Citratantikoagulation für alle? Torsten Slowinski. Universitätsklinikum Charité Campus Mitte Klinik für Nephrologie Berlin

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1 1 Citratantikoagulation für alle? Torsten Slowinski Universitätsklinikum Charité Campus Mitte Klinik für Nephrologie Berlin

2 2 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

3 3 Regionale Citratantikoagulation Citrat Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ wikipedia.org

4 4 Verschiedene Protokolle für regionale Citratantikoagulation bei CRRT Verfahren: Citrat CVVHD Citrat CVVH - meist Prädilution Citrat CVVHDF - Prä oder Postdilution Lösungen: calciumfreie Lösungen calciumhaltige Lösungen Verschiedene Citratlösungen - insbesondere Konzentration Alle Protokolle erlauben das Weglassen von systemischer Antikoagulation

5 5

6 Anzahl EK pro Patient % der Patienten 6 Meta-Analyse: Blutungskomplikationen Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel 1,5 1 0,5 Citrat Heparin 0 Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel Citrat Heparin Oudemans-van Starten (2011) Critical Care 15:202

7 7 Warum Citrat: geringeres Blutungsrisiko! 9 RCT: signifikant weniger (RR 0,36) Blutungen mit Citrat, p<0.001 In alle Studien Patienten mit hohem Blutungsrisiko ausgeschlossen -> Patienten auf ICU haben ein erhöhtes Blutungsrisiko Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

8 8 Filterlaufzeit besser mit Citrat? 5 RCT, kein signifikanter Unterschied, p=0.66 Wu et al., AJKD (2012)

9 9 Filterlaufzeit besser mit Citrat? 9 RCT: bessere Filterlaufzeit (HR 0,76) mit Citrat, p=0.04 Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

10 10 Heparindosis und Antikoagulation Marmur et al., J Am Coll Cardiol. (2003)

11 11 Citratdosis und Antikoagulation 4.0 Citrate (mmol/l) ionized Calcium (mmol/l) Calatzis et al., Nephron (2001) ica: mmol/l 4 mmol Citrat pro Liter Blut

12 12 citrate dose: Citrate anticoagulated CVVH filter survival vs. systemic nadroparine 97 pts with citrate, 103 with nadroparine post-dilutional CVVH, effluent 4 l/h - Citrate 3 mmol pro L blood, no post-filter ica measurment, no dose adjustments - Fraxiparin ~3000 bolus, ~400 IE /h Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

13 13 Exkurs: postfilter ica Schwarzer et al., Crit Care (2015)

14 14 Exkurs: postfilter ica Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Rili-BÄK (2014)

15 15 infundierte Calciumcitratkomplexe (Citrat-CVVHD) 4% Trisodiumcitrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ), Molecular weight: ~ 300 Dalton 50% Ca-Citrat in den Patienten 50% Ca-Citrat ins Dialysat 1 Mol Citrat -> 3 Mol Bikarbonat -> Risiko für metabolische Alkalose?

16 16 Dialysat zur Verwendung bei Citrat-CVVHD [mmol/l] Standard Citrat Kalium 2 2 Natrium Chlorid Magnesium Calcium Bicarbonat Glucose [g/l] BIC aus infundiertem Citrat

17 17 Säure-Basen Management 200 Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l] Alkalosis 20 Blood flow [ml/min] Acidosis 18 Regulierungsmöglichkeiten: Änderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Citratflusses Änderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler Änderung des Calciumflusses CiCa- Dialysate K2 [ml/h]

18 18 Metaanalyse: metabolische Alkalose Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015) Oudemans van Straaten et al., Intensive Care Med (2009)

19 Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015) 19 Mortalität? Citrat Oudemans van Straaten et al., Int Care Med (2009) Hetzel et al., NDT (2011) p=0.10

20 20 RICH-TRIAL REGIONAL CITRATE VERSUS SYSTEMIC HEPARIN ANTICOAGULATION FOR CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY IN CRITICALLY ILL PATIENTS WITH ACUTE KIDNEY INJURY. ACRONYM Scientific Coordinator Univ.-Prof. Dr. med. Dr. A. Zarbock University Hospital Muenster Department of Anaesthesiology, RICH-TRIAL Trial protocol code: UKM 14_0066 / 03-AnIt-14 Version of , Version Draft 1. EudraCT-Nr.: EuDraCT: HYPOTHESIS: Regional citrate anticoagulation (RCA) for CRRT in critically ill patients with AKI prolongs filter life span and reduces 90- day all cause mortality by approximately 8% (from 48% to 40%) compared to systemic heparin anticoagulation for CRRT To be assessed for eligibility: n = To be allocated to trial: n = To be analysed: n = 1260 (per protocol)

21 21 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

22 22 Filterlaufzeit: Citrat-CVVHD Clotting-freies Filterüberleben: 98% at 72 h 181 Filter - 4 Filter mit Clotting vor 72h = 2% Außerdem: mit Citrat patientenunabhängige Antikoagulation des CRRT Slowinski et al., Crit Care (2015)

23 23 KDIGO (2012): Empfehlung zur Citratantikoagulation bei CRRT Patienten mit CRRT 1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und 2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und 3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen 4. ohne Kontraindikationen für Citrat -> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

24 24 Wann besteht eine Kontraindikation für Citrat? 4% Trisodiumcitrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ), Molecular weight: ~ 300 Dalton 50% Ca-Citrat in den Patienten 50% Ca-Citrat ins Dialysat Wenn infundiertes Citrat nicht metabolisiert wird! -> Citratkumulation im Patienten

25 25 Zeichen des gestörten Citratmetabolismus: weniger Bic Citrat (CiCa Fresenius) Potassium (mmol/l) 2 Sodium (mmol/l) 133 Chloride (mmol/l) 112 Magnesium (mmol/l) 0,75 Calcium (mmol/l) 0 Calcium Citrat Ca-Citrat Bicarbonate (mmol/l) 20 + BIC aus infundiertem Citrat Metabolische Azidose!

26 26 Warum brauchen wir Calcium-Substitution? Nicht für die Gerinnung! Calcium-Balance Calcium 50% Ca-Citrate eliminiert Citrate Calcium Substitutionsrate: 1.7 mmol / Liter Dialysat

27 27 Bei Citratkumulation- Calcium wird nicht aus den Citratkomplexen frei Calcium Ca-Citrate Citrat Frühes Zeichen der gestörten Citratmetabolisierung: Abnahme des systemischen ica und steigender Calciumsubstitutionbedarf!

28 28 Messung von Citratkumulation: Hypercalcämie des totalen Calciums Citrate- Ca ++ hohes total Ca Protein- Ca ++ Protein- Ca ++ Quotient aus total Ca/iCa > 2,5 (2,25) ica ++ ica ++ niedriges ica 0 physiologic Hypercalcemia

29 29 Zeichen der Citratkumulation Metabolische Azidose Niedriges ionisiertes Calcium total-ca/ica > 2,5 (erweiterte Anionenlücke)

30 30 Ist Leberversagen eine Kontraindikationen für Citrat? THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY Slowinski et al., Critical Care (2015)

31 31 Citrat-CVVHD bei Leberversagen ph<7.2 <0.9 mmol/l total Ca / ica ratio > 2.5 Severe liver failure (Bilirubin 7 mg/dl) start 12 h 24 h 48 h 70 h 1.8± ± ± ± ±0.3 Leberversagen ist keine Kontraindikation für Citrat! Slowinski et al., Critical Care (2015)

32 total Bilirubin (mg/dl) 32 Single Pass Albumin Dialysis (SPAD) in severe liver failure using citrate anticoagulated CVVHD SPAD TIME RCA-CVVHD

33 sbic (mmol/l) sbic (mmol/l) TOTAL BILIRUBIN (MG/DL) 33 sbic during SPAD using RCA-CVVHD SPAD TIME RCA-CVVHD

34 34 Laktat 15 mmol/l (135 mg/dl) Citratakkumulation bemerkt -> RCA gestoppt J Crit Care, 2014

35 35 Citratmetabolismus ist aerob Citrat Mitochondrien Anaerober Stoffwechsel: Milchsäuregärung Weitere Kontraindikationen: - Metformin associated lactic acidosis - Paracetamolintoxikation

36 36 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? Figure pts were treated with RCA-CRRT and included in the study* 653 pts with normal Lactate before RCA-CRRT 407 pts with initially elevated Lactate before RCA-CRRT 648 pts w/o citrate accumulation 5 cases (0.77%) of citrate accumulation 185 pts with moderate hyperlactatemia (>2.2 mmol/l, but < 4mmol/L) 221 pts with severe hyperlactatemia (> 4 mmol/l) 181 pts w/o citrate accumulation 5 cases (2.69%) with citrate accumulation 207 pts w/o citrate accumulation 14 cases (6.33%) of citrate accumulation not critical lactate concentration critical hyperlactatemia * Due to the technical problems lacatate concentration before starting the RCA-CRRT was not available in 2 pts Khadzhynov/Slowinski et al., submitted

37 37 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? Fig. 2 ROC Curve optimal cut-off from ROC (2.39 mmol/l) at start: negative predictive value: 99.28% positive predictive value: 5.21% AUC 95% CI p - Value Lac <0.001 Lac 6h 0,898 0,842-0,953 <0.001 Lac 12h 0,930 0,886-0,974 <0.001 Lac 18h 0,925 0,870-0,978 <0.001

38 Lactate, mmol/l Lactate, mmol/l 38 prediction of citrate accumulation from lactate concentration at start of RCA-CVVHD? A) 20 p=0.043 p=0.004 p=0.006 p=0.003 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 lactate at start < 4 mmol/l p=0.002 pts with citrate acc pts w/o citrate acc h 6 h 12 h 18 h 24 h B) p<0.001 p<0.001 p=0.025 p= p=0.276 p<0.001 p<0.001 p<0.000 p=0.01 lactate at start > 4 mmol/l pts with citrate acc pts w/o citrate acc h 6 h 12 h 18 h 24 h Increasing/not decreasing lactate concentration over time rather than initial lactate concentration is a predictor for citrate accumulation. Khadzhynov/Slowinski et al., unpublished data

39 39 Citratantikoagulation für alle? - Geringeres Blutungsrisiko auch bei nicht-risikopatienten - Patientenunabhängige Antikoagulation der CRRT - Bessere metabolische Kontrolle ist möglich - Bessere Filterlaufzeit ist möglich - Leberversagen alleine ist keine Kontraindikation für Citrat - Vorsicht bei sehr hohem und insbesondere bei steigendem Laktat