Dr. med. Rosa Mazhari

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1 Nebenwirkungen systemisch-zytostatischer Therapien und deren Management in der gynäkologischen Onkologie Dr. med. Rosa Mazhari Zeuthen 2010

2 Onkologische Therapien Operationen Chemotherapien Antikörper & Inhibitoren Endokrine Therapien Strahlentherapien Supportive, symptomatische, ti komplementäre Therapie

3 Systemisch zytostatische (zytotoxische) Therapie Zellgifte >> Hemmung von Tumorzellen: das Wachstums der Zellen ("Zyto" = Zelle) soll zum Stillstand gebracht werden ("stasis"= Stillstand) Schädigung der Zellen in ihrer Zellteilungsphase (Angriff in verschiedenen Phasen der Zellteilung) >>>die Tumorzellen sterben ab

4 Antikörper und Inhibitoren Antikörper (Antibody): -ab Trastuzumab (Her2-Rezeptor) - (Herceptin) Bevazizumab (VEGF) - (Avastin) Inhibitoren: -ib Lapatinib ib (ErB1, ErB2) (Tyverb) Everolismus (mtor) (RAD 001) Pazopanib/ Sorafenib/ Erlotinib/ Gefitinib/ Sunitinib

5 Antikörper und Inhibitoren ABER

6 Beeinträchtigung der Teilungsfähigkeit auch der gesunden Körperzellen (insbesondere, wenn diese sich rasch teilen) >>Nebenwirkungen an Haut und Schleimhaut, Haarwurzel-, Keimdrüsen- und Knochenmarkzellen >>Übelkeit Erbrechen Mukositis Haarausfall gestörte >>Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Haarausfall, gestörte Blutbildung, Fieber/ Infektionen

7 Alkylantien schädigen in der Zelle die Erbsubstanz-DNS Alkylierung von DNS- oder RNS-Basen Nicht platinhaltige: z.b.: Cyclophosphamid Endoxan i.v. oder oral NW: Risiko für Blasenentzündungen selten: Haarausfall Übelkeit/ Erbrechen Platinkomplexe: z.b.: Carboplatin/ Cisplatin NW: Übelkeit/ Erbrechen Nervenschäden/ Parästhesien/ Flush/ Nierenschäden Gehör

8 Antimetabolite behindern z. B. den Aufbau der DNA, von Eiweißstoffen oder Enzymen, indem sie als physiologisch ähnliches aber letztendlich falsches Substrat zur Reaktion angeboten werden z.b.: Fluoruracil (5-FU, Xeloda) )i.v. oder oral, Gemcitabin (Gemzar) i.v., Methotrexat (MTX) = Folsäureantagonist i.v. NW:

9 Topoisomerasehemmer: Enzyme, die die DNS spalten können >>DNS-Einzel- und Doppelstrangbrüche Antibiotika: Herstellung aus Bakterien oder Pilzen oder synthetisch Einsatz gegen Infektionen UND als Zytostatika Schädigung der Reparaturmechanismen der DNA Schädigung der Zellwand Anthrazykline (z.b. Doxorubicin/ Adriamycin, Epirubicin, Caelyx, Myocet) NW: Kardiotoxizität, Hämatotoxizität, Haarausfall Übelkeit/ Erbrechen, rot gefärbter Urin

10 Mitosehemmer/ Spindelgifte verhindern die Zellteilung durch Hemmung von Eiweißen: Eingriff am Spindelapparat Vincaalkaloide zb: z.b.: Vinorelbin/ Navelbine iv i.v. oder oral NW: Hämatotoxizität, venotoxisch; UV empfindlich, selten: Haarausfall Taxane z.b.: Paclitaxel/ Taxol und Taxotere/ Docetaxel i.v. NW: Hämatotoxizität, Neurotoxizität Ödeme/ Flush/ Nagel- & Haut- & Schleimhaut-Toxizität kompletter Haarausfall

11 MIBs und MABs Durchfall Mukositis Dermatitis

12 Nebenwirkungen = unerwünschte Wirkungen akut mittelfristig langfristig

13 Einteilung der akuten Nebenwirkungen WHO oder NCI-CTC 0k keine 1 mild 2 moderat 3 schwer 4 lebensbedrohend

14 ÜBELKEIT ERBRECHEN

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16 Zentrales Erbrechen: Reizungen des Brechzentrums in der dorsolateralen Formatio reticularis bzw. der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ) in der Area postrema des IV. Ventrikels durch Zytostatika oder Morphine akut------verzögert Psychogenes Erbrechen: Über das limbische System Einflüsse auf Brechzentrum und CTZ

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18 Antizipatorisches Erbrechen: Erwartungserbrechen als konditionierte Erfahrung früherer Therapien Einsetzen vor Therapiebeginn spricht auf Antiemetika nur bedingt an in der Regel durch Psychopharmaka zu beeinflussen selten ganz zu beherrschen

19 Antizipatorisches Erbrechen: Die Patn muss schon beim ersten Zyklus Die Patn. muss schon beim ersten Zyklus vor schlechten Erfahrungen bewahrt werden

20 Verhüten statt Behandeln Wahl der geeigneten Medikamente Emetogenes Potential der Therapie Frühere Erfahrungen der Patn. Individuelle Risikofaktoren Alter/ Geschlecht/ ht/ Alkoholabusus l

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22 Dopamin-Rezeptor-Antagonisten Metoclopramid 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten: Setrone (Granisetron, Ondansetron, Tropisetron, Palonosetron). Palonosetron: höhere Rezeptoraffinität ität und dlängere Halbwertszeit >>>Vorteile vor allem beim verzögerten Erbrechen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant und Fosaprepitant Glucokortikoide: Dexamethason: Wirkungsverstärkung: Setrone, NK-1-Rezeptor-Antagonisten

23 Neuroleptika, Chlorpromazin, Benzodiazepine Durchbruchsmedikation bedenken Bei unzureichendem Ansprechen: Wechsel des Setrons überlegen Zusatz eines Neuroleptikums oder eines Benzodiazepins komplementäre Ansätze psychologische Intervention

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29 DIARRHOE

30 Einteilung:

31 Therapie: Loperamid Bei akuten Durchfällen Beginn mit 4 mg Loperamid, danach nach jedem ungeformten Stuhl 2 mg In Kombinationstherapie mit Capecitabine: Therapieunterbrechung, ggf. Dosismodifikation Bei schweren Verläufen zusätzliche Antibiose

32 MALNUTRITION DEHYDRATATION

33 Einteilung:

34 ANE - Syndrom Anorexia Nausea Emesis Risiken: Verschlechterung der Gesamtprognose Verzögerung/Abbruch der Chemotherapie

35 Malnutrition-Objektivierung

36 Malnutrition Stufenweise Ernährungstherapie Diätetische Beratung Kleine, häufigere Mahlzeiten > 1,5 l Flüssigkeit Lieblingsspeisen Orale Zusatznahrung Parenterale, i.v.-ernährungstherapie Portsystem, zentrale Dienste im häuslichen Bereich

37 Allergien Ödeme Schleimhaut-/ Hautveränderungen

38 Allergien

39 Allergien Symptome: Herzrasen, Luftnot, Hitzegefühl, Angst Rückenschmerzen Hautrötung, Flush, Tachykardie, RR normal bis hypoton

40 Allergien Chemotherapien Prophylaxe: PVC-freie Applikationssysteme t (Beutel, Schlauch) h) Tag 0, abends: Dexamethason oral 4 mg Tag 1, 30min vor Infusion: Dexamethason 8 mg i.v. Ranitidin 50 mg i.v., Clemastin 2,0 mg i.v. Infusionszeit Paclitaxel 60 mg/ m2/ h Akut Prednisolon i.v. Schulung des gesamten Praxispersonals

41 Allergien Chemotherapien Sofortmaßnahmen: Abbruch der Infusion i.v.-zugang freihalten, Flüssigkeit substituieren Puls-, RR-Kontrolle Prednisolon mg als Bolus Antihistamin (Clemastin, Fenistil) Frischluftzufuhr ggf. Analgesie (Novamin i.v.) bei Rückenschmerzen Bei Remission Therapie in gleicher Dosis fortsetzen (Verdünnen, Infusionszeit )

42 Allergien Chemotherapien Sofortmaßnahmen: ggf. O 2 über Atemmaske ggf. ß-Mimetika, Theophyllin (bei Bronchospasmus) Bei Anaphylaxie: ggf. Prednison nachspritzen Notarzt rufen Reanimationsmaßnahmen, Adrenalin, Intubation

43 Konjunktivitis Chemotherapien Conjunctiva = Bindehaut Anthrazykline, CMF, Taxane, Platinderivate Tränenersatz (Lacrimal ) Corticoidhaltige Tropfen (Dexamytrex ) Antibiotika tik (Erythromycin) ggf. ophtalmologisches Konsil

44 Stomatitis / Mukositis Chemotherapien Epirubicin, Adriamycin Docetaxel, Caelyx, Myocet, Etoposid, 5-FU, Methotrexat t t Erhöhte Schleimhauttoxizität der älteren Patientin bei vermindertem Zellumsatz

45 Stomatitis / Mukositis Chemotherapien Salbei-Tee Eiswürfel bei Schmerzen Bakterielle Stomatitis: desinfizierende Mundspülung Candida-Stomatitis: Amphomoronal-Lösung oder Tabletten Sempera 2 * 1 Tbl. (Antimykotikum)

46 Palmar-plantare Erythrodysaesthesie Auslösende Medikamente: Myocet Caelyx Capecitabine (Xeloda )

47 Palmar-plantare Erythrodysaesthesie

48 Palmar-plantare Erythrodysaesthesie Prophylaxe: Intervall- und Dosisanpassung (Caelyx 20 mg/ m2 q14 14d) Haut einfetten (Fettcreme) kurz vor Applikation 1 3. Tag nach Applikation

49 Palmar-plantare Erythrodysaesthesie Therapie: Grad 1: keine Konsequenz Ab Grad 2: Intervall verlängern oder Dosismodifikation: - 25 % Harnstoffhaltige Hautcreme (z.b. Elacutan ) Tragen von Baumwollhandschuhen und -socken

50 Alopezie Haut- und Nagelveränderungen

51 Aufklärung Rechtzeitige Versorgung mit Hilfsmitteln Umsichtige Nagelpflege Vermeidung von Verletzungen ggf. Dermatologische Vorstellung zur Versorgung zerstörter Nägel

52 NEUROTOXIZITÄT GEFÜHL GESCHMACK GERUCH

53 Platin und Taxane Missempfindungen (Parästhesien/Dysästhesien) Reflexverminderung Sensibelster Parameter: Vibrationsempfinden Muskelkrämpfe

54 Stufentherapie Physikalische Maßnahmen Vitamin B2, B6 Neurontin/Lyrica ggf. Dosisreduktion/Wechsel des Therapeutikums

55 HÄMATOTOXIZITÄT INFEKTIONEN Anämie - Leukopenie - Thrombopenie

56 Anämie Erkrankung infolge herabgesetzter Hämoglobinmenge und Erythrozytenanzahl Eigentlich Hypämie ä i = Blutarmut t Erythrozyten = rote Blutkörperchen Bildung im Knochenmark Lebensdauer ca. 120 Tage Transportmittel für Hämoglobin (O 2 )

57 Anämie Blutbildung Erythropoese Erythropoetin Blutbildungsstoff Bildung in den Nebennieren Parameter:

58 Anämie Blutbildung Erythropoese Chronische Blutungen Eisenstoffwechselstörung Metastasen im Knochenmark, Hemmung der Blutbildung Hemmung der Erythrozytenbildung im Knochenmark Hemmung der Erythropoetinbildung Chemotherapie

59 Anämie Blutbildung Erythropoese Erythropoetin = EPO Gentechnisch hergestelltes EPO: rhepo Erypo I.E., 1mal pro Woche NeoRecormon I.E., 1mal pro Woche Aranesp 500 µg, 1mal aller 3 Wochen Erythrozytenkonzentrate

60 Anämie Blutbildung Erythropoese Einsatz: Nierenschäden Anämie Unterstützung während Chemotherapie Verstärkung der Ausdauerleistung bei Sportlern Cave: Wöchentliche Blutbildkontrollen Überdosierung: Bluthochdruck, Thrombosen

61 FATIGUE

62 Fatigue übermäßige Erschöpfung Seelische Anspannung Anämie Therapienebenwirkung Symptome: Trotz ausreichender Schlafphasen fühlen sich die Betroffenen abgeschlagen, schwach, benommen Überforderung bei geringen Anstrengungen Sowohl im Beruf als auch im privaten Umfeld deutliche Abnahme der Aktivitäte

63 Fatigue Behandlung: Körperliche Bewegung Tagesablauf planen bewusste Ernährung ausreichend ungestörter Schlaf Medikamente (Eisen, Erythropoetin) Psychologische Betreuung!!

64 Leukopenie Neutropenie

65 Leukopenie / Neutropenie

66 Leukopenie / Neutropenie Folgen: verminderte Infektionsabwehr Risiko: Febrile Neutropenie kann unbehandelt zum Tode führen bedingt vermeidbar

72 Leukopenie / Neutropenie Primärprophylaxe bei Chemotherapieregimen, bei denen in > 20% mit einer FN zu rechnen ist (TAC, AC Doc) dosisdichte, intervallverkürzte Regime Verwendung von Praxisstandards Beispiel SOP TAC: Neulasta (Peg-Filgrastim) s.c. an Tag 2 Ciprofloxacin Tabl. 500 mg, 2 * 1 von Tag 5 bis 14

73 Leukopenie / Neutropenie Sekundärprophylaxe Bei Patientinnen, die eine primäre Prophylaxe benötigen aber nicht erhalten haben die eine lang anhaltende Neutropenie (< 0,5 * 10 9 / l für > 5 Tage) durchgemacht haben bei denen eine Dosisreduktion/Therapieverschiebung zu einer Reduktion des rückfallfreien Überlebens b oder Gesamtüberlebens führt

74 Leukopenie / Neutropenie Sepsis komplexe systemische inflammatorische Wirtsreaktion auf eine Infektion Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock: Kombination aus Vitalparametern, Laborwerten, hämodynamischen Daten und Organfunktionen Bakteriämie in Abhängigkeit von einer antibiotischen Vorbehandlung nur bei ca. 30% von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock Blutkulturen abnehmen

75 Leukopenie / Neutropenie Febrile Neutropenie Stationäre Aufnahme Einzelzimmer Breitband-Antibiose (Aerobier, Anaerobier) Tazobac i.v. / Metronidazol i.v. Antimykose: Diflucan i.v.

76 Leukopenie / Neutropenie Febrile Neutropenie G-CSF Einsatz nur in besonderen Fällen indiziert Bei Nichtansprechen der Antibiose Bei anhaltender Neutropenie Grad 4 über 5 Tage Einsatz bei Patientinnen mit höherem Risiko für infektionsbedingte Komplikationen und schlechten prognostischen Faktoren

77 Thrombopenie Chemotherapien Thrombozyten unter /µl Petechien Einblutungen Magen-/Darmblutungen Hämaturie Thrombozytenkonzentrate nur bei Indikation!!!

78 Gastritis / Oesophagitis Photosensitivität Akne / Rash Kardiotoxizität Renale Toxizität Pulmonale Toxizität Hepatotoxizität Keimdrüsenschädigung Tumorlysesyndrom (Tumorzerfall) Schädigung von Sinnesorganen (Gehör, Geschmack, Sehkraft Hyperpigmentation

79 Therapien in der gynäkologischen Onkologie Die Qualität der Therapie muss sich an der Qualität des Nebenwirkungsmanagements messen