CME. Therapie der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose (IPF) Einleitung

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1 CME c m e. m g o -f ac h v e rla g e.d e Therapie der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose (IPF) B. Löh 1,3, D. von der Beck 2 5, F. Drakopanagiotakis 2 5, A. Günther Agaplesion Klinik Waldhof Elgershausen, Greifenstein; 2 Innere Medizin II, Justus-Liebig-Universität Gießen; 3 Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC), Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL); 4 European IPF Registry (euripfreg); 5 Excellence Cluster Cardio-Pulmonary System (ECCPS), Gießen Einleitung Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist die häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonien. Sie geht mit dem histopathologischen und radiologischen Muster der usual interstitial pneumonia (UIP) einher, bei gleichzeitigem Fehlen von auslösenden Begleitumständen (z. B. rheumatoide Arthritis, Exposition gegenüber Noxen wie z. B. Asbest). Die genaue Pathogenese der IPF bleibt definitionsgemäß unbekannt, allerdings gibt es zunehmende Hinweise, dass sich die Erkrankung auf dem Boden einer chronischen Epithelschädigung entwickelt. In der Vergangenheit war das Grundprinzip der Behandlung auf die Minimierung entzündlicher Prozesse gerichtet, dies allerdings ohne Erfolg [1]. Kennzeichnend für den natürlichen Verlauf der IPF ist die fortschreitende Verschlechterung von Lungenfunktionsparametern. So weiß man aus dem Placebo-Arm von klinischen Studien, dass mit einer durchschnittlichen Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) bei unbehandelten Patienten von 150 bis 200 ml pro Jahr zu rechnen ist [2]. Diese Beobachtung gilt für Patientenkollektive, im Einzelfall kann der Verlauf der Erkrankung jedoch unberechenbar sein. So kann es beispielsweise einen raschen Progress geben nach einer Phase vermeintlicher Stabilität. Auch Komorbiditäten (z. B. COPD oder Herzinsuffizienz) oder aber Alterungsprozesse (die meisten sind älter als 55 Jahre) können zu einer verminderten Leistungsfähigkeit und zu Dyspnoesymptomatik beitragen und ihr Beitrag muss im Einzelfall von den Funktionseinschränkungen durch die Lungenfibrose abgegrenzt werden. Allgemeine Aspekte Idiopathische pulmonale Fibrose Therapie Nintedanib Pirfenidon internistische praxis 58, (2017) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Entscheidend für die Frage nach einer Therapie der IPF ist, die Diagnose so präzise wie möglich zu stellen, um eine unangebrachte Therapie zu vermeiden. Zu den diagnostischen Kriterien zählen eine typische Anamnese, ein mit dem Krankheitsbild kompatibler HRCT-Be- internistische praxis 2017 Band 58 / 1 31

2 fund (z. B. subpleurale beidseits basale retikuläre Zeichnungsvermehrung,»honey-combing«und das Fehlen von nicht UIP-Merkmalen wie ausgedehnte Milchglastrübungen, Mikronoduli, Zysten oder eine Mosaikperfusion) und das Fehlen von Hinweisen auf andere interstitielle Lungenerkrankungen (z. B. Asbest-induzierte Lungenfibrose, die exogen allergische Alveolitis, die rheumatoide Arthritis oder die Sklerodermie) [1]. In der bronchoalveolären Lavage ist bei der IPF eine neutrophile oder eosinophile Reaktion zu erwarten. Sollte das HRCT nicht klassisch für die Diagnose der IPF sein, ist grundsätzlich eine chirurgische Lungenbiopsie zu erwägen. Im nächsten Schritt sollte das Ausmaß der Funktionseinschränkung abgeschätzt werden, hierzu zählen Lungenfunktionsprüfungen mit besonderem Augenmerk auf die Vitalkapazität (VC, FVC), totale Lungenkapazität (TLC) und Diffusionskapazität, Belastungsuntersuchungen wie der Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) oder die Spiroergometrie sowie die Echokardiografie und ggf. der Rechtsherzkatheter mit der Frage nach einer sekundären pulmonalen Hypertonie. Auch per HRCT kann das Ausmaß der Lungenfibrose quantifiziert werden. Der Verlauf der Erkrankung sollte regelmäßig sowie im Falle einer progredienten Symptomatik überwacht werden. Im Allgemeinen erfolgen in unserem Zentrum regelmäßige Kontrollen in drei- bis sechsmonatigen Intervallen. Dabei erfassen wir Symptome (wie Dyspnoe, Belastbarkeit), Lungenfunktion (FVC, TLC, TLCO) und Gasaustausch in Ruhe und Belastung (6MWT, BGA, Oxymetrie) [3]. Besonderes Augenmerk sollte hierbei auf mögliche Komplikationen wie etwa Infektionen der unteren Atemwege oder Exazerbationen gelegt werden. Supportive Therapiemaßnahmen Angesichts einer chronischen Erkrankung mit einer bestenfalls verlangsamten Progression sind supportive Therapien wichtig. Hierzu zählen die Gabe von Sauerstoff, Aufklärung und psychologische Unterstützung, Palliativmedizin, die Rehabilitation und Impfungen. Sauerstoff Eine Sauerstoffsupplementation wird bei nahezu allen Patienten mit IPF im Laufe der Erkrankung notwendig. Diese erfolgt zunächst nur bei Belastung und im Verlauf bei Hypoxämie auch in Ruhe und kontinuierlich. Ziel der Sauerstofftherapie sollte sein, die Aufrechterhaltung einer normalen körperlichen Aktivität zu ermöglichen und einer sekundären pulmonalen Hypertonie entgegenzuwirken. Die Indikationsstellung erfolgt hierbei in Analogie zu den Empfehlungen bei COPD [4]. Edukation und Palliativmedizin Umfragen haben ergeben, dass eine bessere Aufklärung, Bildung und Kommunikation für Patienten mit IPF notwendig ist. Die IPF mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa 3 bis 6 Jahren stellt eine»quasi-maligne«erkrankung dar. Bei Patienten mit progressiver IPF sollten palliativmedizinische Aspekte berücksichtigt werden, um auch individuelle Ideen, Werte und Überzeugungen zu berücksichtigen, sowie»end-of-life-fragen«zu beantworten. Hinzu kommen medikamentöse Intervention und spezialisierte Pflege [5]. Pulmonale Rehabilitation Die pulmonale Rehabilitation ist in der Lage, die körperliche Leistungsfähigkeit und die Dyspnoesymptomatik zu verbessern. Beispielsweise wurde eine signifikante Reduktion der Dyspnoe und eine Verbesserung des 6MWT gefunden, jedoch keine Verbesserung von Lungenfunktionsparametern [6]. Die optimale Form des körperlichen Trainings, der Umfang des Trainings und die Aufrechterhaltung des Effektes über einen längeren Zeitraum sind jedoch ungeklärt. Die meisten Daten in diesem Feld stammen von COPD-Patienten Band 58 / 1 internistische praxis

3 Impfungen Die Influenza- und Pneumokokken-Impfung sollte allen IPF-Patienten angeboten werden, da von erhöhter Mortalität und Morbidität ausgegangen wird, auch wenn exakte Daten hierzu fehlen. Medikamentöse Therapien Die beiden zugelassenen Substanzen, Nintedanib und Pirfenidon, sind gleichermaßen in der Lage, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Zusätzlich wurde für Pirfenidon ein signifikant verbessertes Überleben und für Nintedanib eine signifikante Reduktion von Exazerbationen demonstriert. Nintedanib Nintedanib blockiert mehrere Tyrosinkinaserezeptoren. Hierdurch werden u. a. die fibrogenen Signalwege der PDGF, VEGF und FGF-Rezeptoren gehemmt [7]. Die Zulassung erfolgte sowohl in den USA als auch in Europa. Im Rahmen der Phase-II-Studie (TOMORROW) wurden 432 Patienten mit einer von vier verschiedenen Dosierungen von Nintedanib behandelt. In der höchsten Dosis von 150 mg zweimal täglich zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine verminderte Abnahme von Lungenfunktionsparametern in Form der FVC [8]. Zudem zeigte sich eine Reduktion in der Zahl von Exazerbationen. Diese vielversprechenden Ergebnisse führten zur Auflage von zwei Phase-III-Studien, die parallel ausgerichtet waren (INPULSIS-1 und INPULSIS-2). Hierin wurden insgesamt Patienten mit IPF über 52 Wochen zweimal täglich mit Nintedanib 150 mg oder Placebo behandelt [9]. In beiden Studien konnte der Abfall der FVC unter Nintedanib gegenüber Placebo um etwa 50 % reduziert werden und zwar um 125,3 ml/ Jahr (95 %-KI 77,7 172,8) in INPULSIS-1 und 93,7 ml/jahr (95 %-KI 44,8 142,7) in INPULSIS-2. Während in INPULSIS-1 kein signifikanter Unterschied für den Endpunkt Exazerbation festgestellt wurde, zeigte sich in INPULSIS-2 eine Verzögerung bis zum Auftreten der ersten Exazerbation (Hazard-Rate 0,38, 95 %-KI 0,19 0,77). Weitere Subgruppenanalyse dieser Studien zeigten, dass ein Therapieeffekt auch bei Patienten mit erhaltener Lungenfunktion (FVC 90 %), begleitendem Lungenemphysem und ohne typischem»honey-combing«im HRCT in Bezug auf die Abnahme der FVC zu finden ist [10]. Dosierung und Verabreichung Die Dosis von Nintedanib beträgt 150 mg zweimal täglich. Es wird empfohlen, Leberwerte vor Beginn der Therapie zu prüfen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Bilirubin). Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberzirrhose sollten nicht mit Nintedanib behandelt werden (Child-Pugh B oder C). Unter Therapie sollten die Leberwerte für drei Monate monatlich, anschließend alle drei Monate sowie wenn indiziert, kontrolliert werden. Dosisanpassungen oder Unterbrechungen können notwendig werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Schwangerschaft zu Therapiebeginn und bis mindestens drei Monate nach der letzten Dosis ausgeschlossen sein. Arzneimittelinteraktionen betreffen das CYP3A4-Glykprotein, was bei Therapie mit entsprechenden Inhibitoren und Induktoren zu beachten ist. Theoretisch kann das Risiko von Blutungen bei Patienten unter Antikoagulantien erhöht sein, weshalb bei Patienten unter voller Antikoagulation das Nutzen-/Risikoverhältnis abgewogen werden sollte. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Nintedanib verbunden sind, sind Durchfall (62 %), Übelkeit (24 %), Erbrechen (12 %) und Leberwerterhöhungen (14 %), die in 6 % über dem Fünffachen des Normwertes lagen. Diarrhö führte zu einer dauerhaften Reduzierung der Dosis in 11 % der Patienten und zum Absetzen in 5 %. Bei Diarrhö sind die Flüssigkeitssubstitution und ggf. rechtzeitige Gabe eines Antidiarrhoikum wie Loperamid wichtig. Im internistische praxis 2017 Band 58 / 1 33

4 Verlauf kann die Dosis auf 100 mg zweimal täglich reduziert werden. Bei fortbestehender Unverträglichkeit muss die Behandlung unterbrochen oder beendet werden [11]. Pirfenidon Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass die durch TGF-β stimulierte Kollagensynthese und Produktion extrazellulärer Matrix gehemmt wird. In vitro wird die Fibroblastenproliferation gehemmt. Mehrere randomisierte Studien konnten zeigen, dass Pirfenidon die Progression der Erkrankung bei Patienten mit milder bis moderater IPF verlangsamt und in einer übergreifenden Analyse die Sterblichkeit günstig beeinflusst. Im Rahmen von zwei gleichzeitigen, multizentrischen Studien (Capacity 004 und 006) wurde die prozentuale Veränderung der FVC über 72 Wochen untersucht [12]. Eingeschlossen wurden Patienten mit milder bis moderater IPF, d. h. einer FVC 50 % des Solls und einer Diffusionskapazität [TLCO] 35 %. In der 004-Studie wurden zwei Dosierungen (2.403 mg und mg) und in der 006-Studie eine Dosierung (2.403 mg) gegen Placebo getestet. Der primäre Endpunkt nach 72 Wochen wurde in der 004-Studie für die höhere Dosis erreicht. Hier zeigte sich ein signifikant verminderter Rückgang der FVC um etwa die Hälfte ( zwischen Verum und Placebo 4,4 %, p = 0,001). In der 006-Studie fand sich hier kein Unterschied zwischen den Gruppen, wohl aber zu den vorherigen Untersuchungszeitpunkten ( 0,6 %, p = 0,51). Dieser Unterschied wurde vorrangig durch einen geringeren Abfall der FVC als erwartet in der Placebogruppe erklärt. Allerdings ließ sich innerhalb der 006-Studie eine günstige Beeinflussung des 6MWT finden (sekundärer Endpunkt, absolute Differenz 32 m, p = 0,0009). Die Ergebnisse dieser Studien führten zur Zulassung von Pirfenidon in Europa durch die EMEA, nicht aber durch die FDA in den USA. Daher wurde eine weitere groß angelegte Studie aufgelegt (ASCEND). Innerhalb dieser Studie wurden 555 Patienten mit IPF mit Pirfenidon (2.403 mg pro Tag) oder Placebo über 52 Wochen behandelt [13]. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten mit einem Rückgang der FVC um mehr als 10 % oder Tod. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe ergab sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes um 48 %, d. h. 46 Patienten (16,5 %) im Vergleich zu 88 Patienten (31,8 %) in der Placebo-Gruppe. Unter den sekundären Endpunkten zeigte sich erneut eine günstige Beeinflussung des 6MWT und des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo, nicht aber der Dyspnoesymptomatik. In einer präspezifizierten Analyse aller Patienten der ASCEND- und CAPACITY-Studien ergab sich eine signifikante Reduktion der Mortalität (Tod jeglicher Ursache) im Vergleich zu Placebo. Innerhalb von 52 Wochen verstarben 22 Patienten (3,5 %) unter Pirfenidon im Vergleich zu 42 Patienten (6,7 %) unter Placebo (Hazard-Rate [HR] 0,52, 95 %-KI 0,31 0,87) [13]. In einer weiteren Studie mit 107 IPF-Patienten konnte unter der Therapie mit Pirfenidon (1.800 mg pro Tag) keine signifikante Beeinflussung der niedrigsten pulsoxymetrischen Sättigung im 6MWT gefunden werden. Allerdings fand sich in der präspezifizierten Subgruppe, die zu Beginn der Studie noch keine schwere Entsättigung über die Sechs-Minutengehstrecke zeigten (SpO2 80 %), über sechs und neun Monate eine signifikante Verbesserung der Oxygenierung (+0,6 vs. 0,5 % bzw. +0,5 vs. 0,9 %). Dies deutet möglicherweise auf einen größeren Nutzen der Therapie bei weniger weit fortgeschrittener Erkrankung hin [14]. Auch weitere sekundäre Endpunkte zeigten sich günstig beeinflusst, so etwa die FVC (nach neun Monaten 0,03 vs. 0,13 Liter) und weniger akute Exazerbation der IPF (14 % im Vergleich zu keiner). Aufgrund der reduzierten Anzahl an Exazerbationen wurde die Studie schließlich zugunsten der Pirfenidon-Behandlung abgebrochen. In einer weiteren multizentrischen Studie mit 275 Patienten wurden zwei Dosierungen von Pirfenidon (1.800 mg pro Tag und mg Band 58 / 1 internistische praxis

5 pro Tag) mit Placebo verglichen [15]. Der primäre Endpunkt, der Abfall der FVC, war über 52 Wochen verbessert. Der Rückgang der FVC war unter der niedrigeren Dosis etwas geringer vermindert als unter der höheren Pirfenidon-Dosis; trotzdem war das Ergebnis für beide Gruppen signifikant. Dies deutet darauf hin, dass wahrscheinlich auch geringere Dosierungen wirksam sein könnten, etwa wenn eine höhere Dosis aufgrund von Nebenwirkungen nicht toleriert wird. Im Follow-up der ASCEND- und CAPACITY-Studien ergab eine Analyse der Patienten, die einen 10 % Rückgang der FVC in den ersten drei oder sechs Monaten hatten (34 Patienten unter Pirfenidon und 68 unter Placebo), dass ein weiterer Abfall der FVC ( 10 %) bzw. Tod unter Pirfenidon unwahrscheinlicher war (2 von 34 im Vergleich zu 19 von 68, p 0,009) [16]. Diese Analyse an sehr wenigen Patienten weist darauf hin, dass möglicherweise eine Therapie auch über den Krankheitsprogress hinaus sinnvoll sein kann. Weitere Subgruppenanalysen ergaben einen günstigen Effekt der Therapie auch bei Patienten mit weitgehend erhaltener Lungenfunktion (z. B. FVC 65 %) [18]. Effekte von Pirfenidon sind möglicherweise nicht exklusiv für die Lungenfibrose bei IPF. So kann Pirfenidon auch bei Patienten mit einer Lungenfibrose aufgrund eines Hermansky-Pudlak-Syndroms den Verlust der FVC verlangsamen [17]. Im Rahmen von Studien wird derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirfenidon bei nicht-ipf-lungenfibrosen untersucht, so z. B. im Rahmen der deutschen RELIEF-Studie. Dosierung und Verabreichung Pirfenidon wird in drei Einzeldosen pro Tag verabreicht. Dabei wird eine Kapsel (267 mg) dreimal pro Tag zusammen mit den Mahlzeiten eingeleitet. Nach einer Woche wird die Dosis auf 534 mg (zwei Kapseln), und nach der zweiten Woche auf die volle Dosis von 801 mg (drei Kapseln) dreimal täglich erhöht (zusammen mg). Leberwerte sollten vor Beginn der Therapie und für sechs Monate monatlich bestimmt werden (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und Bilirubin). Anschließend reicht eine Kontrolle alle drei Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschlag (30 %), Lichtempfindlichkeit (9 %), Übelkeit (36 %), Durchfall (26 %), Bauchschmerzen (24 %), Dyspepsie (19 %), Anorexie (13 %), und Müdigkeit (26 %). Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen wurde bei 18 % der Patienten unter mg pro Tag notwendig. Ein Abbruch der Therapie fand bei 2 % statt. Die Einnahme von Pirfenidon zusammen mit der Mahlzeit verbessert die gastrointestinale Verträglichkeit. Wichtig ist die Vermeidung von direkter Sonnenlichtexposition und die konsequente Anwendung von Sonnenschutzcremes (möglichst LSF 50) Andere mögliche Nebenwirkungen sind Durchfall, Verstopfung, Juckreiz, trockene Haut, Hyperpigmentierung, Kopfschmerzen und Schwäche. Eine Erhöhung der Leberwerte über das Dreifache des oberen Normwertes trat bei 4 % der Patienten auf. Leberwerterhöhungen sind in der Regel durch Dosisanpassung oder Beendigung der Behandlung reversibel. Pirfenidon sollte in Gegenwart von starken CYP1A2-Inhibitoren vermieden werden (z. B. Fluvoxamin), und in Gegenwart von mäßigen Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin) reduziert werden [19]. Wahl der Therapie Die aktuellen Studien sind unzureichend, um eine klare Präferenz in der Wahl zwischen Pirfenidon und Nintedanib zu lenken. Wenn beide Substanzen verfügbar sind, sollten Patientenwunsch, Tolerabilität und zu erwartende Nebenwirkungen (z. B. Durchfall und Leberwerterhöhungen unter Nintedanib gegenüber Übelkeit und Hautausschlag unter Pirfenidon) berücksichtigt werden. Eine Kombinationsbe- internistische praxis 2017 Band 58 / 1 35

6 handlung sollte außerhalb klinischer Studien nicht erfolgen. Unsicherheit im klinischen Alltag besteht aber insbesondere über eine mögliche sequenzielle Behandlung. Während im Fall des dauerhaften Absetzens einer Substanz aufgrund von Nebenwirkungen die jeweils andere Substanz erwogen werden kann, besteht im Fall eines Progresses Unsicherheit darüber, ob die eingesetzte Substanz nicht auch über den Progress hinaus wirksam oder die jeweils andere Substanz sinnvoller wäre. Studien hierzu existieren bislang nicht. Phosphodiesterase-Inhibitoren Viele Patienten entwickeln mit Voranschreiten der Erkrankung eine pulmonale Hypertonie (PH). Es ist daher naheliegend, dass auch bei einer IPF-assoziierten PH Phosphodiesterase-Inhibitoren zu einer besseren Leistungsfähigkeit ähnlich wie bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler Hypertonie (PAH) führen könnte. Entsprechende Studien etwa mit Sildenafil zeigen allerdings einen allenfalls geringen Nutzen, sodass Sildenafil nicht für den Routineeinsatz bei IPF empfohlen wird [20]. In zwei kleineren Studien zeigten sich gemischte Ergebnisse mit einem Anstieg der Sechs-Minuten-Gehstrecke um 49 m (knapp unterhalb der üblichen minimalen klinisch bedeutsamen Verbesserung von 54 m) [21] in einer Studie mit 14 Patienten und ein fehlender Effekt in einer weiteren Studie mit 29 Patienten [22]. In einer größeren randomisierten Studie wurden 180 Patienten mit fortgeschrittener IPF (Diffusionskapazität TLCO 35 % der Norm) mit 20 mg Sildenafil dreimal täglich für 12 Wochen oder Placebo behandelt [23]. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf den primären Endpunkt (einer mindestens 20 %-Verbesserung des 6MWT) gefunden. Allerdings wurden zwischen den Gruppen signifikante Unterschiede in Bezug auf Dyspnoesymptomatik und Lebensqualität festgestellt. In einer Teilstudie zeigten sich bei einer Subgruppe von 22 Patienten mit Zeichen der rechtsventrikulären systolischen Dysfunktion in der Echokardiografie eine kleinere Abnahme der Sechs-Minuten-Gehstrecke, eine Besserung der Oxygenierung und eine stärkere Verbesserung der Lebensqualität [24]. Anti-Refluxtherapie Gastroösophagealer Reflux und chronische Mikroaspiration könnten eine Rolle für den Progress der IPF spielen. In einer systematischen Studie wurde bei 67 bis 76 % der Patienten mit IPF ein Reflux mittels ph-me trie festgestellt [25]. In einer retrospektiven Analyse wurde bei 204 Patienten mit IPF ein günstiger Effekt einer Anti-Refluxtherapie (Protoneninhibitortherapie oder H2-Rezeptorantagonisten) auf das Ausmaß der Fibrose im HRCT und verlängertes Überleben gefunden [26]. Weitere Analysen aus Studien zeigten in den Placebogruppen einen inkonsistenten Effekt einer Anti-Refluxtherapie [27, 28]. Vor diesem Hintergrund sind weitere Studien notwendig, auch sollten mögliche Effekte der Säure von nicht-säure-bedingten Effekten des Refluxes differenziert werden. Trotz des unsicheren Effektes wurde in entsprechenden Leitlinien eine»konditionale Empfehlung für den Einsatz«ausgegeben [20]. In unserer Praxis setzen wir jedoch eine Anti-Refluxtherapie aufgrund der schwachen Evidenz nur bei entsprechend symptomatischen Patienten ein. Akute Exazerbationen Im Rahmen einer IPF kann es zu einer akuten Verschlechterung der Symptomatik kommen. Als Ursachen kommen insbesondere extra-parenchymatöse (Lungenembolie, Pneumothorax, Rechtsherzinsuffizienz) oder intra-parenchymatöse Ursachen (dann Nachweis bilateraler Milchglastrübungen; z. B. bei Infektion, Aspiration oder idiopathisch) in Betracht. In letzterem Fall spricht man von einer akuten Exazerbation. Solche Ereignisse sind mit einer schlechten Prognose der IPF vergesellschaftet [29]. Kriterien für eine akute Exazerbation beinhalten die Diagnose der IPF, die Verschlechterung Band 58 / 1 internistische praxis

7 der Dyspnoesymptomatik innerhalb von 30 Tagen, eine HRCT mit neuen bilateralen Milchglastrübungen und/oder Konsolidierungen, dem Ausschluss alternativer Ursachen, einschließlich Linksherzinsuffizienz, Lungenembolie und andere erkennbare Ursachen eines akuten Lungenversagens [29]. Während es Hinweise für eine Wirksamkeit von Nintedanib in der Prävention der Exazerbation gibt, existiert keine Standardtherapie für die etablierte Exazerbation. Die meisten Experten behandeln nach sicherem Ausschluss anderer Ursachen der akuten Verschlechterung Patienten mit Breitspektrum-Antibiotika und hohen Dosierungen an Glukokortikoiden (z. B. Prednisolon 1 mg/kg pro Tag oral oder Methylprednisolon 1 bis 2 g pro Tag intravenös). Eine wissenschaftliche Evidenz für dieses Vorgehen fehlt. Einige Zentren verabreichen auch zytotoxische Medikamente wie Azathioprin oder Cyclophosphamid. Ein besseres Verständnis dieser Ereignisse und damit bessere Ansatzpunkte für die Prävention und Therapie könnte für die weitere Verbesserung der Prognose von IPF-Patienten sinnvoll sein [30]. Beatmungstherapie Im Fall einer akuten Verschlechterung (z. B. Exazerbation oder Infektion) kann eine invasive oder nicht-invasive Beatmungstherapie erwogen werden. In einer großen Datenbank-Studie aus den USA zeigte sich eine hohe Mortalität [31]. Unter den Patienten mit der primären Diagnose einer IPF betrug die Mortalitätsrate 49 %, unabhängig von der Art der Beatmung (invasiv oder nicht-invasiv). Transplantation Die IPF ist die zweithäufigste Erkrankung, bei der eine Lungentransplantation durchgeführt wird. Aus Platzgründen können hier nicht alle Aspekte der Lungentransplantation dargestellt werden. Unter anderem sollte eine Transplantation dann in Erwägung gezogen werden, wenn die Diagnose der IPF sicher ist, Alter und Komorbiditäten keine Kontraindikation darstellen, eine gewisse Funktionseinschränkung vorhanden ist, sowie Zeichen des Progresses erkennbar sind [32]. Kriterien für eine Vorstellung wären eine Einschränkung der FVC ( 80 % der Norm), eine Einschränkung der Diffusionskapazität (TLCO, 40 % der Norm), Dyspnoesymptomatik, Hypoxämie in Ruhe oder Belastung. Die Kriterien für eine Listung richten sich nach dem Progress, etwa ein Rückgang der FVC ( 5 10 % innerhalb von sechs Monaten), ein Abfall der Diffusionskapazität (TLCO 15 % innerhalb von sechs Monaten) des Follow-ups, Abfall der Sechs-Minuten-Gehstrecke ( 250 m absolut oder 50 m im Vergleich oder Entsättigung 88 %), Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie (Rechtsherzkatheter oder transthorakales Echokardiogramm) und Hospitalisierung. Therapien ohne erkennbaren Nutzen Eine große Zahl von Substanzen wurde zur Therapie der IPF untersucht und hat keine eindeutige Wirksamkeit gezeigt. Eine Reihe wird kurz skizziert. Antikoagulantien: Es gibt Hinweise, dass im Rahmen der IPF ein»prothrombotischer«zustand besteht, der zu Progress und Mortalität beitragen könnte. In einer ersten unverblindeten Studie an 56 hospitalisierten IPF-Patienten wurde eine langfristige Antikoagulation in Kombination mit Prednisolon gegenüber Prednisolon allein verabreicht [33]. Eine signifikante Verbesserung der Überlebensrate konnte in weiteren Studien nicht belegt werden [20]. Im Rahmen der ACE-IPF-Studie, in der Warfarin oder Placebo verabreicht wurde, wurde bei 145 IPF-Patienten sogar eine erhöhte Mortalität unter Warfarin beobachtet (14 vs. 3 Fälle p = 0,005) und die Studie vorzeitig gestoppt. Ein Zusammenhang mit Blutungskomplikationen wurde bei den Todesfällen allerdings nicht beobachtet [34]. Immunsuppressiva, Kombination Azathioprin, Prednison und N-Acetylcystein: Über Jahre war internistische praxis 2017 Band 58 / 1 37

8 die Kombination aus systemischen Glukokortikoiden und Azathioprin bevorzugte Therapie der IPF. Im Rahmen der IFIGENIA-Studie wurde diese Therapie durch N-Acetylcystein oder durch Placebo ergänzt [35]. Eine günstige Beeinflussung der FVC konnte in der großen multizentrischen PANTHER-Studie, in der die Immunsuppression gegen N-Acetylcystein gegen die Kombination und gegen Placebo getestet wurde, allerdings nicht bestätigt werden. Es fand sich sogar eine erhöhte Mortalität unter Immunsuppression [36]. Auch andere immunsuppressive Therapien bei IPF haben keinen Nutzen gezeigt und/oder sind aufgrund potenzieller Nebenwirkungen bedenklich. Hierzu zählt Cyclophosphamid (ggf. mit der Ausnahme der Exazerbation), Methotrexat, das auch selber eine interstitielle Lungenerkrankung auslösen kann, Cyclosporin und Etanercept [20]. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten: Mehrere Studien mit selektiven und unselektiven Endothelin-(ET) Rezeptor-Antagonisten haben ihre primären Endpunkte verfehlt. Für die unselektiven ET-Antagonisten Bosentan und Macitentan konnten im Rahmen mehrerer großer multizentrischer Studien kein positiver Effekt auf den Krankheitsprogress gefunden werden [37 39]. Der selektive ET-a-Rezeptorantagonist Ambrisentan ist möglicherweise sogar schädlich in der Behandlung der IPF [40]. Interferon γ-1b: Interferon γ-serumspiegel sind bei der IPF vermindert und möglicherweise für eine erhöhte Kollagendeposition verantwortlich. Nachdem im Rahmen einer ersten Placebo-kontrollierten randomisierten Studie sich ein möglicher Überlebensvorteil unter Therapie zeigte, konnte dies in einer großen nachfolgenden multinationalen Studie nicht bestätigt werden [41]. Thalidomid: Thalidomid hat immunmodulatorische und antifibrotische Effekte im Tierversuch. In einer kleineren Studie an 23 Patienten mit IPF zeigte sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes der Hustensymptomatik gemessen durch einen Fragebogen [42]. Thalidomid sollte in weiteren Studien, die auch Lungenfunktion oder Mortalität enthalten, untersucht werden. Zukünftige Therapien Trotz deutlicher Fortschritte in den letzten Jahren, mit einer Verlangsamung des Progresses der IPF durch Pirfenidon oder Nintedanib, ist die aktuelle Behandlungssituation für die IPF noch unbefriedigend. Ein Stillstand der Erkrankung ist mit den gegenwärtigen Mitteln bestenfalls bei einer Subgruppe zu erwarten. Es finden sich aktuell mehrere Substanzen in der Phase-II-Entwicklung. Hierzu zählen der IL13-Antagonist Lebrikizumab, der αvβ6-integrin-antagonist STX-100 oder der CTGF-Antagonist FG Fazit für die Praxis Vor einer Therapieentscheidung sollte eine gründliche Diagnostik der IPF stehen. Insbesondere die Abgrenzung gegenüber anderen fibrosierenden Lungenerkrankungen ist wichtig. Zwei Substanzen sind zur Behandlung der IPF zugelassen, Nintedanib und Pirfenidon. Eine Therapie sollte nicht erst im Falle eines Progresses erfolgen. Welche Therapie eingesetzt wird, sollte anhand von Aspekten wie zu erwartende Nebenwirkungen oder Patientenpräferenz entschieden werden. Über Medikamente hinaus sind supportive Therapien wie Sauerstofftherapie, palliativmedizinische Aspekte, pulmonale Rehabilitation und Impfungen wichtig. Zusammenfassung Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonien, gekennzeichnet durch einen voranschreitenden fibrotischen Umbau von Lungengewebe und einer stetigen Verschlech Band 58 / 1 internistische praxis

9 terung von Lungenfunktionswerten sowie Dyspnoesymptomatik. Frühere Therapiekonzepte mit Steroiden und Immunsuppressiva waren nicht erfolgreich. Zwischenzeitlich sind zwei Substanzen zugelassen, Nintedanib und Pirfenidon, die in der Lage sind, die Verschlechterung von Lungenfunktionsparametern zu verlangsamen. Für Nintedanib wurde zudem eine Wirkung in der Prävention von Exazerbationen, für Pirfenidon in einer gepoolten Analyse eine Verbesserung der Mortalität gezeigt. Für Patienten mit fortgeschrittener IPF könnte möglicherweise Sildenafil Dyspnoesymptomatik und körperliche Leistungsfähigkeit erhalten, dies muss und wird aber derzeit in weiteren Studien überprüft. Auch eine Anti-Refluxtherapie könnte die Erkrankung günstig beeinflussen, allerdings sind die Daten hierzu uneinheitlich. Für den Verlauf der Erkrankung sind Ereignisse wie akute Exazerbationen oder die Behandlung auf Intensivstationen bedeutsam. Weitere wichtige Aspekte in der Behandlung stellen supportive Maßnahmen wie Sauerstofftherapie, Edukation, Palliativmedizin, Rehabilitation und Impfungen dar. Löh B, von der Beck D, Drakopanagiotakis F, Günther A: Therapy of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Summary: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a form of the idiopathic interstitial pneumonias, characterized by a progressive fibrotic remodeling of lung tissue and a steady deterioration of lung function parameters and dyspnea. Earlier therapeutic concepts with steroids and immunosuppressive agents have not been successful. In the meantime, two substances have been approved, nintedanib and pirfenidone. These agents are able to slow the deterioration of lung function parameters. Nintedanib has been shown to prevent acute exacerbations, whereas pirfenidone has been demonstrated to improve mortality in a pooled analysis. For patients with advanced IPF, sildenafil may possibly preserve physical performance and exercise capacity, but this needs to be and will be evaluated in further stduies. Also anti-reflux therapy may slow disease progression, however, the data in this context is not uniform. For the course of disease events such as acute exacerbations or the treatment in intensive care units are significant. Other important aspects in the treatment represent supportive measures such as oxygen therapy, education, palliative care, rehabilitation and vaccinations. Keywords: idiopathic pulmonary fibrosis therapy nintedanib pirfenidone Literatur 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Martinez FJ, Safrin S, Weycker D, Starko KM, Bradford WZ, King TE, et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 2005; 142: du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, et al. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Magnussen H, Kirsten A, Köhler D, Morr H, Sitter H, Worth H. Leitlinien zur Langzeit-Sauerstofftherapie. Pneumologie 2008; 62: Collard HR, Tino G, Noble PW, Shreve MA, Michaels M, Carlson B, Schwarz MI. Patient experiences with pulmonary fibrosis. Respir Med 2007; 101: Kenn K, Gloeckl R, Behr J. Pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis--a review. Respiration 2013; 86: Wollin L, Wex E, Pautsch A, Schnapp G, Hostettler KE, Stowasser S, Kolb M. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015; 45: Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nicholson AG, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: internistische praxis 2017 Band 58 / 1 39

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