Generelle Empfehlungen Pathologie die Diagnose malignes Mesotheliom sollte auf einer adäquaten Biopsie basieren, zusammen mit klinischen radiologische

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1 Diagnostik von Pleuramesotheliomen aus Sicht der Pathologie Erfahrungen und Exzerpte aus Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma 2012 Update of the Consensus Statement from the International Mesothelioma Interest Group. Getrud Höchtl, Ulrike Gruber-Mösenbacher

2 Generelle Empfehlungen Pathologie die Diagnose malignes Mesotheliom sollte auf einer adäquaten Biopsie basieren, zusammen mit klinischen radiologischen und chirurgischen Angaben die anamnestische Asbestxposition sollte die Dignitätsbeurteilung nicht beeinflussen Husain AN, Colby T, Ordonez N, Krausz T, Attanoos R, Beasley MB, et al. Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: 2012 Update of the Consensus Statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med Aug 28.

3 klinische Diagnosekriterien Anamnese: Kontakt mit Asbest? Typische Branchen: Asbestzementproduktion(73%), Baustoffindustrie, Schiffsbau, Heizungs- und Kesselbau, Industrieanlagenbau Landwirtschaft kurzdauernde Exposition als Auslöser für MPM ausreichend- Bystander- Exposition`` Latenz: Jahre Expositionsschwerpunkt: seit 1993 in Österreich verboten Erwarteter Erkrankungsgipfel:

4 klinische Diagnosschritte Thoraxröntgen/ Thorax CT/FDG-PET CT Pleuraerguss- Diagnostik: 1. Erguss Chemie CEA erhöht? LDH? 2. Ergusszytologie Zellblock Thorakoskopie ausreichende Gewebsentnahme aus suspekten Pleuraarealen (hot spots) Diagnostik erfordert interdisziplinäres Vorgehen

5 Welche Materialien Pleurapunktate häufig negativ oder nur Verdachtsdiagnose möglich; wenn Pleurpunktat - Zellblock für Immunhistochemie Thorakoskopisch gezielte PE in ausreichender Größe notwendig: 1 2 cm

6 Diagnostische Herausforderung Differentialdiagnose: Dignität Mesotheliom reakt. Pleuraveränderung Differentialdiagnose: Differenzierung? Primum oder Metastase

7 Dignität Invasion IHC ist der wichtigste Indikator für Malignität HE bleibt der Gold-Standard kontrovers FISH p16 Zytokeratin zur Verdeutlichung der Morphologie anerkannt weitere Marker, die in Kombination indikativ sein können s.u. homozygote p16 Gen-Deletionen kann nützlich sein, wenn vorhanden. Churg A, Galateau-Salle F. The separation of benign and malignant mesothelial proliferations. Arch Pathol Lab Med Oct;136(10):

8 DD-Dignität - Invasion Figure 1. Schematic diagram showing benign versus malignant processes as a function of the distribution of mesothelial cells in a thickened pleura. This same scheme applies to the pericardium and to hydrocele sacs, and with more difficulty, to peritoneal biopsies where orientation is often problematic. Figure 3 shows an example of layering. Churg A, Galateau-Salle F. The separation of benign and malignant mesothelial proliferations. Arch Pathol Lab Med Oct;136(10):

9 DD-Dignität - Immunhisto Reaktive Mesothelhyperplasie Pancytokeratin, CK5/6 und Calretinin positiv Orientierung der Proliferation Cave: mesotheliale Inklusionen können infiltratives Wachstum vortäuschen (OF parallele Ausrichtung ohne Verzweigungsmuster) Atypische (neoplastische) Mesothelproliferation Pancytokeratin, CK5/6 und Calretinin positiv - nukleäre Atypien (vergrößerte Zellkerne, prominente Nukleolen) desorientiert, unregelmäßig 18.April 2013

10 DD-Dignität - Immunhisto 1. reaktive Mesothelhyperplasie EMA üblicherweise negativ 20 % + p53 üblicherweise negativ 0% GLUT-1 3 % + IMP3(insulin-like growth factor II messenger RNA-binding protein 3) 0% Desmin positiv (möglicher Marker für benignes Verhalten) 85% + 2. Atypische (neoplastische) Mesothelproliferation EMA oft (einzelne Zellen diskret) positiv 80% + p53 oft positiv 45% GLUT-1 67% + IMP3 73 % + Desmin. 10% + 18.April 2013

11 DD-Dignität - MIS Mesothelioma in situ Atypien - einreihig - kompakte Mehrschichtigkeit oder papillär Frühmesotheliom infiltrativ wachsend E.v.G- Färbung? diskrete EMA Positivität evt.vorhanden Diagnoseempfehlung: atypische mesotheliale Hyperplasie da weder beweisende morphologische, immunhistochemische, noch molekulare Marker bekannt sind 18.April 2013

12 DD-Primum/Meta - IHC panels positiver und negativer marker abhängig vom Mesotheliomtyp (epithloid vs. sarkomatoid) und vom differentialdiagnostisch suspizierten Tumor (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, mal. Melanom, epitheloiden Hemangioendotheliom) initial: 2 positive, 2 negative Marker mit Sensitivität und Spezifität > 80% schwache oder fokale Färbung von < 10% der Zellen sollte alsnegativ interpretiert werden

13 DD Primum/Meta - IHC Positiv- Marker Calretinin (AK gegen humanes rekombinantes Calretinin sind in fast allen epithloiden MM stark, diffus nukleär und zytoplasmatisch positiv) Zytokeratin 5/6 (75 100% MM +) D2-40 (Podoplanin) (90-100% MM pos. entlang Zellmembran) WT-1 (70 95% MM nukleär positiv) Mesothelin (100% Mesotheliome postiv) Calretinin 5 10% AC d. Lu + 40% SqCC + 4% RCC + Zytokeratin 5/6 2 20% AC d- Lu positiv D % Ac, 50% SqCC positiv WT-1- AC u.sqcc negativ HBME1 Vimentin AE1/3 EMA h-caldesmon( bei vielen epitheloiden Meso positiv) CD56?? 18.April 2013

14 Negativ-Marker DD Primum/Meta - IHC CEA (monoklonal: weniger als 5 % MM positiv) Ber-EP4 (bis 20% der MM fokal positiv) TTF1 (Mesotheliome negativ) MOC-31 (2 10% Mesotheliome positiv) (CD15) (B72.3) ( nicht mehr empfohlen, sehr wenige Mesotheliome positiv) 18.April 2013

15 WHO Klassifikation 2004 Epitheloides malignes Mesotheliom (>90%epitheloide Differenzierung) Sarkomatoides malignes Mesotheliom (90% sarkomatoide Differenzierung) Biphasisches malignes Mesotheliom (>10% epitheloide und>10% sarkomatoide Differenzierung) Desmoplastisches Mesotheliom (>=50% dichtes kollagenes Bindegewebe)- Subtyp des sarkomat. Mesothelioms????

16 Heterogenität

17 Varianten mit heteromorphen(chondroid, osteoblastisch, rhabdomyoblastisch,neurogen, sarkomatös) adenomatoiden papillären lymphohistiocytischen myxoiden multizystischen klarzelligen und siegelringzelligen kleinzelligen anaplastischen Strukturen

18 DD: Primär diffuse Pleurasarkome Angiosarkome Epitheloide Hämangioendotheliome Synovialsarkome andere Sarkome DD: Metastasen in der Pleura Karzinome Sarkome Lymphome Maligne Melanome 18.April 2013

19 DD: Biphasische Mesotheliome Carcinosarkom biphasisches Synovialsarkom biphasisches pulmonales Blastom DD: Lokalisierte primäre Pleuratumore Lokalisiertes malignes Mesotheliom solitärer fibröser Tumor (benigne oder maligne) gut differenziertes papilläres Mesotheliom Adenomatoidtumor Kalzifizierender fibröser Pseudotumor Noduläre pleural Plaque

20 AUVA statistics of recognized cases of asbestos-related malignancies

21 Erfahrungen LKH Vöcklabruck : 54 PE s mit Diagnose MPM epitheloides malignes Mesotheliom 79 % sarkomatoides malignes Mesotheliom 10 % Biphasisches malignes Mesotheliom 11 %

22 LKH Vöcklabruck Immunhistochemie AE1/3 Vim Calret. CK5/6 EMA % 49 91% 46 86% 29 85% 24 75% +/- 2 4% 5 9% 4 11% 7 22% - 3 5% 3 5% 2 4% 1 3% D2-40 Podopl. HBME-1 CEA BerEP % 20 91% 30 65% +/- 4 21% 2 9% 6 14% 1 2% 3 6% % 10 21% 37 98% 49 94% TTF 1 100% negativ

23 LKH Vöcklabruck Zytologie Ergebnisse 13/45 Punktate Dg Mesotheliom 5/45 malignitätsverdächtig 11/45 unklar bzgl Dignität 16/45 negativ

24 Diskussion Diagnostische Schwierigkeiten Pleurapunktat: reaktiv/dd neoplastisch Organ. Pleuritis/DD Invasion Sog. Frühmesotheliom ( Mesothelzellproliferation mit fokalem Nachweis invasiven Wachstums)/DD Mesothelinklusionen. Pleuraschwarte/DD sarkomatoides Meso Sarkomatoides Mesotheliom/ DD Sarkom- IH häufig nur wenige Marker positiv- reicht CK und Vimentin Coexpression? Asbestkörperchenidentifikation notwendig (Spezialfärbung?)

25 Diskussion Zukunft Neuere immunhistochem.marker? Molekulargenet. Methoden? Nachweis von 9p21 Deletionen Mehrfachbeurteilung notwendig?

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27 Fall1 Zellblock

28 Fall 1

29 Fall 1 Calretinin

30 Fall1 CK5/6

31 Fall1 WT-1

32 Fall1 Cytokeratin AE 1/3

33 Fall1 Vimentin

34 Fall1 EMA

35 Fall1 CEA/ BerEP4 18.April 2013

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