Zwischen Orphan Drugs und Lieferengpässen

Transkript

1 TBC Medikation Zwischen Orphan Drugs und Lieferengpässen Edvard Munch das kranke Kind, 1907 Priv. Doz. MMag. pharm. Dr. Irene Lagoja, ahph Anstaltsapotheke, Pav. 7, SMZ Baumgartner Höhe, Otto Wagner Spital mit Pflegezentrum, Baumgartner Höhe 1, 1145 Wien

2 Tuberkulose Quo vadis einst jetzt Tuberkulose in Österreich Fälle / Jahr (Daten Nationale Referenzzentrale) : 11 MDR 1 XDR 2016: 14 MDR, 2 XDR Ansprechpartner: OA Dr R. Rumetshofer Tuberkulosestation Severin, Österreichisches Referenzzentrum für resistente Tuberkulose, Otto Wagner Spital Wien Dr I. Lagoja Anstaltsapotheke Otto Wagner Spital Dr A. Indra Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose, AGES

3 Medikamentenunabhängige Probleme der TBC Behandlung Lange Hospitalisierungsdauer (soziale Auswirkung, Kosten) Soziales Umfeld nach Entlassung ( Wiener Modell ) Viele Medikamente Adhärenz, Lieferfähigkeit Medikamentenkosten und Übernahme der Kosten

4 Therapiekosten der Tuberkulose Ohne Resistenzen Intensivphase der Therapie (2-3 Monate) rasche Keimeliminierung und Verhindern von Resistenzentwicklung RFA + INH + PZA (+ EMB) Folgephase der Therapie (4-6 Monate) Eliminierung der Restkeime RFA + INH Multiresistente Tuberkulose Intensivphase der Therapie (7-8 Monate) 5-fach Kombination aus Reservemedikamenten Folgephase der Therapie (10-16 Monate) 3-fach Kombination Diel et al; Costs of tuberculosis disease in the European Union: a systematic analysis and cost calculation; Eur Respir J 2014: Direkte + indirekte Kosten von Tuberkulose in EU sensible Tb: MDR-Tb: XDR-Tb Seite 4

5 Standard-Therapie Ohne Resistenzen: 6Mo RFA, INH, 2Mo EMB, PZA - Intensivphase (2-3 Monate) - Folgephase (4-6 Monate) Therapieerfolg >95% Rezidivrate <5% DOTS: Verantwortung liegt beim Patienten, beim Arzt und dem öffentlichen Gesundheitswesen Tuberkulosegesetz (Fassung ) Kombinationspräparate Ethambutol 1200mg Rifampicin 600mg + INH 300mg Pyrazinamid 1200mg

6 Orale 1 st line Medikamente Substanz Kürzel Brandname Target Wirkmechanismus Wirkung Isoniazid INH INH Agepha Enoylreduktase InhA Blockade der Mykolsäurebiosynthese bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien Rifampicin RFA Eremfat, Rifoldin Pyrazinamid PZA Pyrafat; PZA Provita RNA Polymerase unbekannt Ethambutol EMB Etibi Arabinosyltrans ferase Rifabutin RFB Mycobutin RNA Polymerase Blockade Proteinsynthese ph Veränderung; Membran Destabilisierung Blockade Arabinogalactan- und Lipoarabinomannan Biosynthese Blockade Proteinsynthese bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien bakterizid gegen dormante Bakterien bakteriostatisch gegen schnell wachsende Bakterien bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien

7 Standardmedikamente Dosis (mg/kg KG) Dosierung Rifampicin 10 (8-12) 450/600 Isoniazid 5 (4-6) 200/300 Pyrazinamid 25 (20-30) 1500/2500 Ethambutol 1 15 (15-25) 800/1600 Streptomycin 15 (12-18) 500/1000 Von 2 Firmen lieferbar, 1x i.v. lieferbar Ein einziges Präparat verfügbar, i.v. in Österreich nicht verfügbar Ein einziges Präparat verfügbar Ein einziges Präparat verfügbar In Österreich nicht verfügbar 1) USA: 25mg für 8 Wo dann 15mg, UK 20mg, WHO 15mg

8 Tuberkulose-Standardtherapie 2016 RFA+INH RF A Monat 1-2 INH PZA EMB PZA EMB Monat 3-6

9 Interaktionen der TBC Standardmedikation Rifabutin: weniger starker Induktor von Cytochrom und p-glycoprotein Ersatz bei schwerwiegenden Medikamenteninteraktionen Rifampicin CAVE: Antazida können die Resorption von Rifampicin verringern. Rifampicin soll daher zumindest 1 Stunde vor der Anwendung eines Antazidums eingenommen werden. Rifampicin und Moxifloxacin Abbau Moxifloxacin über Induktion Glucuronidierung beschleunigt verminderte Moxifloxacin-Konzentration bis zu Wirkverlust Fluorchinolon

10 Interaktionen Tuberkulostatika Rifampicin und Trazodon Abbau von Trazodon beschleunigt; induzierende Wirkung nach 7-10 Tagen nach Ansetzen Rifampicin, umgekehrt gleichlang induzierende Wirkung verschwindet. Das neue steady state kann auch erst nach 3-4 Wochen erreicht werden. Rifampicin und Tramadol Rifampicin als starker CYP3A-Induktor kann die Plasmakonzentration von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol deutlich senken Rifampicin und Paracetamol Rifampicin Hepatotoxizität Paracetamol. Enzyminduktion mehr Paracetamol oxidiert, vermehrte Bildung des hepatotoxischen Paracetamolmetaboliten NAPQI (N-Acetyl-p-Benzoquinonimin). Rifampicin und Voriconazol Kontraindikation; unzureichendevoriconazol-blutspiegel, Therapieversagen.

11 Interaktionen der TBC Standardmedikation Isoniazid: Die in einigen Speisen (z.b. Thunfisch, Käse) enthaltenen Monoamine können zu Unverträglichkeiten führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb auf Einhaltung der Nüchterneinnahme achten Pyrazinamid: KI bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion; Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine verminderte Clearance und somit eine verlängerte Halbwertszeit von PZA, sowie ein 3fach erhöhter AUC-Wert und eine Verdoppelung der Halbwertszeit für Pyrazincarbonsäure beobachtet.

12 * Klassifikation und Therapie der resistenten TBC* im OWS

13 Therapie der aktiven TBC MDR/XDR

14 Injizierbare Antibiotika, Fluorochinolone Substanz Kürzel Brandname Target Wirkmechanismus Wirkung Amikacin AMK Biklin, Amikacin 30S Untereinheit der Ribosomen Capreomycin CM Capastat* 30S Untereinheit der Ribosomen Levofloxacin LFX Levofloxacin, Tavanic Moxifloxacin MFX Avelox, Moxifloxacin, Actira Topoisomerase II Topoisomerase II Blockade der Proteinbiosynthese Blockade der Proteinbiosynthese Blockade der DNA Replikation Blockade der DNA Replikation bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien bakterizid bakterizid

15 Reservemedikamente Fluorchinolone Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg) Moxifloxacin 400mg 400 Levofloxacin 750mg 500/1000 Injizierbare Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg) Amikacin 1000mg 750/1000 Capreomycin 1000mg 750/1000 Kanamycin 1000mg 1000mg

16 Reservemedikamente mit gesicherter Wirkung Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Rifabutin Rifapentin (wöchtl.) Prothionamid PAS i.v PAS Granulat Bedaquiline Delamanid 200mg 3x/Wo 200mg tgl

17 Interaktionen der TBC Medikation Fluorchinolone: Levofloxacin /Moxifloxacin Cave Qt Zeit! mindestens 2 h vor oder nach Einnahme von Eisensalzen, Zinksalzen, magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida, oder Sucralfat einnehmem, sonst Reduktion der Resorption. CAVE: Levofloxacin hältige Infusionslösungen dürfen nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden. Para-Aminosalicylsäure PAS Zur Vermeidung von Auskristallisierung von 4-Aminosalicylsäure sollte insbesondere sauer reagierender Harn alkalisiert werden. Bei stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion sowie bei Patienten mit Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Geschwüren sollte PAS vorsichtig dosiert und der Patient regelmäßig überwacht werden. Cave: Dosis einschleichen; Beutelinhalt in ein Glas Tomaten- oder Orangensaft (saure Flüssigkeiten!)

18 Orale 2 nd line Medikamente Substanz Kürzel Brandname Target Wirkmechanismus Wirkung PTH Peteha*, Ektebin* Terizidon TRD/ CS Terizidon*, Terivalidin* PAS Granupas*, PAS-Fatol* Enoylreduktase InhA Prothionamid D-Alanin- Racemase, D-Alanin-Ligase 4-Aminosalicylsre Folsremetabolismus Blockade der Mycolsäure-Biosynthese Blockade der Peptidoglykan Biosynthese Blockade der Tetrahydrofolsäure Biosynthese bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch

19 Reserve Medikamente Substanz Kürzel Brandname Target Wirkmechanismus Wirkung Clofazimin CFZ Lampren* DNA Mycobakterien Blockade der DNA Replikation Linezolid LZD Zyvoxid, Linezolid Clarithromycin CLR Clarithromycin, Klacid hemmt Bildung 70S- Initiationskomplexes 50 S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen Hemmung Proteinsynthese Hemmung Translokation aktivierter Aminosäuren (Proteinsynthese) bakteriostatisch, schwach bakterizid bakteriostatisch bakteriostatisch oder bakterizid Amoxicillin/ Clavulansäure AMX/ CLV Augmentin, Clavamox, Ospamox, Xiclav, Amoxiplus Hemmung der Peptidoglycan- Synthese Hemmung Zellwandsynthese; CLV inaktiviert einige Betalaktamasen bakteriostatisch oder bakterizid Thioacetazon THZ Thioacetazon InhA Mykolsäurecyclopropanierung Hemmung Zellwandsynthese bakterizid

20 Reservemedikamente mit ungesicherter Wirkung Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Terizidon 750mg 1000mg Clofacimin 100mg 100mg Linezolid 600mg (300mg) 2x 600mg Imipenem 3x 1000mg 4x 1000mg Clarithromycin 2x 500mg 2x 500mg Amoxi/Clav 2x 875/125 2x875/125 INH Hochdosis

21 Interaktionen der TBC Medikation Linezolid: Exzessive Aufnahme von Nahrung und Getränken mit hohem Tyramin- Gehalt vermeiden (Monooxygenase Hemmer) starker Anstieg des Blutdrucks (z.b. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke und fermentierte Sojabohnenprodukte wie z.b. Sojasauce) Bei allen Patienten, die Zyvoxid über einen längeren Zeitraum als die empfohlenen 28 Tage anwenden, sollte die Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden. Cave: periphere und / oder optische Neuropathie mgl Clofazimin: mit Milch oder Mahlzeit einnehmen; Substanz stark lipophil, reichert sich in Fettgewebe an, passiert Plazentaschranke, aber nicht Blut-Hirn-Schranke; CAVE: Bei hohen Dosen kann es zu Akkumulation des Wirkstoffes zb. In Haut und Dünndarmwand kommen; tlw. irreversible Hautverfärbungen! Lichtschutz!!

22 Besprechung der neuen Wirkstoffe Bedaquilin: starke Plasmabindung- nicht dialysierbar; 24 Wochen Einnahme; CYP 3A4 Substrat; mit (fetthaltiger) Nahrung einnehmen- da Bioverfügbarkeit um das 2 fache erhöht; Cave Qt Zeit; Preis: AVP: Eur für die Therapie (188 Tbl) nur mit mind 3 invitro empfindlichen TBC Mitteln Delamanid: 24 Wochen Einnahme; mit den Mahlzeiten einnehmen; Cave Qt Zeit: CYP 3A4 Substrat! Preis: AVP: / 48 Stück ( 2 x tgl 24 Wochen Eur)

23 Fixe Medikamentenkombinationen FIXED Dose Kombination Einzelne Tabletten

24 Die wichtigsten UAW der Tuberkulosemedikamente

25 Begleitmedikation der TBC Medikation Krankheitszeichen, die sich direkt nach der Infektion manifestieren, werden als Primärtuberkulose bezeichnet - meist junge Patienten, oft aus sozial schwächerem Milieu meist wenig Begleitmedikation; Verständigungsprobleme, Adhärenz? Da die Bakterien aber auch bei intakter Immunabwehr ohne Krankheitszeichen oder nach durchgemachter Primärtuberkulose lebenslang im Körper schlummern und jederzeit wieder reaktiviert werden können, spricht man bei einer nicht zur Erkrankung führenden Erstinfektion von einer Latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) bzw. nach einer Ersterkrankung von einer postprimären Tuberkulose oder auch Sekundärtuberkulose. (Alterstuberkulose) Wiederaufflammen durch geschwächtes Immunsystem Problem: multimorbide, ältere Patienten; Polypharmazie Interaktionen

26 Durch soz. Umfeld verursachte Begleittherapie Patient, 47 Jahre unterstandslos, chron. Alkoholabusus, aufgrund der Hautläsionen durch Scabies stationär aufgenommen, Verschattungen in beiden Oberlappen, die Entzündungsparameter, erhöht - Verdacht auf TBC TBC bestätigt Standardtherapie Infectoscab mehrfach, Dibondrin, Stromectol und umfangreiche Lokaltherapie

27 Lösungsvorschläge? Gesetzliche Sicherstellung der permanenten Verfügbarkeit der Standardtherapie (p.o. und i.v.) Sicherstellung adäquater Packungsgrößen in der Indikation TBC Überprüfung der derzeit geltenden Genehmigungspflicht Anerkennung der Therapiepläne anerkannter Zentren Vereinfachung der Verschreibung der Reservemedikamente bei resistenter Tuberkulose (vergleichbar mit CF) Erleichterte Möglichkeit der Verschreibung von internationalen Kombinationspräparaten und Präparaten für Kinder und Erwachsene mit Therapieeinschränkung (Leber, Niere, ) Zulassung INH comp in Österreich oder erleichterte Einfuhr

28 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!!