Neue Option in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Abatacept, ein selektiver Modulator der T-Zell-Kostimulation

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1 Wien Med Wochenschr (2009) 159/3 4: DOI /s Ó Springer-Verlag 2009 Printed in Austria Neue Option in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis: Abatacept, ein selektiver Modulator der T-Zell-Kostimulation Christian Dejaco, Christina Duftner, Edith Wipfler und Michael Schirmer Abteilung f ur Innere Medizin, Krankenhaus der Elisabethinen, Klagenfurt, Österreich Eingegangen am 14. April 2008, angenommen nach Revision am 21. Juli 2008 A novel treatment option in rheumatoid arthritis: abatacept, a selective modulator of T-cell co-stimulation Summary. Abatacept is the first drug in a new class of diseasemodifying anti-rheumatic drugs known as selective modulators of T-cell costimulation. The efficacy of abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) has been shown in several clinical phase II and phase III trials, wherein abatacept was used in monotherapy, either in combination with methotrexate (MTX) after MTXfailure, in combination with MTX after failure of anti-tnf-a therapy or in combination with TNF-a blockers. In addition, the combination of abatacept/mtx was directly compared with infliximab/mtx. Current data on abatacept demonstrate an encouraging safety profile of this drug. The number of adverse events in patients on abatacept is comparable to that in patients treated with other biologics. Severe infections, however, are more common in abatacept-treated patients than in placebo-treated patients. Opportunistic infections are rare in patients with abatacept and the frequency of malignancies is not higher than expected in RA-patients. Additional studies are now warranted to get more information on rare adverse events and long-term unwanted effects. Key words: Abatacept, rheumatoid arthritis, biologics Korrespondenz: Prim. ao. Univ.-Prof. Dr. M. Schirmer, Abteilung f ur Innere Medizin, Krankenhaus der Elisabethinen, V olkermarkterstrasse 15-19, 9020 Klagenfurt, Österreich. Fax: þþ , schirmer@aon.at Zusammenfassung. Seit kurzem sind neue Biologika wie Abatacept zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) verf ugbar, welche auch nach Versagen einer anti-tnf-a-therapie erfolgreich eingesetzt werden k onnen. Die Wirksamkeit von Abatacept bei RA-Patienten wurde in mehreren klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien gezeigt. Abatacept wurde dabei als Monotherapie, in Kombination mit Methotrexat (MTX) nach MTX-Versagen, in Kombination mit MTX nach Versagen einer anti-tnf-a-therapie und in Kombination mit einer anti-tnfa-therapie eingesetzt. Weiters wurde ein direkter Vergleich zwischen den Kombinationen Abatacept/MTX und Infliximab/ MTX durchgef uhrt. Die bisherigen Daten uber Abatacept zeigen ein insgesamt g unstiges Nebenwirkungsprofil. Zwar treten schwerwiegende Infektionen unter Abatacept etwas h aufiger als unter Plazebo auf, die Rate an unerw unschten Wirkungen ist aber nicht h oher als bei anderen Biologika. Opportunistische Infekte sind unter Abatacept selten, Malignome wurden bisher nicht h aufiger beobachtet, als bei RA-Patienten erwartet wird. Weitere Studien sind nun zu erwarten, um seltene unerw unschte Wirkungen und Langzeitnebenwirkungen zu erfassen. Schl usselw orter: Abatacept, rheumatoide Arthritis, Biologika Einleitung Die Einf uhrung der Biologikatherapie mit Substanzen, wie dem IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra, den TNF-a-Blockern (Infliximab, Etanercept oder Adalimumab) oder Rituximab haben die Behandlungsm oglichkeiten der rheumatoiden Arthritis (RA) entscheidend verbessert. Bei bis zu 60 % der RA-Patienten kann durch Kombination eines TNF-a-Blockers mit einer konventionellen Basistherapie eine klinisch bedeutsame Verbesserung (ACR 50) erzielt werden [1]. Dennoch profitieren nicht alle Patienten von dieser Therapie, und so muss bei jedem f unften Patienten die anti-tnf-a- Therapie wegen Therapieversagens oder auf Grund von Nebenwirkungen abgebrochen werden. Bei diesen Patienten sind dann alternative Substanzen notwendig, um die Krankheit ausreichend zu behandeln. Ein attraktives neues Ziel in der Biologikatherapie der RA ist die Beeinflussung von T-Zellen. Zum einen kommen klonal expandierte T-Zellen vermehrt im peripheren Blut von RA-Patienten vor, zum anderen /2009 wmw

2 Abb. 1. Zwei-Signal Konzept zur Aktivierung von T-Zellen und Wirkweise von Abatacept (A) Zur Aktivierung von T-Zellen werden 2 Signale ben otigt: Die Interaktion des T-Zell-Rezeptors mit einem an MHC-Molek ulen gebundenen Antigen (bzw. dem vermuteten Autoantigen bei der RA) und ein kostimulatorisches Signal beispielsweise durch Bindung von CD80 oder CD86 [auf Antigen pr asentierenden Zellen (APZ)] an das von T-Zellen exprimierte CD28. (B) CTLA-4 wird auf T-Zellen nach deren Aktivierung vermehrt exprimiert, bindet mit einer h oherenaffinit at als CD28 an CD80/CD86 und unterdr uckt die weitere T-Zell Aktivierung. (C) Abatacept bindet an CD80/D86 auf APZ und inhibiert so die Kostimulation von T-Zellen. APZ Antigen pr asentierende Zelle, TZR T-Zell Rezeptor, MHC major histocompatibility complex; CTLA- 4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 finden sich Lymphozytenaggregate mit T-Zellen in der entz undeten Synovia, welche an die Struktur von Lymphfollikeln erinnern [2]. T-Zellen werden bei der RA durch ein bislang unbekanntes Autoantigen aktiviert und l osen in Folge eine Immunkaskade aus, die schließlich mit der klinischen Manifestation der RA einhergeht [3]. Abatacept ist ein neuartiges Biologikum, welches selektiv die Kostimulation von T-Zellen inhibiert. Selektive Modulation der T-Zell- Aktivierung durch Abatacept Die kontinuierliche Stimulation von T-Zellen triggert den chronisch aktiven Verlauf der RA. Zur Aktivierung von T-Zellen sind 2 Signale notwendig: Die Interaktion des T-Zell-Rezeptors mit einem an MHC-Molek ulen gebundenen Antigen (bzw. dem vermuteten Autoantigen bei der RA) und ein kostimulatorisches Signal beispielsweise durch Bindung von CD80 oder CD86 [auf Antigen pr asentierenden Zellen (APZ)] an das von T-Zellen exprimierte CD28 [4, 5]. Ohne ein solches zweites Signal werden T-Zellen nicht vollst andig aktiviert, und der programmierte Zelltod, die Apoptose, wird eingeleitet. Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4, auch als CD152 bezeichnet) wird von T-Zellen nach Aktivierung aufreguliert und bindet mit etwa 20-fach h oherer Affinit at als CD28 an CD80 und CD86 [6]. Dabei wird zum einen die Kostimulation von T-Zellen unterbrochen, andererseits werden auch negative Signale an die APZ geleitet, so dass uberschießende Immunreaktionen unterdr uckt werden [7, 8]. Ohne diese Kontrolle kommt es zur verst arkten T-Zell-Antwort, wie es beispielsweise beim toxischen Schocksyndrom oder bei CTLA-4 Knock-out M ausen, die an einer schweren lymphoproliferativen St orung leiden, beobachtet wird [9]. Abatacept ist ein Fusionsprotein aus dem Fc-Fragment von IgG1 und dem extrazellul aren Anteil von CTLA-4 und bindet an CD80 und CD86. Abatacept unterdr uckt die Kostimulation und somit die Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen, wodurch die klinische Wirksamkeit der Substanz erkl art wird [3, 10]. Welchen Effekt Abatacept aber auf andere Zelltypen, wie regulatorische T-Zellen oder gealterte T-Zellen hat, ist noch v ollig unklar: Die durch Abatacept blokkierte CD80/86-CD28 Interaktion ist zur Steuerung der Homeostase von regulatorischen T-Zellen essentiell [11]. Die Behandlung von M ausen mit Autoimmundiabetes mit Abatacept f uhrte zu einer deutlichen Reduktion der regulatorischen T-Zellen [11]. Eine reduzierte Anzahl von regulatorischen T-Zellen mit zum Teil gest orter Funktion wurde bei Patienten mit RA auch ohne Abatacept-Therapie festgestellt, und die Elimination von regulatorischen T-Zellen bei Tiermodellen der RA f uhrte zu einer dramatischen Verschlechterung der Erkrankung [12]. Gealterte T-Zellen haben auf Grund von chronischer Stimulation das kostimulatorische Molek ul CD28 verloren (CD28 null T-Zellen) [13]. Solche CD28 null T-Zellen befinden sich im terminalen Stadium der Zelldifferenzierung, vereinen proinflammatorische und zytotoxische Effektorfunktionen und sind durch ihrer Langlebigkeit f ur die Chronizit at vieler entz undlich-rheumatischer Erkrankungen mitverantwortlich [14]. Bei der RA k onnen bis zur 50 % der CD4þ und bis zu 90 % der CD8þ T-Zellen diese Merkmale der vorzeitigen Zellalterung aufweisen. CD28 null T-Zellen werden bei der RA unabh angig vom CD80/86-CD28 Signalweg durch alternative Rezeptoren (wie beispielsweise nat urliche Killer-Zell-Rezeptoren) stimuliert [15, 16]. Deshalb k onnte die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten mit einer hohen Pr avalenz von gealterten CD28 null T-Zellen deutlich reduziert sein. Gute Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten mit RA Die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten mit RA wurde in mehreren klinischen Phase-II- und wmw 3 4/2009 Dejaco et al. Abatacept in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 71

3 Tab 1: Wirksamkeit von Abatacept in ausgew ahlten klinischen Phase II und Phase III Studien (Tabelle modifiziert nach [36]) ACR-response rate (%) Studie Studien phase Protokoll Patienten (n) Dauer ACR20 ACR50 ACR70 Aba (Mono) [17] II Aba vs. Plac Tage 53 vs vs. 7 7 vs. 0 Aba (Kombi) [18] II Aba þ MTX vs. Plac þ MTX Monate 60 vs. 35,3 36,5 vs. 11,8 16,5 vs. 1,7 AIM [21] III Aba þ MTX vs. Plac þ MTX ATTAIN [22] III Aba þ DMARD vs. Plac þ DMARD ATTEST [26] III Aba þ MTX vs. IFX þ MTX (vs. Plac þ MTX bis Tag 197) Monate 67,9 vs. 39,7 39,9 vs. 16,8 19,8 vs. 6, Monate 50,4 vs. 19,5 20,3 vs. 3,8 10,2 vs. 1, Monate 72,4 vs. 55,8 45,5 vs. 36,4 26,3 vs. 20,6 Aba Abatacept; Plac Placebo; IFX Infliximab; vs. versus; ACR American College of Rheumatology. Phase-III-Studien gezeigt (Tab. 1). Abatacept wurde dabei als Monotherapie (II), in Kombination mit MTX nach MTX-Versagen (II, III), in Kombination mit MTX nach Versagen einer anti-tnf-a-therapie (III) und in Kombination mit einer anti-tnf-a-therapie (II, III) eingesetzt [17 23]. Die Monotherapie mit 10 mg/kg K orpergewicht (KG) Abatacept war nach Versagen einer konventionellen Basistherapie in 52 % der Patienten erfolgreich, gemessen an den ACR20 Response-Kriterien [17]. Die Dosis von 2 mg/kg KG war bei 44 % der Patienten wirksam, 0,5 mg/kg KG zeigte keine bessere Wirksamkeit wie Plazebo. Die Kombination von Abatacept (10 mg/kg KG) mit MTX nach MTX-Versagen brachte nach 6 Monaten einer anderen Phase-II-Studie in 60 % der F alle einen ACR20 Response (35 % in der Plazebo-Gruppe) [18]. Dieser Effekt hielt auch noch nach 5-Jahren in der offenen Extensionsphase dieser Studie an [19, 24]. Ungew ohnlich ist, dass in der untersuchten Kohorte trotz hoher Krankheitsaktivit at und langer Erkrankungsdauer nur eine geringe funktionelle Einschr ankung gemessen am HAQ-Score vorhanden war, was f ur eine außerst milde Verlaufsform der RA bei den eingeschlossenen Patienten spricht [3]. Aussagekr aftig sind die Ergebnisse der AIM-Studie, einer Phase-III-Studie, bei der ebenfalls die Kombination Abatacept/MTX nach MTX-Versagen gepr uft wurde. In dieser Untersuchung wurde nach 12 Monaten ein Therapieresponse (ACR20) von 73,1 % in der Abatacept- und von 39,7 % in der Plazebo- Gruppe beobachtet. Der f ur die klinische Praxis relevantere ACR50 und ACR70 Response wurde in 48,3 % und 28,8 % der mit Abatacept behandelten Patienten erreicht (Plazebo 18,2 % und 6,1 %). In der offenen Extensionsphase dieser Studie zeigte sich eine weitere Zunahme der Wirksamkeit von Abatacept mit der Dauer der Behandlung: Nach 3 Jahren Abatacept-Therapie wurde ein ACR50 Response bei 63 % und ein ACR70 Response bei 38 % der Patienten erreicht [25]. Ob dieser Erfolg auch durch eine Abatacept-Monotherapie zu erreichen gewesen w are, bleibt offen. Bislang wurde kein direkter Vergleich zwischen einer Abatacept-Monotherapie und Abatacept/MTX-Kombination durchgef uhrt. Auch indirekte Schlussfolgerungen sind schwierig, weil Abatacept in Monotherapie bisher nicht l anger als 3 Monate untersucht wurde. Eine Zunahme der Wirkung von Abatacept wurde auch in der offenen Phase der ATTAIN-Studie, einer Phase-III- Studie zur Kombination Abatacept/MTX nach Versagen einer MTX/TNF-a-Blocker-Therapie, beobachtet. Zwar war die Responderrate in der 6-monatigen doppelblinden Phase deutlich niedriger wie in der AIM- Studie (ACR20: 50,4 %, ACR50: 20,3 % und ACR70: 10,2 %) [22], die 3-Jahresdaten zeigten aber einen ACR20 in 97,3 %, ein ACR50 in 58,9 % und ein ACR70 in 27,4 % der F alle. Eine Remission wurde in 24,1 % der Patienten erzielt [25]. Nicht ausgeschlossen werden kann aber, dass die Ergebnisse der Extensionsphase der ATTAIN-Studie, der AIM-Studie und auch der Phase-II-Studie zur Kombination Abatacept/MTX durch Anderung der Basistherapie beeinflusst wurden, weil es nach 6 Monaten erlaubt war, MTX zu steigern und/ oder ein weiteres konventionelles Basistherapeutikum dazu zu kombinieren. 72 Dejaco et al. Abatacept in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 3 4/2009 wmw

4 Ein direkter Vergleich zwischen Abatacept/MTX und Infliximab/MTX gegen uber Plazebo nach MTX Versagen wurde in der ATTEST-Studie (Phase III) durchgef uhrt. Dabei zeigte sich nach 12 Monaten ein h oheres Ansprechen auf die Kombination Abatacept/MTX (ACR 20: 72,4 %) als auf Infliximab/MTX (55,8 %) [26]. Trends wurden auch f ur einen h oheren ACR50 (45,5 % vs. 36,4 %) und ACR70 (26,3 % and 20,6 %) sowie f ur eine h ohere Remissions rate (18,7 % vs. 12,2 %) gefunden. Infliximab wurde allerdings nur in der niedrigsten, f ur die Behandlung der RA zugelassenen Dosis von 3 mg/kg KG alle 8 Wochen verabreicht, sodass bei ausreichender Dosierung von Infliximab m oglicherweise beide Substanzen eine vergleichbare Wirksamkeit gehabt h atten. Wenig erfolgreich war die Kombination von Abatacept und Etanercept [20]: In dieser Phase-II-Studie wurde nur eine geringf ugig bessere Wirkung der Abatacept/Etanercept- Kombination gegen uber Plazebo/Etanercept beobachtet (ACR20 Response: 48 % vs. 31 %, ACR50: 26 % vs. 19 % und ACR70: 11 % vs. 0 %), die Rate an schweren Nebenwirkungen (16,5 % verglichen mit der 2,8 % in der Plazebo/Etanercept-Gruppe) und schweren Infekten (3,8 % vs. 0 %) war in dieser Gruppe aber deutlich erh oht, trotz niedriger Dosierung (2 mg/kg KG) von Abatacept. Demzufolge ist die Kombination von Abatacept mit TNF-a-Blockern derzeit nicht gerechtfertigt. Neben der klinischen Wirksamkeit wurde unter Abatacept auch eine Reduktion der r ontgenologischen Progression im Vergleich zu Plazebo beobachtet. In der AIM-Studie hatten 50 % der Patienten unter Abatacept keine r ontgenologische Progression nach 2 Jahren, 79 % der Patienten ohne r ontgenologische Progression nach 1 Jahr hatten auch im 2. Jahr keine Progression und 45 % der im 1. Jahr noch progredienten Patienten waren im 2. Jahr stabil [27]. Unklar ist aber, ob die Krankheitsprogression ahnlich effektiv wie durch die TNF-a-Blocker-Therapie gehemmt werden kann bzw. ob ein Umstieg auf Abatacept bei Versagen einer TNF-a-Blocker-Therapie g unstiger ist, weil auch Patienten ohne klinisches Ansprechen auf eine anti- TNF-a-Therapie eine reduzierte r ontgenologische Progression zeigen [28]. In zuk unftigen Studien sollte gekl art werden, welche Strategie nach Versagen einer TNF-a-Blocker-Therapie gew ahlt werden sollte. Ein direkter Vergleich zwischen alternativem TNF-a-Blocker, Rituximab (einem B-Zell depletierendem anti-cd20 Antik orper) oder Abatacept als Second-line Biologikum wurde bisher nicht durchgef uhrt. Offen bleibt auch die Frage, ob die Anwendung von Abatacept bei der Fr uharthritis die T- Zell mediierte Immunkaskade blockiert und somit die Progression zur RA verhindern k onnte. G unstiges Sicherheitsprofil von Abatacept Abatacept scheint bisherigen Daten zufolge ein insgesamt sehr g unstiges Sicherheitsprofil zu haben. In einer erst k urzlich pr asentierten Metaanalyse randomisierter Studien, bei der Daten von 1755 mit Abataceptund 855 mit Plazebo-therapierten Patienten ausgewertet wurden, war die Zahl der Infektionen (52,5 % vs. 49,1 %) und schweren Infektionen (2,9 % vs. 2,0 %) unter Abatacept gegen uber Plazebo nur geringf ugig erh oht [29, 30]. In der prospektiven ASSURE-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie, wurde die Sicherheit von Abatacept gegen uber Plazebo in Kombination mit aktuellen Standardtherapien der RA verglichen [23]. Abatacept oder Plazebo wurden dabei in einem Verh altnis von 2:1 an 1441 RA-Patienten verabreicht. Insgesamt war die Rate an unerw unschten Wirkungen, schweren Nebenwirkungen und Therapieabbr uchen in beiden Gruppen vergleichbar, die Zahl an schweren Infektionen (2,9 % vs. 1,9 %) war aber in der Abatacept-Gruppe etwas h aufiger. Interessanter als der Vergleich von Abatacept mit Plazebo ist sicher die Gegen uberstellung der Substanz mit anderen zurzeit erh altlichen Biologika. In einer Subanalyse der ASSURE-Studie wurden die Ergebnisse von 234 Patienten, welche bereits unter Biologikatherapie (Etanercept, Infliximab oder Anakinra) standen ausgewertet. Es wurde gezeigt, dass die Zahl der schweren Nebenwirkungen und schweren Infektionen unter Abatacept mit der der anderen Biologika vergleichbar ist [23]. In der ATTEST-Studie (Vergleich Abatacept/ MTX und Infliximab/MTX) war die Zahl der schweren Nebenwirkungen (9,6 % vs. 18,2 %) und schweren Infektionen (1,9 vs. 8,5 %) in der Abatacept-Gruppe deutlich seltener als in der Infliximab-Gruppe [26]. In einer Metaanalyse zum Vergleich von Abatacept (n ¼ 1960), Rituximab (n ¼ 745), Anakinra (n ¼ 2062) und Plazebo (n ¼ 2112) konnte kein erh ohtes Risiko f ur schwere Infektionen unter Abatacept und Rituximab im Vergleich zu Plazebo gefunden werden. Im Gegensatz dazu zeigten hohe Dosen von Anakinra (100 mg pro Tag) eine >3-fache Erh ohung des Risikos schwerer Infektionen [31]. Abatacept scheint somit kein h oheres Sicherheitsrisiko zu haben als andere zurzeit verf ugbare Biologika. Ob Abatacept sicherer als ein TNF-a-Blocker ist, wie es in der ATTEST-Studie angedeutet wird, bleibt offen. Die Kombination von Abatacept mit einem anderen Biologikum zeigte in einer weiteren Subanalyse der ASSURE-Studie eine deutlichen Erh ohung des Risikos schwerer Infekte (1,6 % auf 5,8 %), schwerer Nebenwirkungen (von 12,5 % auf 22,3 %) und Neoplasien wmw 3 4/2009 Dejaco et al. Abatacept in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 73

5 (6,8 % [7 Patienten, davon 3 Malignome] vs. 1,6 % [1 Patient]) verglichen mit der Anwendung von TNF-a- Blockern oder Anakinra alleine [23]. Eine spezielle Risikogruppe f ur den Einsatz von Abatacept sind Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). So wurden in der ASSU- RE-Studie bei diesen Patienten h aufiger schwere Nebenwirkungen (27 % vs. 6 %), COPD-Exazerbationen und/oder respiratorische Infekte als unter Plazebo (43 % vs. 24 %) beobachtet [23]. Der Ausbruch einer Tuberkulose wurde unter Abatacept in bisherigen Studien nicht h aufiger erfasst als unter Plazebo. In einem Mausmodell zur Tuberkulose wurden unter Abatacept keine letalen F alle verzeichnet, w ahrend unter anti-tnf-a-therapie die mittlere Überlebenszeit lediglich 44 Tage betrug und eine Mortalit atsrate von 100 % nach 9 Wochen erreicht wurde [32]. Abatacept verursacht somit zumindest imtierversuchkeinzus atzliches Tuberkuloserisiko. Trotzdem ist bei Patienten mit geplanter Abatacept- Therapie ein Tuberkulose-Screening unverzichtbar, zumal die niedrige Zahl an Tuberkulosef allen in bisherigen Studien zum Teil durch ein vorheriges Tuberkulose-Screening mit entsprechender Prophylaxe bedingt war [17 23, 33]. Wenige Daten gibt es bisher zum Auftreten von Tumoren unter Abatacept. So ist zum Beispiel unklar, ob unter Abatacept ein erh ohtes Malignomrisiko besteht oder ob bei Malignomen in der Anamnese die Gefahr eines Rezidivs gegeben ist. Neben den einzelnen Fallberichten uber Tumore in den randomisierten klinischen Studien wurde nur eine gr oßere Kohortenstudie ver offentlicht, bei der Daten von 4134 Abatacept therapierten Patienten (aus randomisierten und nicht randomisierten Studien) mit denen von RA-Patienten aus Patientenregistern verglichen wurden. Ein erh ohtes Malignomrisiko wurde in dieser Untersuchung nicht gefunden [34]. Keine Berichte gibt es uber die Anwendung von Abatacept in der Schwangerschaft und Stillperiode. In Tierversuchen wurde beobachtet, dass Abatacept Plazenta-g angig ist und in die Muttermilch ubertragen wird. Die Anwendung von Abatacept in der Schwangerschaft und Stillperiode ist deshalb nicht indiziert [30]. Insgesamt scheint somit die Anwendung von Abatacept nur wenige Risiken zu bergen. Offen bleibt aber, ob dieses g unstige Sicherheitsprofil auch nach einem l angeren Beobachtungszeitraum erhalten bleibt. Die aktuellen 3-Jahres Daten zeigen, dass unter Abatacept mit einer Zunahme der Wirksamkeit zu rechnen ist, m oglicherweise dann aber auch mit einer Zunahme der Nebenwirkungen. Anwendung von Abatacept in der klinischen Praxis Abatacept ist seit Mai 2007 in der EU f ur Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA nach Versagen einer vorhergehenden TNF-a-Blocker-Therapie zugelassen [35]. Abatacept ist als Trockenpr aparat zu je 250 mg erh altlich und wird nach der Rekonstitution in einer Dosierung von ca. 10 mg/kg KG (500 mg f ur Patienten <60 kg KG, 750 mg f ur Patienten mit kg KG und 1000 mg f ur Patienten >100 kg KG) in einer 30- min utigen Infusion (ohne Pr amedikation) in Woche 0, 2, 4 und anschließend 4-w ochentlich verabreicht. Milde Infusionsreaktionen kommen in ca % der Patienten vor und treten innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auf. Schwere Infusionsnebenwirkungen sind sehr selten (<1 %). Die h aufigsten Symptome einer akuten Infusionsreaktion sind Schwindel, Kopfschmerzen und Hypertonie [23]. Die Induktion von Autoantik orpern wie antinukle aren Antik orpern und anti-doppelstrang DANN-Antik orpern wird bei Patienten unter Abatacept im Gegensatz zu den TNF-a-Blockern nicht h aufiger beobachtet als unter Plazebo [30]. Antik orper gegen Abatacept wurden in etwa 1 % der behandelten Patienten gefunden, diese hatten jedoch keinen Einfluss auf die Effektivit at oder die Sicherheit von Abatacept. Vor der Anwendung von Abatacept wird (trotz der vermuteten relativen Sicherheit) ein Tuberkulose- Screening und gegebenenfalls eine angemessene Prophylaxe (in Anlehnung an die nationalen Richtlinien f ur die anti-tnf-a-therapie) empfohlen [36]. Beim Wechsel von einer TNF-a-Blocker-Therapie auf Abatacept kann eine direkte Umstellung ohne vorherige,,washout Periode erfolgen [37]. Lebendimpfungen werden bei laufender Therapie mit Abatacept und bis 3 Monate nach deren Beendigung nicht empfohlen. Ob es bei Todimpfstoffen durch Abatacept zu einer Einschr ankung der Impfantwort kommt, ist noch nicht vollst andig gekl art [38, 39].,, Zusammenfassung und Schlussfolgerung Durch die Markteinf uhrung von Abatacept bietet sich nun auch f ur die RA-Patienten eine alternative Therapie, die auf eine TNF-a-Blocker-Therapie nicht angesprochen hatten. Abatacept hat in Kombination mit MTX, nicht aber in Kombination mit einem TNF-a-Blocker, ein insgesamt sehr g unstiges Wirkungs/Nebenwirkungs-Profil. Langzeitdaten sind derzeit noch nicht verf ugbar. Zuk unftige Studien sollten vor allem auch die Frage kl aren, welche Strategie bei der 74 Dejaco et al. Abatacept in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 3 4/2009 wmw

6 Auswahl eines Biologikums bzw. nach Versagen eines Biologikums gew ahlt werden sollte: TNF-a-Blocker, Rituximab oder Abatacept. Referenzen [1] SmolenJS, AletahaD, Koeller M, WeismanMH, Emery P. Newtherapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 370: , [2] Pope RM, Perlman H. Rheumatoid arthritis: molecular pathogenesis. In: Dolgert P (ed) Molecular rheumatology. Humana Press, New Jersey, pp , [3] Ruderman EM, Pope RM. Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol, 2: , [4] Salomon B, Bluestone JA. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol, 19: , [5] Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP. CD28- mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. Nature, 356: , [6] Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. 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