Wie wirken? -

25 Blocker Heben Hemmung von T-Zellen durch Tumorzellen auf, indem sie PD-1, einen T-Zell-, blockieren. Dann können die T-Zellen den Tumor angreifen. Pembrolizumab (Keytruda ) oder Nivolumab (Opdivo ): PD-1-. Mit diesen PD-1- können T-Zellen wieder fähig werden, Tumoren anzugreifen. : Innerhalb von vielen Wochen Autoimmunphänomene wie Pneumonitis, Hepatitis, Colitis und Ausschläge. Zwar spezifisch, aber breites Wirkprinzip! -

26 für therapie Für welche Erkrankungen lassen sich einsetzen? -

27 für therapie Für welche Erkrankungen lassen sich einsetzen? Für alle Krankheiten, bei denen eine immunologisch erkennbare Struktur beteiligt ist -

28 für therapie Für welche Erkrankungen lassen sich einsetzen? Für alle Krankheiten, bei denen eine immunologisch erkennbare Struktur beteiligt ist Krebserkrankungen mit aberranter Proteinexpression (z.b. GD2 bei Neuroblastom) Bestimmte Autoimmun-Erkrankungen (z.b. Rheuma, M. Crohn, Multiple Sklerose) Transplantat-Abstoßung RSV-Infektion (passive ) -

29 Michael, 7 Jahre Akute lymphatische Leukämie (B-Zell-Linie, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München Jetzt erneuter Rückfall Was machen wir? - Nochmal Chemotherapie? - therapie gegen CD19? -

30 Michael, 7 Jahre Akute lymphatische Leukämie (B-Zell-Linie, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München Jetzt erneuter Rückfall Was machen wir? Beides: - Chemotherapie incl. haploidentische SZT - Dann BiTE-therapie Blinatumomab - CD3-CD19-10 Jahre nach ende ist Michael immer noch leukämiefrei! -

31 Quellen Literatur Staerz UD, Kanagawa O, Bevan MJ. Hybrid antibodies can target sites for attack by T cells. Nature 1985; 314: Carter P. Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies. Nat Rev Cancer 2001; 1: Kontermann RE, Müller D. Recombinant bispecific antibodies for cellular cancer immunotherapy. Curr Opin Mol Ther 2007; 9: Bird RE, Walker BW. Single chain antibody variable regions. Trends Biotechnol 1991; 9: Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cellengaging antibody. Science 2008; 321: Begley J, Ribas A. Targeted therapies to improve tumor immunotherapy. Clin Cancer Res 2008; 14: Haas C, Krinner E, Brischwein K, et al. Mode of cytotoxic action of T cell-engaging BiTE antibody MT110. Immunobiology 2009; 214: Baeuerle PA, Kufer P, Bargou R. BiTE: Teaching antibodies to engage T cells for cancer therapy. Curr Opin Mol Ther 2010; 11: Bilder ID bases

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