8. Halogenalkane : Nucleophile Substitutions- und Eliminationsreaktionen

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1 8. alogenalkane : ucleophile Substitutions- und Eliminationsreaktionen 69 alogenalkane sind in der organischen Synthese sehr wichtig, und werden auch in der Industrie als Lösungsmittel, im Krankenhaus als anästhetische Mittel, und zu ause als Kühlmittel, verwendet : 8.1 omenklatur der alogenalkane Ähnlich wie man Alkane kurz mit R- bezeichnet, werden alogenalkane mit R-X abgekürzt, wobei X für alogen steht. In der IUPA-omenklatur gilt das alogen als Substituent des Alkangerüsts : l I Das alogen wird wie ein Alkylsubstituent ohne Priorität behandelt. 8.2 erstellung von alogenalkanen Wir haben schon einige thoden gesehen, mit denen man alogenalkane herstellen kann : Elektrophile Additionen an Alkene l Aus Alkoholen Durch Behandlung eines Alkohols mit X (siehe später). Z.B. : 1 o - und 2 o -Alkohole können auch mit Sl 2 oder Pl 5 oder P 3 behandelt werden :

2 ucleophile Substitution an sp 3 -Zentren. Im Jahre 1896 beschrieb Paul Walden seine (damals) erstaunlichen Resultate über Umwandlungen von Apfelsäure (malic acid) : 2 l 2 l 2 2 Wie können diese stereochemischen Resultate erklärt werden? In jedem Schritt wird eine Gruppe (oder Atom) durch eine neue ersetzt. Wir sprechen von einer nucleophilen Substitutionsreaktion, z.b.: Die Polarität der -X Bindung erzeugt eine Partialladung auf dem -Atom, wodurch dieses elektrophil wird. Die elektronenreichen Verbindungen, die mit elektrophilen Zentren reagieren, nennt man ucleophil. Die aus der Ausgangsverbindung austretende Gruppe nennt man Abgangsgruppe. Der Ausdruck nucleophile Substitution könnte nahelegen, dass das ucleophil die angreifende Spezies ist. In gewissem Sinne trifft diese Bezeichnung nicht exakt zu, da die Reaktivität zwischen ucleophil und Elektrophil gegenseitig ist. ucleophile Substitutionsreaktionen bilden eine der wichtigsten Klassen von Reaktionen in der organischen hemie. Wir haben schon mehrere Beispiele kennengelernt. Weil eine Vielzahl von ucleophilen zur Verfügung steht, können zahlreiche Produkte ausgehend von alogenalkanen hergestellt werden. Z.B.: u: - + R 2 R 2 -u + - Angreifende ucleophil : ydrid S: thanthiolat S: ydrogensulfid : yanid I: Iodid : ydroxid : thanolat Produkt Alkane thyl-alkyl Sulfid Alkanthiol Alkylnitril (yanid) Jodalkan Alkohol Alkyl-thyl Ether ==: l: 3 : 3 3 : 3 P: Azid hlorid Acetat Ammoniak Trimethylamin Triphenylphosphin Alkylazid (Azidalkan) hloralkan Alkylester Alkylammonium omid Quaternärammonium Salz Alkyl-Triphenylphosphonium Salz

3 Die chanismen der nucleophilen Substitutionen ucleophile Substitutionsreaktionen an sp 3 -Zentren können über zwei mögliche chanismen ablaufen. Entweder ein konzertierter Prozess, in dem die Bindungen gleichzeitig gebildet und gebrochen werden, oder ein Prozess, bei dem die -X (-Abgangsgruppe) Bindung zuerst gebrochen wird. (Dieser Prozess findet schrittweise statt): Die S 2-Reaktion In der S 2 Reaktion findet ein konzertierter Rückseitenangriff statt, bei dem das ucleophil und die Abgangsgruppe sich auf entgegengesetzten Seiten befinden : Das ucleophil u: - benützt sein freies Elektronenpaar um die alogenalkane anzugreifen. In dem Übergangszustand sind die -u und -X Bindungen partiell gebildet bzw. partiell gebrochen. Die Reaktion verläuft unter Inversion der Konfiguration am reagierenden -Atom, weil das ucleophil von der Rückseite angreift. Welche Beweise gibt es für diesen chanismus? Kinetik Durch kinetische ssungen lässt sich die Reaktionsordnung der Substitution genau bestimmen. Da die Abgangsgruppe direkt substituiert wird, erwarten wir nur einen Übergangszustand, und die Reaktionsgeschwindigkeit muss von der Konzentration beider Partner abhängen, weil die hancen der Reaktanden, einander zu begegnen, mit zunehmender Konzentration eines oder beider Partner steigen. Diese Reaktion zweiter rdung entspricht folgender Geschwindigkeitsgleichung : Eine Reaktion, die diesem Gesetz gehorcht, nennt man bimolekular. Tatsächlich zeigen viele nucleophile Substitutionsreaktionen ein Zeitgesetz zweiter rdnung. Ein Reaktionsprofil der konzertierten Substitution sieht wie folgt aus :

4 72 Stereochemie Beeinflusst die S 2-Reaktion die räumliche Anordnung der Substituenten am Reaktionszentrum? Um diese Frage zu beantworten, müssen wir das stereochemische Schicksal eines chiralen alogens verfolgen : z.b. (S)-2-ombutan und ydroxid : Die Reaktion verlief also unter Inversion der Stereochemie. Dies ist nur möglich mit einem Rückseitenangriff : Andere S 2-Reaktionen liefern uns das gleiche Ergebnis (IVERSI). Damit können wir auch die interessanten Ergebnisse von Paul Walden (auf Seite-68) erklären. Deswegen wird ist ein solches sterochemisches Ergebnis (Inversion der Konfiguration während einer Substitution) auch als Walden-Inversion bezeichnet. Die Bezeichnung S 2 ist jetzt auch verständlich : Einfluss von ucleophil, Abgangsgruppe und sterischer Faktoren auf die S 2-Reaktion un wollen wir verschiedene ucleophile untersuchen, und ihre relative nucleophile Stärke, ihre ucleophilie, betrachten. Je höher die ucleophilie, desto schneller laufen S 2 Reaktionen ab. Die ucleophilie hängt von einer Reihe von Faktoren ab: von der Ladung, der Basizität, dem Lösungsmittel, der Polarisierbarkeit und den Substituenten. Von zwei ucleophilen mit gleichen reaktiven Atomen ist dasjenige mit einer negativen Ladung das stärkere ucleophil. Die Reaktion muss umso schneller sein, je elektronenreicher (negativer) die angreifende Spezies ist. z.b.: Auch die Basizität von und (1. Reihe) scheint mit der ucleophilie zu korrelieren : die stärkere basische Spezies ist offensichtlich auch das reaktivere ucleophil. Am wichtigsten, die ucleophilie nimmt auch innerhalb einer Gruppe im Periodensystem nach unten zu (Polarisierbarkeit):

5 Relative Reaktionsgeschwindigkeiten verschiedener ucleophile mit Iodmethan: ucleophil rel. Geschwindigkeit ucleophil 73 rel. Geschwindigkeit 3 3 F S l 3 2 S '000 23' ' '000 3 S Se 3 Et 3 As I S 347' ' '000 1'950'000 2'090'000 5'010'000 7'940'000 26'300' '000'000 Die Geschwindigkeit der nucleophilen Substitution wird auch durch die Struktur der Abgangsgruppe beeinflusst. Die Abgangsgruppe in einer nucleophilen Substitution ist häufig negativ geladen. Daher lässt sich die relative Leichtigkeit, mit der sie substituiert wird, ihr Austrittsvermögen, mit ihrer Fähigkeit, eine negative Ladung zu stabilisieren, korrelieren : Austrittsvermögen b alogenide gute oder schlechte Abgangsgruppen sind, sollte von ihrer Basenstärke abhängen : Je schwacher basisch X - ist (je stärker die konjugierte Säure X) desto besser fungiert X - als Abgangsgruppe, F ist die schwächste Säure, I ist am stärksten. Andere gute Abgangsgruppen sind: R- 2 S R- 2 Tos ein Tosylat Die - Gruppe ist eine schlechte Abgangsgruppe ( 2 ist eine schwächere Säure). Deswegen gehen einfache Alkohole nucleophilen Substitutionsreaktionen nicht ein. Aber die Gruppe wird durch die Überführung in ein Sulfonat zu einer guten Abgangsgruppe : S l S S l Ein sylat (thansulfonat) S Ar Ein Tosylat (Toluolsulfonat)

6 74 och einfacher lässt sich das durch Protonierung erreichen. Durch Protonierung des freien Elektronenpaars des Sauerstoffatoms erhält man ein xonium-ion ( 3 + ist eine gute Säure). Aus der schlechten Abgangsgruppe wird eine gute Abgangsgruppe, nämlich Wasser : Aus diesem Grund erhält man durch Umsetzung verschiedener Alkohole mit konzentrierten alogenwasserstoffsäuren die entsprechenden alogenalkane in guten Ausbeuten. Genauso kann die R-Gruppe in Ethern RR (Kapitel 9) durch sehr starke Säuren protoniert werden und so eine gute Abgangsgruppe bilden. Sterisch gehinderte alogenalkane reagieren nur sehr langsam : 2. Den Grund dafür findet man, wenn man betrachtet, wie sich das ucleophil dem Elektrophil nähert : u Die sukzessive Einführung von Alkylgruppen hat also einen kumulativen Effekt auf die sterische inderung der Substitution. Es gilt also die folgende Reaktivitätsreihe : Auch ein 1-alogen-2,2-dimethylpropan ist für einen Rückseitenangriff fast völlig unzugänglich. Die Struktur des Alkylteils von alogenalkanen kann also einen ausgeprägten Effekt auf den nucleophilen Angriff haben.

7 Die S 1-Reaktion ucleophile Substitutionsreaktionen an sp 3 -Zentren können auch nach einem alternativen chanismus ablaufen. In der S 1 Reaktion findet die Reaktion schrittweise statt. Ein typisches Beispiel wäre eine Reaktion eines tertiären Alkohols in wässriger oder alkoholischer Lösung in Gegenwart einer starken Säure, oder die Reaktion eines tertiären-alogenalkans in wässriger oder alkoholischer (stark polar) Lösung: Reaktivitätsreihe : Δ chanismus : Die- Gruppe wird protoniert, um eine gute Abgangsgruppe zu schaffen Die Dissoziation des protonierten Alkohols erfolgt in dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (langsamsten Schritt). Ein arbenium-ion entsteht als Zwischenprodukt, und reagiert rasch weiter (in einem zweiten Schritt) mit dem ucleophil. Die Änderung der Energie während dieses Reaktionsverlaufs kann in einem Energieprofil-Diagramm dargestellt werden : Energie Reaktionskoordinat

8 76 Kinetik Eine solche Reaktion nennt man eine unimolekulare nucleophile Substitution, abgekürzt S 1. Dass heisst, kinetische Untersuchungen der Reaktion von 2-om-2-methylpropan mit Wasser ergeben, dass die Geschwindigkeit der Substitution nur von der Konzentration des eingesetzten Eddukt abhängt : Die beobachtete Kinetik erster rdung lässt auf einen unimolekularen chanismus schliessen, bei dem nur das alogenalkan am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt teilnimmt. Stereochemie Ein arbenium-ion ist planar und daher achiral. Setzt man ein optisch aktives tertiäres alogenalkan ein, sollte man racemische S 1-Produkte erhalten, da das ucleophil das arbenium-ion von beiden Seiten angreifen kann : d.h. Die Reaktion findet nicht stereospezifisch statt Der Einfluss der Substratstruktur, der Stärke des ucleophils, der Abgangsgruppe und des Lösungsmittels auf die S 1 Reaktion. Wir haben schon gesehen (Seite-31), dass die Stabilität von arbenium-ionen in der Reihe 1 o <2 o <3 o zunimmt, d.h. die Stabilität von arbenium-ionen nimmt mit zunehmender Alkylsubstitution zu : Es ist deshalb zu erwarten, dass bei Substitutionsreaktionen der Grad der Substitution des reaktiven Kohlenstoffatoms im wesentlichen bestimmt, ob alogenalkane (und ähnliche Derivate) mit ucleophilen bevorzugt nach S 1 oder nach S 2 reagieren : 2 2, , , , 50 0

9 77 Aus diesem Grund werden 3 o -alogenalkane nach dem S 1-chanismus umgesetzt, 1 o alogenalkane nach S 2. Die besondere Stabilität der 3 o arbenium-ionen ist der Grund dafür, dass 3 o alogenalkane (und ähnliche Derivate) nach S 1 reagieren : bei ihnen erfolgt die Dissoziation in Ionen relativ leicht. Wir haben schon gesehen, dass 2 o alogenalkane und andere 2 o Alkylderivate S 2 Reaktionen eingehen. Können 2 o -Verbindungen aufgrund der erhöhten Stabiltiät der entsprechenden arbenium- Ionen (verglichen mit thyl- oder 1 o -Derivaten) S 1-Reaktionen eingehen? Unter gewissen Bedingungen : ja, zum Beispiel : Die heterolytische Spaltung einer -X Bindung im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt (GBS) der S 1 Reaktion verläuft über einen stark polaren Übergangszustand. Aufgrund des stark polaren Übergangszustandes wird die S 1-Reaktion mit zunehmender Polarität des Lösungsmittels schneller. Die S 2 Reaktion wird mit zunehmender ucleophilie der angreifenden Spezies beschleunigt. Am GBS einer S 1 Reaktion ist das ucleophil jedoch nicht beteiligt, demnach sollte es auf die Reaktionsgeschwindigkeit keinen Einfluss haben. Es kann aber die Produktverteilung wesentlich bestimmen. Da die Abgangsgruppe im GBS das Molekül verlässt, übt das Austrittsvermögen einen grossen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus. Deshalb werden 3 o Iodalkane rascher hydrolysiert als 3 o omalkane, diese wiederum schneller als 3 o hloralkane. Substitutionsreaktionen an sp 2 -Zentren? alogen-atomen an sp 2 -Zentren sind gegenüber S 1- und S 2- Reaktionen völlig unreaktiv. Dass heisst, nucleophile Substitutionsreaktionen mit Vinyl- und Aryl-alogen werden normalerweise nicht beobachtet: 8.5 Eliminationsreaktionen eben Substitutionsreaktionen können alogenalkane noch auf eine weitere Art mit ucleophilen reagieren, weil oftmals gute ucleophile auch gute Basen sind: sie können Eliminierungen eingehen :

10 78 Eliminationsreaktionen sind sehr nützlich für die erstellung von Alkenen. alogenalkane können also Substitutions- und Eliminations-Reaktionen eingehen. Welche bevorzugt wird, ist oftmals eine Frage der Reaktionsbedingungen. Aus mechanistischer Sicht sind Substitutions- und Eliminations- Reaktionen ähnlich. ochmals, es gibt zwei chanismen für Eliminationsreaktionen, die oftmals vorkommen: Bimolekulare Eliminierung : E 2 Bei der E 2 -Reaktion findet eine konzertierte anti-eliminierung von X statt. chanismus: Base B: greift ein an einem benachbarten -Atom an. Gleichzeitig beginnt die -X Bindung zu brechen. Ein neutrales Alken und X - wird gebildet. Der Beweis für diesen chanismus kommt aus kinetischen und stereochemischen Untersuchungen. z.b.: Kinetische Untersuchungen der E2-Reaktion legen einen bimolekularen Übergangszustand nahe. Er ist auch dadurch gekennzeichnet, dass ein Proton bevorzugt in anti-stellung zum austretenden alogenid abgegeben wird, und dass folgende Vorgänge gleichzeitig ablaufen : Bindungsbildung zwischen Base und Proton ; Rehybridisierung von sp 3 zu sp 2 und Ausbildung der Doppelbindung durch die entstehenden p-rbitale ; Lösen der Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und der Abgangsgruppe. Wie können wir nachweisen, dass das zur Abgangsgruppe anti-ständige Proton bevorzugt an die Base abgegeben wird? Diese Erkentnisse können durch stereochemische Untersuchungen gewonnen werden. z.b. Schauen wir zuerst nochmals diese anti-elinimierung an : anti-periplanare Geometrie : X

11 79 Die sp 3 -rbitale im Ausgangsmaterial müssen überlappen und p-rbitale werden. Die Überlappung muss schon im Übergangszustand beginnen, und das kann nur stattfinden, wenn die rbitale in einer Ebene (oder periplanar) zueinander stehen. Diese Überlegungen haben wichtige stereochemische Konsequenzen, wenn wir von chiralen Molekülen ausgehen, weil sie die Konfiguration des Alkens (E oder Z-Alken) bestimmen, z.b.: Welche Konfiguration (E- oder Z-) ist für das Alken, welches durch eine E2-Eliminierung an (1S,2S)-1,2-Dibrom-1,2-diphenylethan entsteht, zu erwarten? Zuerst müssen wir dieses Molekül zeichnen, so dass die - und -Gruppen, die in der Eliminierung verloren gehen, anti-periplanar zu einander stehen : Das Produkt ist (Z)-1-om-1,2-Diphenylethylen Unimolekulare Eliminierung : E1 Auch die Eliminierung kann, wie die nucleophile Substitution, als unimolekulare oder bimolekulare Reaktion, E1 bzw. E2, ablaufen. Die E1-Reaktion verläuft - genau wie bei der S 1 Reaktion - über ein arbenium-ion als Zwischenprodukt. Anstatt dass das arbeniumion sich mit einem ucleophil verbindet, spaltet es ein Proton ab und ergibt damit ein Alken : z.b. ausgehend von einem tert-alkylbromid : Spontan spaltet das Molekul - ab. Dieser Schritt ist relativ langsam : es ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein arbeniumion entsteht als Zwischenprodukt. Das arbeniumion verliert ein Proton in einem zweiten raschen Schritt und ergibt das neutrale Alken.

12 Dieser Prozess heisst E1, weil er einer unimolekularen Kinetik folgt: E1 und E2-Reaktionen : Konkurrenz? Die gleichen Faktoren, die eine S 1-gegenüber einer S 2-Reaktion begünstigen, fördern auch E1- gegenüber E2-Eliminierungen, d.h. tert-alkylgruppen im Ausgangsmaterial, denn sie stabilisieren das arbokation-zwischenprodukt, und ein gutes Ionen-solvatisierendes Lösungsmittel (polares Lösungsmittel). z.b. l Schwach basische Reagentien (Wasser, Alkohol) bewirken gewöhnlich einen Ablauf der Eliminierung nach E1, wenn es über arbeniumionen ablaufen kann (d.h. bei tert-zentren). Starke Basen wie - oder R - jedoch führen sowohl mit tert-alogenalkanen als auch mit 1 o oder 2 o -alogenalkanen zu einer E2-Eliminierung. l S 1 und E1 Prozesse treten als konkurrierende Reaktionen auf Die ersten Schritte der S 1 und E1 Prozessen sind identisch. Wenn ein arbeniumion enstanden ist, können zwei konkurrierende Prozesse eintreten. Entweder der nucleophile Angriff auf den positiv geladenen Kohlenstoff, oder der Verlust eines Protons, wobei ein Alken entsteht. Tatsächlich werden oftmals Produkte von beiden Prozessen beobachtet, z.b.: tert-butylbromid ist in thanol instabil, weil - leicht abgespalten werden kann, wobei ein relativ stabiles 3 o -arbokation entsteht. Das Kation reagiert aber rasch weiter, entweder unter Verlust eines Protons oder durch Angriff des Lösungsmittels als ucleophil. och ein Beispiel : l Et/ 2 Et 2 ftmals findet bei erhöhter Temperatur eine Eliminierung rascher statt.

13 Biologische Substitutionsreaktionen Gewisse Reaktionen in biologischen Systemen sind auch nucleophile Substitutionsreaktionen an sp 3 Zentren. Eines der am häufigsten vorkommenden Beispiele ist die thylierung - Die Überführung einer thylgruppe von einem Elektrophil an ein ucleophil. Im Labor würde man für diesen Zweck thyljodid verwenden. In der atur wird oftmals S-Adenosylmethionin (SAM) gebraucht : 2 2 S 2 S-Adenosylmethionin Der Schwefel des S-Adenosylmethionins hat eine positive Ladung, und ist deswegen eine gute Abgangsgruppe in einer S 2 Reaktion. Zum Beispiel wird im Gehirn Adrenalin von oradrenalin aufgebaut, wobei eine thylgruppe in einer S 2 Reaktion von SAM auf oradrenalin (enzymkatalysiert) übertragen wird : 2 2. S S 2 Ein zweites Beispiel wäre eine der vielen thyltransferasen, die Basen in DA methylieren, um dadurch Restriktionsschnittstellen zu modifizieren : SAM thyl Transferase S-Adenosylhomocystein

14 Grignard Verbindungen In diesem Abschnitt erfahren wir, wie man ein Reagenz mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom durch eine neue Klasse von Verbindungen, den organometallischen Reagenzien verwirklichen kann. Diese enthalten ein tallatom, meist Lithium oder Magnesium, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls. Sie zeichnen sich durch starke Basizität und ucleophilie aus und spielen in organischen Synthesen eine überaus wichtige Rolle. rganomagnesium-verbindungen, RMgX, nennt man nach ihrem Entdecker V. Grignard auch Grignard-Verbindungen. Die -tall-bindung ist zwar kovalent, jedoch durch das elektropositive tall stark polarisiert : Grignard Verbindungen entstehen durch eine Reaktion zwischen Magnesium-tall und einem alogenalkan, suspendiert in einem inerten aprotischen Lösungsmittel (nicht protonisch) wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (TF), z.b.: Das chemische Verhalten solcher Verbindungen entspricht dem eines negativ geladenen Kohlenstoffatoms, eines arbanions. Solche Verbindungen besitzen starke nucleophile und basische Eigenschaften und reagieren deshalb rasch mit Elektrophilen, z.b. : 1) Sie reagieren kräftig mit Säuren wie l, 2 oder R (Alkoholen) unter Bilding von Alkanen und MgX : Sie müssen deswegen unter Feuchtigkeitsausschluss in einem nicht protonischen Lösungsmittel hergestellt werden (z.b. ein Ether!). 2) Aber viel nützlicher ist die Ausnützung der ucleophilie der an das tall gebundenen Alkylgruppe zur erstellung von Alkoholen durch die Umsetzung von Grignard-Reagenzien mit arbonylverbindungen oder durch die nucleophile Ringöffnung gespannter zyklischer Ether (Epoxide). Diese Themen werden wir in den nächsten Kapiteln behandeln.