Antikörper gegen Krebs: von der Idee bis in die Klinik. Prof. Andreas Mackensen Medizinische Klinik 5- Hämatologie & Internistische Onkologie

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1 Antikörper gegen Krebs: von der Idee bis in die Klinik Prof. Andreas Mackensen Medizinische Klinik 5- Hämatologie & Internistische Onkologie

2 Monoklonale Antikörper: Entwicklung und Marketing in 30 Jahren

3 Mediates biologic activity Antigen binding Antikörper sind Immunglobulinmoleküle V H Heavy chain Light chain Fab VK C K C H1 Hypervariable regions Fc Carbohydrates C H2 C H3 Hinge Complement binding region Binds to Fc receptor

4 Monoklonale Antikörper: Spezifität

5 Monoklonale Antikörper: Wirkungsmechanismen Tumorzelle Strahler/ Radionuclide Toxine/ Chemo Zelltod (Apoptose) Synergie mit Chemotherapie Effektorzellen Komplement

6 Therapeutischer Einsatz in der Tumortherapie: 30 Jahre bis zum Erfolg Es gibt nur wenige tumor-spezifische Antigene Absolute Tumorspezifität ist nicht notwendig Maus-Antikörper = Fremdeiweiß Humanisierung der Antikörper mit gentechnischen Methoden Bindung an Antigene genügt nicht Notwendig ist eine hohe Affinität und effektive Rekrutierung zytotoxischer Mechanismen

7 Zugelassene Monoklonale Antikörper bei der Therapie bösartiger Erkrankungen Drug Target Cancer Approval Mechanism of Action Rituximab CD20 Non-Hodgkin s lymphoma 1997 ADCC, CDC, apoptosis induction Trastuzumab HER2 Breast cancer 1998 Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan Receptor downmodulation, apoptosis induction CD33 Acute myeloid leukemia 2000 Calicheamicin toxin CD52 Chronic lymphocytic leukemia 2001 ADCC, CDC? CD20 Non-Hodgkin s lymphoma 2002 Yttrium radioactivity Tositumomab-I131 CD20 Non-Hodgkin s lymphoma 2003 I-131 radioactivity Cetuximab Bevacizumab EGFR VEGF Colorectal cancer, head and neck cancer Colorectal cancer, nonsmall-cell lung cancer 2004 Receptor blockade 2004 Reseptor blockade, ADCC Panitumumab EGFR Colorectal cancer 2006 Receptor blockade Ipilimumab CTLA- 4 Melanom 2012 Immunstimulation

8 Rituximab: ein Maus/Mensch chimärer Antikörper CD20 CD20 CD20 CD20 CD20

9 Overall Survival (%) Verbesserung im Gesamtüberleben bei B-Zell Non- Hodgkin-Lymphomen: Rolle der Antikörper-Therapie s-2000s Year N Death Estimate CHOP + Rituximab % ProMace % CHOP % Years After Registration s 1980s Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:

10 CHOP +/- Rituximab beim diffus grosszelligen B-Zell Non-Hodgkin Lymphom (Alter > 60 J) Cyclophosphamide 750mg/m² Doxorubicin 50mg/m² Vincristine 1.4mg/m² Prednisone 40mg/m²/day x 5 days 3 weeks 8 cycles Rituximab (375mg/m²) + CHOP Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346: Feugier P, et al. J. Clin. Oncol 2005; 23:

11 Deutlicher Vorteil für Chemo (CHOP) plus AK (Rituximab) beim hochmaligen B-NHL 1.0 EFS 1.0 OS R-CHOP 0.6 R-CHOP yr 4.2 yrs CHOP yrs CHOP P = P = Yrs Yrs Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

12 Rituximab ist wirksam bei Niedrig-malignen B-Zell Lymphomen CLL Follikuläres Lymphom Mantelzell-Lymphom Hochmalignen B-Zell-Lymphomen Burkitt-Lymphomen Diffus-großzelliges B-NHL In der Kombination mit Chemotherapien Als Monotherapie in der Erhaltungstherapie 12

13 In vitro Charakteristika von neuen anti-cd20 Antikörpern Antibody Type ADCC CDC Direct Name effects Rituximab Chimeric IgG Ocrelizumab Humanized IgG /- + PRO Engineered ocrelizumab Veltuzumab Humanized IgG Ofatumumab Human IgG AME-133 Humanized IgG GA-101 Humanized IgG

14 14 Bispezifische Antikörper

15 New generation of monoclonal antibodies From Nature 2007

16 Structural relationship of a BiTE antibody to its parental monoclonal antibodies P.A. Baeuerle et al., Drugs of the Future 2008, 33(2):1-11

17 Mechanism of action of BITE antibodies 17 Zimmerman Z et al., Int Immunol Sep

18 Specific Cytotoxicity [%] Comparison of Anti-CD19 BiTE with Anti-CD20 Rituximab for Tumor Cell Lysis MT103 Complete Lysis Factor >100,000 Rituximab -20 1E-04 1E-02 1E+00 1E+02 1E+04 1E Concentration [µg/ml] Dreier T. et al., Intl. J. Cancer (2002)

19 Blinatumomab (CD3xCD19) clinical trials 19 Zimmerman Z et al., Int Immunol Sep

20 20 Checkpoint Antikörper

21 Auslösung einer antitumoralen Immunantwort und Checkpoints : CTLA-4, PD-1 und PD-L1 21 kindly provided by Prof. T. Wölfel

22 Comparison of CTLA-4 vs PD-1 22 Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:

23 Checkpoint Blockade - main difference to other antibodies and anticancer drugs Not the tumor cells are the primary target but the immune cells! 23

24 OS (%) Patients Survival (%) Improved survival with ipilimumab in metastatic melanoma patients Previously Treated Patients Previously Untreated Patients 100 Median OS, Mos Ipi + gp Ipi 10.1 gp HR P Value < Ipi + D Placebo + D Median OS, Mos Est 1, 2, 3-Yr Survival, % 47.3, 28.5, , 17.9, 12.2 HR 0.72 P Value < Ipilimumab + dacarbazine Placebo + dacarbazine Mos Mos Ipilimumab + gp100 vs gp100 [1] Ipilimumab vs Placebo [2] 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363: Robert C, et al. N Engl J Med. 2011;364:

25 Change From Baseline SPD (%) Change From Baseline SPD (%) Change From Baseline SPD (%) Change From Baseline SPD (%) Ipilimumab Immunotherapy in Melanoma: Heterogeneous Response Patterns Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15: Response in baseline lesions Relative Day From Randomization Date Response after initial increase in tumor volume N Relative Day From Date of First Dose SPD (mm 2 ) SPD (mm 2 ) SD with slow decline in tumor volume Relative Day From Date of First Dose Tumor volume reduction after new lesions N N N N N N Relative Day From Date of First Dose SPD (mm 2 ) SPD (mm 2 )

26 Ipilimumab Immunotherapy in Melanoma: Heterogeneous Response Patterns Livingstone E, Vaubel J, Zimmer L, Schadendorf D, Hautkrebszentrum, Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinik Essen 26

27 OS analysis including EAP data: 4846 patients 27

28 Toxicities (immune related adverse events, iraes) after ipilimumab therapy Dermatologic iraes: rash, pruritus, vitiligo GI iraes: inflammatory colitis with diarrhea Liver iraes: autoimmune hepatitis, asymptomatic elevation of AST/ALT Endocrine iraes: hypophysitis Ribas, A. et al. J Clin Oncol; Dec 10, 2005 Beck, K.E. et al. J Clin Oncol; May 20, F.S. Hodi et al. NEJM 363:

29 Frequency of immune-related adverse events (iraes) in pooled analysis across Phase I III ipilimumab trials RA Ibrahim et al., J Clin Oncol. 2011;29 Suppl:

30 Comparison of CTLA-4 vs PD-1 30 Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:

31 Patients (%) Patients (%) Nivolumab Phase I Study: Survival of Patients With Melanoma OS Died/Treated Median, Mos (95% CI) 60/ ( ) 1-yr OS: 62% 2-yr OS: 43% Mos Since Treatment Initiation PFS Median, Mos Events/Treated (95% CI) 77/ ( ) Median PFS: 3.7 mos 1-yr PFS: 36% 2-yr PFS: 27% Mos Since Treatment Initiation Sznol M, et al. ASCO Abstract CRA

32 CA : ASCO Update 2014 Median OS according to dose (NSCLC) 32 Brahmer et al, oral presentation at ASCO 2014

33 Tumors shown to respond to anti-pd-1 or anti- PD-L1 therapy Melanoma (+ Ipilimumab) RCC NSCLC Bladder cancer Head and Neck cancer Ovarian cancer Gastric cancer Non-Hodgkin Lymphoma 33

34 Nivolumab Phase I Study: Safety in Melanoma 34 Generally well tolerated Grade 3/4 AEs occurred in 21% of patients, with no grade 3 pneumonitis AE, % Any Grade Grade 3/4 Any select AE* 54 5 Skin 36 2 Gastrointestinal 18 2 Endocrinopathies 13 2 Hepatic 7 1 Infusion reaction 6 0 Pulmonary 4 0 Renal 2 1 *Potential immunologic etiologies. Sznol M, et al. ASCO Abstract CRA9006.

35 The need to balance the antitumor activity and toxicity of single and combinatorial immunotherapies from G. Dranoff, Nat. Med. 19: ,

36 36

37 Zusammenfassung Zulassungen von monoklonalen Antikörpern zur Therapie bösartiger Erkrankungen nehmen zu Die von AK erkannten Antigene sind nicht tumor-spezifisch, aber häufig auf bösartigen Zellen höher exprimiert als auf gesunden Zellen Neue Designer-Antikörper sind in der Entwicklung, z.b. bispezifische Antikörper Neues therapeutisches Prinzip mit immunologischen Checkpoint-Antikörpern (breite Wirksamkeit in der Onkologie) 37

38 VIELEN DANK!