Calprotectin im Blut Was sagt uns das? K. Moser, C. Wieg

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1 Calprotectin im Blut Was sagt uns das? K. Moser, C. Wieg

2 Warum sind wir nicht schon längst ausgestorben? Bis vor 75 Jahren gab es keine Antibiotika Gute Ernährungs- und Hygieneverhältnisse gibt bei uns erst seit wenigen Dekaden Neugeborenmedizin gibt es erst seit knapp 60 Jahren => Der Mensch muss sich also schon von Anfang an effektiv gegen pathogene Erreger verteidigen können

3 Innate Immunity Zellulär Natural Killer Cells Erkennen und vernichten Zellen ohne Mitgliedsausaweis Makrophagen Erkennen (PRPs z.b TLR) und fressen Zellen mit verdächtigen Oberflächen Dentritische Zellen Erkennen (PRPs z.b TLR) und präsentieren Zellen mit verdächtigen Oberflächen Epithelien Erkennen (PRPs z.b TLR) und präsentieren Zellen mit verdächtigen Oberflächen Humoral Komplement Zerstört und präsentiert Strukturen auf verdächtigen Oberflächen Antimikrobielle Polypepide

4 Antimikrobielle Polypeptide (AAPs) Eiweißkörper, deren genaue Eigenschaften z.tl noch nicht vollständig bekannt sind Wirken gegen Pathogene auf unterschiedlichen Wegen

5 Lactoferrin Protein aus der Transferrinfamilie In Säugetiermilch, Speichel, Gallenflüssigkeit Tränenflüssigkeit, Plasma und Leukozyten Sehr hohes antibakterielles, antivirales fungizides Potential Fördert Knochenwachstum Bindet Eisen, heftet an Zellmembran von Mikroorganismen Kann direkt RNA spalten (wirkt so gegen diverse Viren, auch Retroviren)

6 Calprotectin Protein aus der S-100 Familie In Epithelien und Leukozyten vorhanden Wird den Alarminen zugerechnet Bindet Mangan, Zinc und Eisen und wirkt darüber antibakteriell

7 Defensine - humane neutrophile peptide (HNP) 1-3 Haften an Bakterienmembranen und bohrt Löcher Zerstören Hüllproteine von Viren Aktivieren das Complementsystem und diverse Mediatoren Reduzieren die Cortisolproduktion durch Kompetitive Bindung an ACTH-Rezeptor

8 Bizentrische Studie (UKSH Lübeck, Neonatologie Aschaffenburg Kirstin B Faust 1, Katja Moser 2, Maren Bartels 1, Julia Pagel 1, Alexander Humberg 1, Christian Wieg 2, Verena Boßung 3, Wolfgang Göpel 1, Egbert Herting 1, Christoph Härtel 1 1 Department of Paediatrics, University of Luebeck, Luebeck, Germany 2 Department of Neonatology and Pediatric Intensive Care, Hospital Aschaffenburg Germany 3 Department of Women s Health and Obstetrics, University of Luebeck, Luebeck, Germany

9 Fragestellungen Werden AAPs bei Frühgeborenen gefunden? Gibt es eine Abhängigkeit zum Gestationsalter? Verhalten sich AAPs bei Müttern und deren Frühgeborenen gleichsinnig? Gibt es messbare Veränderungen von AAPs bei AIS, EOS und LOS? Entwickeln Frühgeborene mit niedrigen Lactoferrinspiegeln prospektiv häufiger eine Sepsis?

10 Studienkohorte All patients Patients enrolled in Center I Patients enrolled in Center II Number of infants Gestational age (median/iqr/min-max, weeks) Birth weight (median/iqr/min-max, grams) 29.4 / 12.1 / / 3070 / / 12.1 / / 3070 / / 11.0 / / 1480 / Gender (male, %) Multiples (%) Small for gestational age (%)

11 Basisdaten für Lactoferrin, Calprotectin und HPN 1-3 in der Gesamtkohorte Frühgeborene können AAPs in stabilen Mengen bilden

12 AAPs sind beim FG signifikant niedriger als bei der Mutter ng/ml mean P<00001 ng/ml x 0,01 Eine wesentliche plazentare Übertragung von AAPs ist unwahrscheinlich

13 Lactoferrin zeigt eine Korrelation zum Gestationsalter und zum Amnioninfektionssyndrom Reifere Kinder können besser Lactoferrin bilden

14 Beim Amnioninfektionssyndrom ist Lactoferrin im NS Blut signifikant erhöht Feten können pränatal beim AIS mit einer Lactoferrinbildung reagieren

15 Anders als Lactoferrin, sind Calprotectin und HNP1-3 nur in Abwesenheit eines AIS abhängig vom Gestationsalter Day 1 Day 3 Day 7 Day 21 lactoferrin vs. GA calprotectin vs. GA HNP 1-3 vs. GA All infants No AIS All infants No AIS All infants No AIS p<0.001 r=0.23 n=241 p<0.001 r=0.491 n=96 p=0.009 r=0.172 n=231 p<0.001 r=0.491 n=90 p=0.513 r=0.049 n=179 p=0.01 r=0.308 n=69 p=0.001 r=0.228 n=204 p=0.002 r=0.336 n=85 p=0.46 r=0.053 n=195 p=0.012 r=0.278 n=80 p=0.93 r=0.007 n=143 p=0.139 r=0.204 n=54 p=0.095 r=0.123 n=185 p=0.064 r=0.213 n=76 p=0.001 r= n=173 p=0.649 r= n=69 p=0.531 r= n=120 p=0.907 r=0.018 n=46 p=0.873 r=0.012 n=170 p=0.977 r=0.004 n=70 p<0.001 r= n=158 p=0.456 r= n=62 p=0.262 r= n=113 p=0.522 r=-0.1 n=43

16 Frühgeborene mit Early Onset Sepsis bilden Calprotectin, das noch am 7.LT signifikant erhöht ist Calprotectin im Serum könnte ein Marker eine EOS sein

17 Calprotectin zeigt signifikant erhöhte Werte bei der Late Onset Sepsis

18 Calprotectin ist ein diagnostischer Marker für Sepsis 250 keine Sepsis (Blutkultur) Sepsis (Blutkultur) Calprotectin (ng/ml) p=0.002 p< Tag 1 n=202/27 Tag 7 n=147/23 Tag 21 n=133/23

19 Calprotectin ist als Inflammationsmarker bei der BPD nachweisbar

20 FigUre 4 Breast milk (BM) inhibits the growth of sepsis-causing pathogens. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and group B streptococci (GBS) were grown over 24 h in infant formula and BM. Box plots show medians (center lines) and interquartile ranges of the concentration of colony-forming units (CFU) ± SEM. *p < and **p < , t-test Pirr S, Richter M et al. Front. Immunol. 2017; 8:1822

21 Konklusion Frühgeborene verfügen über AAPs und können auf Keimexpositionen, sei es durch ein AIS, eine Early- Onset-Sepsis oder eine Late-Onset-Sepsis entsprechend reagieren. AAPs werden wohl kaum transplazentar übetragen Besonders Lactoferrin ist gestationsabhängig Ein niedriger primärer Lactoferrinspiegel ist nicht mit später auftretender LOS verbunden

22 Ausblicke Muttermilch enthält extrem hohe Lactoferrinspiegel und andere zelluläre Innate-Immunity Faktoren, sodass deren infektionsprotektive Wirksamkeit sehr gut verständlich ist. Eine Lactoferrintherapie könnte bei Frühgeborenen hilfreich sein, muss aber prospektiv, randomisiert, multizentrisch geprüft werden. Calprotectin ist sowohl ein Defensin und als Alarmin zur Diagnostik für primäre und sekundäre Infektionen und deren Verlauf möglicherweise eine sinnvolle Ergänzung

23 Vielen Dank an alle Mitwirkenden!