Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Chirurgie Klinik für Thorax- und Gefäßchirurgie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. L.

Transkript

1 Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Chirurgie Klinik für Thorax- und Gefäßchirurgie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. L. Sunder-Plassmann Risikoanalyse der Lungenmetastasenresektion unter aktuellen Aspekten der Thoraxchirurgie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Patricia Lang geboren in Lauingen an der Donau 2008

2 I Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: PD Dr. med. Jochen Kick 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Martin Hoffmann Tag der Promotion:

3 II Meinen Eltern Marie-Luise und Robert Lang

4 III Inhaltverzeichnis Abkürzungsverzeichnis V 1 EINLEITUNG LUNGENMETASTASENCHIRURGIE- VERGANGENHEIT UND GEGENWART THERAPEUTISCHE OPTIONEN DER METASTASENCHIRURGIE OPERATIONSINDIKATION MIT KURATIVER INTENTION VORAUSSETZUNG FÜR DEN KURATIVEN ANSATZ OPERATIONSINDIKATION MIT PALLIATIVER INTENTION RESTTUMORENTFERNUNG NACH CHEMOTHERAPIE OPERATION ALS DIAGNOSTISCHES INSTRUMENT STAGING BEGLEITEND ZUR CHEMOTHERAPIE LUNGENMETASTASEN SYMPTOME DIAGNOSTIK PROGNOSTISCHE FAKTOREN CHIRURGISCHE VERFAHREN KEILRESEKTION LASERCHIRURGIE ANATOMISCHE RESEKTION ZUGANGSWEGE ANTEROLATERALE THORAKOTOMIE TRANSVERSALE THORAKOTOMIE MEDIANE STERNOTOMIE VIDEO ASSISTED THORACOSCOPIC SURGERY (VATS) ZIELSETZUNG 23 2 MATERIAL UND METHODEN VERFAHRENSWEISE PATIENTENKOLLEKTIV KLINISCHES VORGEHEN STUDIENPROTOKOLL LETALITÄT DATENERFASSUNG UND BERECHNUNG 27

5 IV 3 ERGEBNISSE PATIENTEN UND OPERATIONEN VERMEINTLICHE RISIKOFAKTOREN KRITERIEN DER MORBIDITÄT MORBIDITÄT SIGNIFIKANTE BEEINFLUSSUNG DER MORBIDITÄT 32 4 DISKUSSION 34 5 ZUSAMMENFASSUNG 41 6 LITERATURVERZEICHNIS 43 7 ANHANG 53 8 DANKSAGUNG 54

6 V Abkürzungen ASA American Society of Anestesiologists = Schema zur Einteilung von Patienten in verschiedene Gruppen bezüglich des körperlichen Zustandes CRC kolorektales Karzinom CT Computertomographie et al et alteri FEV1 Einsekundenkapazität (Lungenfunktionsparameter) 5-JÜR 5-Jahresüberlebensraten KHK koronare Herzkrankheit LM Lungenmetastase M1(PULM)-Rezidiv Lungenmetastasenrezidiv med median Mon Monate N Anzahl Nd:YAG-Laser Neodym-dotierterYttrium-Aluminium-Granat-Laser OSA Osteosarkom PT Primärtumor ÜLZ Überlebenszeit VATS video assisted thoracoscopic surgery Z. n. Zustand nach

7 1 Einleitung 1 1 Einleitung Die Lunge bietet mit ihrem ausgedehnten Blut- und Lymphgefässsystem ein zentrales Zielorgan für eine Metastasierung epithelialer und nicht- epithelialer Primärtumore. Durch ihre besondere Stellung im Körperkreislauf und physiologische Funktion prädestiniert sie für die Absiedlung von Metastasen [23]. Sekundäre Neoplasien in der Lunge im Sinne einer Metastasierung finden sich im Obduktionsgut bei bis zu 50% der Patienten mit einem bekannten primären Tumorleiden [51]. Diese Problematik stellt für die interdisziplinäre Medizin seit über 100 Jahren eine Herausforderung dar. 1.1 Lungenmetastasenchirurgie- Vergangenheit und Gegenwart Bereits 1882 wurde in der Wiener Medizinischen Wochenschrift über eine erfolgreiche chirurgische Resektion eines Lungenrundherdes berichtet [61]. Im weiteren Verlauf bewährte sich die pulmonale Metastasektomie schrittweise als therapeutische Option bei Patienten mit pulmonal metastasierendem Tumorleiden in ausgewählten Fällen. Bereits 1939 konnten Barney et al. bei einer Patientengruppe mit pulmonal metastasiertem Nierenzellkarzinom positive Auswirkungen auf das Langzeitüberleben belegen [3]. Pastorino et al. berichten von den Ergebnissen des 1991 gegründeten International Registry of Lung Metastasis. Dieses Register hat sich zur Aufgabe gemacht, multizentrisch prognostische Faktoren und Leitlinien zur Lungenmetastasen-Chirurgie zu erstellen. Anhand 5206 Patienten nach pulmonaler Metastasektomie wurde die Resektion von Lungenmetastasen als sicheres und potentiell kuratives Therapieverfahren etabliert [17;21]. Bis vor etwa 25 Jahren blieb die Chirurgie die einzige Behandlungsmöglichkeit bei Lungenmetastasen mit nachweisbarem Effekt auf das Langzeitüberleben. Heute hingegen ist sie wichtiger Bestandteil eines interdisziplinären Behandlungskonzeptes. Für diese Entwicklung waren Innovationen in der Onkologie verantwortlich, wie zum Beispiel die Entdeckung und Entwicklung neuer

8 1 Einleitung 2 Chemotherapeutika und Therapieansätze mit Antikörpern, zunehmend spezifischerer Subklassifizierung der Tumorgruppen über immunhistochemische Verfahren und der Nachweis einer Expression verschiedenster Oberflächenmerkmale. Ebenso war die Erarbeitung und Einführung neuer operativer Strategien und Techniken (bilaterale Exploration, broncho-angioplastische Verfahren, Klammernahtgeräte, videoassistierte Operationsverfahren) und die Verfeinerung diagnostischer Möglichkeiten durch die Computertomographie und die Positronenemissions- Tomographie ausschlaggebend [36]. Während die technischen Probleme der Metastasenchirurgie weitgehend gelöst erscheinen, besteht hinsichtlich der Indikation und der Grenzen der operativen Eingriffe weiterhin Unsicherheit. Dabei werden im Gegensatz zu früher nicht nur solitäre Spätmetastasen, eine Konstellation mit tatsächlich oder vermeintlich guter Prognose, sondern durchaus auch Fälle mit multiplen Synchronmetastasen oder Restzuständen nach Chemotherapie einer Operation zugeführt. Etwa 30% aller Patienten, die im Verlauf ihrer Tumorerkrankung Lungenmetastasen entwickeln, können dem Versuch einer chirurgischen Sanierung zugeführt werden. Die kombinierte Morbidität/Letalität für Lungenmetastasenresektionen wird von Stamatis et al. derzeit bei weniger als 1% angegeben [53] zeigten Bezzi et al. bei 108 Patienten mit Zustand nach Lungenmetastasenresektion eine Morbidität und Letalität von 2,78% bzw. 1,85% [4]. Das Auftreten von Lungenmetastasen bei einer Tumorerkrankung ist für den Patienten ein erschütterndes Ereignis. 30% aller onkologischen Patienten müssen jedoch mit dieser Diagnose rechnen. Lungenmetastasen treten im Vergleich zu primären Lungentumoren deutlich häufiger auf [35]. Lange Zeit galt die Operation daher eher als heroische Einzelaktion, denn als sichere oder gesicherte Therapieoption. Diese Situation hat sich grundlegend gewandelt. Der positive Effekt auf das Langzeitüberleben, ganz besonders wenn ohne mikroskopischen und makroskopischen Rest reseziert werden konnte, wurde für zahlreiche Tumorhistologien belegt [43]. Unabhängig vom Primärtumor liegt derzeit die 5-Jahresüberlebensrate bei Patienten mit Resektion einer Lungenmetastase zwischen 26% und 53% [55]. Aktuelle Zahlen der Inzidenz maligner Erkrankungen in Deutschland liegen derzeit bei ca Neuerkrankungen pro Jahr. Man kann davon ausgehen, dass heute allein in Deutschland jährlich mehr als 4000 Patienten wegen Lungenmetastasen

9 1 Einleitung 3 operiert werden. Weiterhin ist ein neu entdeckter Lungenherd bei Patienten mit vorhergegangener maligner Erkrankung in bis zu 80% und ohne maligne Erkrankung in der Vorgeschichte bei 63% von maligner Dignität. Dies zeigte eine Analyse von 1104 Patienten nach Resektion eines pulmonalen Rundherdes [34]. Zu den Zielen der Resektion in kurativer oder palliativer Absicht sind mit den Fortschritten in Chemo- und Strahlentherapie neue Indikationen hinzugekommen. Im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte kann eine Metastasenresektion die Funktion der Verminderung der Tumorlast oder der Entfernung eines Residualtumors haben. Ihre Aufgabe kann auch die Effizienzkontrolle der begonnenen oder abgeschlossenen neoadjuvanten Therapie sein [5,19]. 1.2 Therapeutische Optionen der Metastasenchirurgie Die chirurgische Therapie von Lungenmetastasen hat heutzutage ihren festen Platz im multimodalen Therapiekonzept maligner, metastasierender Erkrankungen. Der Einfluss auf die Mortalität ist weitgehend von der Tumorhistologie des Primärtumors abhängig. Während zum Beispiel beim in die Lunge metastasierenden Hodenkarzinom nach Metastasektomie eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 78% erreicht werden kann, sind die Ergebnisse beim malignen Melanom am anderen Ende der Skala mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 12 14% vergleichsweise schlecht [11].

10 1 Einleitung 4 Tabelle 1.: Prognostische Relevanz der Histologie des Primärtumors auf das Langzeitüberleben [51]. n=anzahl Patienten; 5-JÜR= 5 Jahresüberlebensrate; Mon.= Monate; Primärtumor n Medianes Überleben Mon. 5-JÜR [%] Hodenkarzinom 88 nicht definiert 78,3 Mammakarzinom 50 52,6 46,2 Kolo rektales Karzinom 91 50,2 42,1 Nierenzellkarzinom 95 44,0 43,2 Osteosarkom 60 25,7 43,7 Weichteilsarkom 59 45,8 35 Melanom 18 21,4 13,0 Karzinome portal 93 46,4 41,6 Karzinome caval ,7 51,4 Karzinome ,5 49,3 Sarkome ,4 39,6 Gesamt ,2 47,0 Diese Ergebnisse konnten auch durch eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie in den letzten Jahren nicht verbessert werden. Die Datenlage bezüglich Langzeitergebnissen nach Metastasenresektion ist umfangreich. Eine der wichtigsten Voraussetzungen für die pulmonale Metastasektomie ist es, nach Abklärung eines vertretbaren operativen Risikos [65], die Resektabilität der Lungenmetastasen (unter Berücksichtigung des zu verbleibenden Restparenchyms) zu definieren. Die prognostischen Kriterien, wie metastasenfreies Intervall, Anzahl der Metastasen und die zu erwartende komplette Entfernung der Lungenmetastasen (R0), sollten bei einem kurativen Behandlungskonzept berücksichtigt werden. Tabelle 2 zeigt einen Vergleich der aktuellen Literatur, wobei von den Autoren 5- Jahresüberlebensraten zwischen 34% [6] und 62% [63] beschrieben werden.

11 1 Einleitung 5 Tabelle 2.: Langzeitergebnisse nach Lungenmetastasenresektion n = Anzahl der Rundherde; PT = Primärtumor; med. = median; Mon = Monate; 5-Jh-ÜLR= 5-Jahres-Überlebensrate; Med. ÜLZ = mediane Überlebenszeit; M1(PULM)-Rezidiv = Lungenmetastasenrezidiv; LM = Lungenmetastase; CRC = kolorektales Karzinom; OSA = Osteosarkom, MW= Mittelwert des Follow up in Monaten Autor Jahr n PT Followup 5 JÜLR Med. M1 ÜLZ Antunes [1] OSA MW 80 61% 26% Briccoli [ OSA 34% DeGiacomo CRC 29 50% 57% [9] Khan [25] Endokrin MW 80 61% 4% Lin [28] Mixed 37 54% 18% Mutsaerts Mixed 43 59% 50% [38] Nagakura CRC 94 46% 29 [39] Watanabe CRC % 23 20% [60] Zanella [63] CRC 24 62% 15 23% Weitere prognostische Bedeutung kann dem Vorliegen einer lymphogenen Metastasierung zugeschrieben werden zeigten Schirren et al. die Verteilungshäufigkeit einer zusätzlichen lymphogenen Metastasierung im Bezug auf den Primärtumor [51].

12 1 Einleitung 6 Tabelle 3.: Prozentualer Anteil einer zusätzlichen lymphogenen Metastasierung bei operierten Patienten mit Lungenmetastasen [51]. n=anzahl der Patienten mit lymphogener Metastasierung Gesamtzahl n % Hodenkarzinom ,8 Mammakarzinom ,2 Kolorektales Karzinom Nierenzellkarzinom ,1 Knochensarkom ,6 Weichteilsarkom ,2 Melanom Karzinome gesamt ,2 Sarkome Gesamt ,6 Diese ernüchternde Statistik bedeutet jedoch nicht generell das Fehlen jeder weiteren therapeutischen Option und sollte daher nicht zu einem therapeutischen Nihilismus verleiten Operationsindikation mit kurativer Intention Eine Erfolg versprechende Indikation zur Metastasenresektion mit kurativem Ansatz ist nur dann gegeben, wenn es möglich ist, alle Lungenmetastasen im Gesunden zu resezieren. Es gelten folgende Voraussetzungen für die Indikation mit kurativem Ansatz zur Metastasektomie: - Der Primärtumor ist vollständig exzidierbar, beziehungsweise bereits entfernt oder aber unter Kontrolle behandelbar. Ein vollständig exzidierter Primärtumor ist heutzutage nicht mehr unbedingt Voraussetzung, da die Metastasierung manchmal einen akuteren Handlungsbedarf darstellt als der primäre Befund, z. B. bei Entwicklungen von Komplikationen (Blutung, Pleuraempyem,

13 1 Einleitung 7 bronchiale Obstruktion) durch die Metastase. Die Therapie des Primärtumors sollte aber weiterhin im Vordergrund stehen, dies vor allem im Hinblick auf eine weitere Dissemination und Metastasierung. Die Bedeutung der vollständigen Resektion zeigte Murthy et al. anhand 417 Patienten. Die 5- Jahresüberlebensrate lag bei inkompletten Resektionen bei 8% versus 45% bei kompletter Resezierbarkeit. Ein nützliches Tool stellte hierbei die präoperative Mediastinoskopie dar [37]. - Extrapulmonale Metastasen sollen mit den zur Verfügung stehenden diagnostischen Möglichkeiten ausgeschlossen sein. Ausgenommen sind synchrone solitäre Organ- oder Lymphknotenmetastasen, die zusätzlich und problemlos im Gesunden reseziert werden können. Hinter dieser Forderung steht der Gedanke einer günstigeren Prognose, wenn die Metastasierung auf die Lunge beschränkt ist. Hierbei handelt es sich inzwischen nicht mehr um ein Ausschlusskriterium, da es inzwischen möglich ist kombinierte Operationen gleichzeitig oder eine spätere Resektion anderer Tumorlokalisationen durchzuführen[58]. - Für eine palliative Indikation zur Operation entfällt dieses Kriterium, d.h. besteht beim Patienten kein Option mehr für einen kurativen Ansatz, können auch Teilresektionen durchgeführt werden, insofern sie dem Patienten Benefit bringen. Dies hat besondere Bedeutung bei drohender Komplikation durch eine lokal destruierende Metastase mit der Folge einer bronchialen Tumorobstruktion mit der konsekutiven Möglichkeit der Ausbildung eines Pleuraempyems oder dem Auftreten einer Arrosionsblutung durch das Tumorwachstum. Dem Patienten soll hiermit auch bei ausbleibender Kuration ein qualvolles Siechtum durch ein Pleuraempyem oder Ersticken im Bluthusten erspart werden. - Ein Parenchym sparendes operatives Vorgehen sollte möglich sein im Hinblick auf die zentrale Funktion der Lunge. Zu großzügige Resektionen können zu einer deutlichen Reduktion in der postoperativen Lungenfunktion führen. Durch die Meatstasenresektion darf es auf keinen Fall zu einer Einschränkung der Lebensqualität durch eine Ruhedyspnoe kommen. - Es besteht funktionelle Operabilität mit einer ausreichenden kardiopulmonalen Funktionsreserve. Dies betrifft vor allem multimorbide und ältere Menschen.

14 1 Einleitung 8 - Das Operationsrisiko soll vertretbar sein, d.h. das allgemeine individuelle Operationsrisiko soll im Verhältnis zum Krankheitsrisiko stehen. Ein sinnvolles Vorgehen ist hiermit nur nach ausführlicher, interdisziplinärer Absprache inklusive Involvierung des Patienten bzw. des psychosozialen Umfeldes des Betroffenen zu erzielen. - Das Fehlen einer anderen potentiell kurativen Therapiealternative mit besserer Prognose. - Der ausgeprägte Patientenwunsch Voraussetzung für den kurativen Ansatz Für einen kurativen Ansatz einer Metastasektomie ist die technische und funktionelle Operabilität und die Erreichbarkeit einer Resektion komplett im Gesunden, also eine so genannte R0-Resektion (R0) eine Grundvoraussetzung. Sind Metastasen jeglicher Größe gleichmäßig verteilt in der Peripherie und in zentralen Abschnitten beider Lungen anzutreffen, so ist eine vollständige Resektion ausgeschlossen. Bei einem Befall broncho-pulmonaler und mediastinaler Lymphknoten ist eine kurative Resektion ebenso wahrscheinlich nicht mehr möglich, wenn gleich systematische wissenschaftliche Untersuchungen zu dieser Frage noch ausstehen. Auch für die Situation rezidivierender Lungenmetastasen besteht potentiell ein kurativer Ansatz. Lungenmetastasen können rezidivierend erfolgreich mit potentiell kurativer Intention operiert werden, sofern eine zusätzliche Metastasierung in andere Organsysteme unterbleibt und sicher ausgeschlossen werden kann [57] Operationsindikation mit palliativer Intention In Ausnahmefällen kann eine Operationsindikation trotz fehlender R0-Option gegeben sein. Die Indikation für ein palliatives chirurgisches Vorgehen besteht dann, wenn drohende oder bereits eingetretene Tumorkomplikationen nur durch ein chirurgisches Vorgehen behandelt werden können. Indikation hierfür können wiederholte Blutungen aus dem Bronchialsystem der Fall sein. Weiterhin kann bei

15 1 Einleitung 9 rezidivierenden Retentionspneumonien eine operative Sanierung des infizierten Gewebes die Infektionshäufigkeit senken. Auch die Situation reizidivierender Lungenmetastasen kann bei selektionierten Patienten durch rezidivierende Eingriffe zu einer Kontrolle der Erkrankung mit Einfluss auf das Überleben führen [24]. Ebenso bei poststenotischen Abszedierungen welche durch antibiotische Therapie nur schwer erreichbar sind. Bildet sich eine Tumorzerfallshöhle mit ebenfalls erhöhter Infektionsrate kann eine Resektion von Nutzen sein. Letztlich auch als analgetische Maßnahme zum Beispiel bei einer vorliegenden Thoraxwandinfiltration mit schwer beherrschbaren Schmerzen. Abbildung 1.: Retentionspneumonie durch zentrale Bronchusobstruktion durch eine Lungenmetastase mit Ausbildung eines nekrotisierenden Lungenabszesses (Quelle Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Thoraxchirurgie) Resttumorentfernung nach Chemotherapie Die Resttumorentfernung nach Chemotherapie ist eine wichtige Operationsindikation. Verbliebene Tumorzellpopulationen, die nicht oder kaum angesprochen haben, werden operativ entfernt. Diese Herde zeigen in der histologischen und der immunhistologischen Aufarbeitung zumeist eine Transformation mit

16 1 Einleitung 10 hochdifferenzierten Zellanteilen und sind deshalb wenig chemotherapiesensibel. Vorrangig findet diese Vorgehensweise bei Hodenkarzinomen und Osteosarkomen Anwendung. Anhand des histopathologischen Ergebnisses lässt sich dann auch über das gegebenenfalls weitere chemotherapeutische Vorgehen entscheiden. 1.3 Operation als diagnostisches Instrument Bei Solitärherden kann die Operationsindikation allein aus diagnostischen Gründen bestehen, um zwischen Metastase, benigner Veränderung und primärem Bronchialkarzinom differenzieren zu können. Während zentrale Tumoren mit der Bronchoskopie gut erreicht werden können ist es bei kleine Rundherden die in der Lungenperipherie liegen schwieriger mit dieser Methode eine Histologie zu erhalten, auf der weitere Therapieentscheidungen basieren. Die Genauigkeit der transthorakalen CT-gestützten Feinnadelpunktion beträgt ca %. Sie ist daher eine gute Methode, eine histologische Sicherung herbeizuführen, wenn auch aufgrund der Grösse und der Repräsentation des gewonnenen Materials nicht immer eine sichere Aussage getroffen werden kann. Zur histologischen Sicherung kleiner peripherer Lungenrundherde von 1 cm bis maximal 3 cm hat sich die thorakoskopische Operation bewährt. Aufgrund der einfachen Durchführung, des minimal-invasiven Charakters und niedrigen Komplikationsrate wird die Thorakoskopie zunehmend zur histologischen Sicherung eingesetzt [26]. 1.4 Staging begleitend zur Chemotherapie Für verschiedene maligne Tumoren, die bevorzugt oder fast ausschließlich in die Lungen metastasieren ist eine hochwirksame Chemotherapie verfügbar. Hierzu zählen u.a. die gonadalen und extragonadalen Keimzelltumoren und das Osteosarkom. In diesen Fällen sollte eine Operation sekundär erfolgen, um die Effektivität der Chemotherapie bezüglich Vitalität der Tumorzellen in den radiologisch

17 1 Einleitung 11 verbliebenen Restherden zu kontrollieren (diagnostischer Eingriff) oder bei Nicht- Ansprechen eine lokale Sanierung herbeizuführen (therapeutischer Eingriff). Gegebenenfalls kann durch das histologische Ergebnis eine weitere adjuvante Therapie indiziert werden. 1.5 Lungenmetastasen Symptome Lungenmetastasen werden selten aufgrund einer klinischen Symptomatik diagnostiziert. Denn bei 80-90% der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Beschwerdefreiheit vor. Häufig werden Lungenmetastasen im Rahmen einer Nachsorgeuntersuchung bei bekannter maligner Grunderkrankung entdeckt. Dies dürfte wohl auf die in der Regel periphere, subpleurale Lage der Metastasen im Lungenparenchym zurückzuführen sein und fehlende sensible Innervation des Lungenparenchyms. Symptome entstehen dann oft erst im fortgeschrittenen Stadium, wenn eine Infiltration in benachbarte Strukturen wie Pleura parietalis, Mediastinum, Diaphragma, Ösophagus, Nieren oder Gefäßsystem stattgefunden hat und es somit zu Komplikationen im Sinne von Blutungen kommt oder zu Schmerzexazerbation durch die Beteiligung sensibel innervierter benachbarter Strukturen kommt [21,32,46,54,59 ]. Neben Allgemeinsymptomen wie Gewichtsverlust oder Inappetenz können die ersten Symptome ein persistierender Reizhusten oder stechende Thoraxschmerzen sein [23]. Die auftretenden Schmerzen werden zumeist von einer Beteiligung der Pleura parietalis hervorgerufen und stellen damit schon eine schlechtere Ausgangssituation zur Resektion dar [47]. Zudem kommt es bei einer pleuralen Infiltration häufig zur Ausbildung eines Pleuraergusses mit konsekutiver Dyspnoe. Ein weiteres akutes und bedrohliches Symptom das sich mit Dyspnoe manifestiert kann eine Lungenarterienembolie darstellen, ausgelöst durch größere Tumorzellaggregate, die abgesprengt von der Metastase zu einem Embolus in einer Lungenarterie führen.

18 1 Einleitung 12 Nur in seltenen Fällen sind Lungenmetastasen zentral gelegen und verlegen das Bronchialsystem oder brechen in dieses ein. Ist dies jedoch der Fall kann es zu einem starken und auch chronischen Hustenreiz kommen. Ein für den Patienten eindrücklicher Symptomkomplex ist die Hämoptoe, hierbei kann es durch Arrodierung des Bronchuslumens und der Gefäße durch den Tumor zu teilweise starken auch anämisierenden Blutungen kommen. Ebenfalls kann es durch Verlegung des Bronchuslumens zu einer Retentionspneumonie mit erhöhten Infektparametern kommen, selten kommt es hierbei zu einem Pneumothorax Diagnostik Die meisten Lungenmetastasen werden, da sie zumeist asymptomatisch sind, durch eine Nachsorgeuntersuchung im Rahmen des Primärtumorleidens radiologisch entdeckt. Radiologisch stellen sie sich oft als Bereiche mit höherer Dichte dar. Die sind zumeist kugelrund und scharf begrenzt. Fehlt die kugelrunde scharfe Begrenzung muss eher an ein primäres Bronchialkarzinom als Zweitkarzinom oder eine Infektion gedacht werden. Dabei darf nicht außer Acht gelassen werden, dass Metastasen je nach Alter, Vorbehandlung, Einblutung oder perifokale Infektion nicht unbedingt typisch zur Darstellung kommen [46]. Lungenmetastasen werden in der konventionellen Röntgenaufnahme (Thoraxüberschichtsaufnahme in zwei Ebenen) erst ab einer Größe von etwa 1 cm erfasst. Als nicht invasive diagnostische Methode kann das Spiral-CT der neuesten Generation mit einer hohen Sensitivität bereits Rundherde unter 4 mm im Durchmesser nachweisen und selbst pleuranah gelegene Herde werden diagnostiziert [47]. Weiterhin ist die präoperative CT-Diagnostik von entscheidender Bedeutung für die Ermittlung der Anzahl der Metastasen, sowie deren Lokalisation und späteres intraoperatives Auffinden. Andererseits erschweren gerade diese kleinsten Herde, deren Bedeutung vielschichtig sein kann, die Beurteilung der Rundherde und beeinflussen dadurch das präoperative Staging.

19 1 Einleitung 13 Abbildung 2.: Bilaterale Lungenmetastasen im Röntgen-Thorax Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Thoraxchirurgie) (Quelle Abbildung 3.: Zentrale Lungenmetastasen links (2 x Pfeil) in der kontrastmittel- unterstützen Computertomographie (Quelle Universitätsklinik Ulm, Abteilung Thoraxchirurgie)

20 1 Einleitung 14 Zum einen kann es sich um eine Metastase zum anderen auch um ein Granulom, einen subpleural gelegenen Lymphknoten oder um ein kleinstes Gefäß handeln. Aus diesen Gründen ist die Palpation der Lunge im belüfteten und unbelüfteten Zustand, als intraoperatives Staging, mit zu der zuverlässigsten Methode um diese Herde aufzufinden zu zählen[41]. Der chirurgischen Resektion und abschließenden histopathomorphologischen Beurteilung kommt naturgemäβ die höchste Sensitivität zu. Schirren et al zeigten 1994 in einer Studie dass nur bei 39 % aller Patienten, die präoperativ ermittelte der tatsächlich postoperativ bestätigten Metastasenanzahl entspricht. Bei 38 % wurden intraoperativ mehr, bei 23 % weniger Metastasen gefunden als präoperativ diagnostiziert. Die intraoperative Palpation durch den erfahrenen Chirurgen ist zweifellos die sensitivste Methode der Metastasensuche [41,50]. Parsons et al. zeigten 2007, dass die helikale Computertomographie weiterhin bei bis zu 47% der Fälle durch Palpation auffindbare Metastasen verpasst [42]. Auch bei einem Rezidiv einer oder mehrerer Lungenmetastasen kann erneut eine Operationsindikation gegeben sein. Entscheidungskriterien stellen neben der Operabilität, die erneute R0-Option, der Allgemeinzustand des Patienten, das Fehlen weiterer Metastasen und die Länge des Zeitraumes bis zum Auftreten des Rezidivs (> 3 Monate) dar. Treten nach stattgehabter Tumorerkrankung Lungenrundherde auf, so handelt es sich mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 70 Prozent um ein metastatisches Geschehen, in fast 15% um einen Zweittumor, in weniger als 15% um einen benignen Befund. Da nach Nierenzellkarzinom und Mammakarzinom tumorfreie Intervalle von mehreren Jahren bis zu Jahrzehnten keine Ausnahme sind, haben derartige differenzialdiagnostische Überlegungen praktische Bedeutung. Prinzipiell ist die Histologiegewinnung einer Verlaufsbeobachtung vorzuziehen, sofern die diagnostische Massnahme dem Patienten zumutbar ist und im Falle eines Malignitätsnachweises auch therapeutische Konsequenzen hätte [10].

21 1 Einleitung Prognostische Faktoren Patienten mit Lungenmetastasen extrapulmonaler Primärtumore stellen ein heterogenes Krankengut dar, bei dem es schwierig ist für die verschiedenen Tumorarten bestimmte prognostische Faktoren zu benennen. Um eine Aussage über die Überlebensaussicht eines Patienten bzw. seine Prognose machen zu können, müssen sämtliche Faktoren die einen Einfluss auf das Outcome haben können berücksichtigt werden. Zhang et al 2005 führen hingegen bisheriger Annahmen in ihrer Studie auf, dass das Alter des Patienten, Geschlecht und der Primärtumor keine signifikanten Prognosefaktoren für das postoperative Überleben darstellen [64]. Um aus einem Gesamtkollektiv von Patienten mit Lungenmetastasen diejenigen herauszufiltern, welche von der Operation einen Benefit erzielen können bedient man sich jedoch im Allgemeinen sogenannter Prognosefaktoren. Zu diesen präoperative Prädiktionsparameteren zählen: Das Alter. Als ein natürlicher und logischer Prädiktionsparameter für eine erhöhte Komplikationsrate ist das Alter des Patienten zu sehen, da mit dem Alter des Patienten die Wahrscheinlichkeit von Komorbiditäten steigt. Das Geschlecht; wobei das männliche Geschlecht mit einer erhöhten Komorbidität einhergeht. Die Primärtumorhistologie. Erwähnenswert erscheint hier eine Studie von Bezzi et al von 2003, die anhand der Analyse von 108 Fällen mit Lungenmetastasenresektion zum Ergebnis kommt, dass das mittlere Überleben abhängig von der Primärtumorhistologie ist. Patienten mit Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Schilddrüsenkarzinom und Karzinomen des Urogenitaltraktes hatten hierbei ein statistisch signifikant besseres mittleres Überleben [4,17]. Die Primärtumorlokalisation. Eine periphere Lokalisation der Metastasen ist hierbei günstiger zu werten als eine zentrale Position. Das Staging und Grading des Primärtumor mit einer generelle besseren Position mit niedrigem T und N Stadium. Das Tumorfreies Intervall zwischen Primärtumorresektion und Metastasenmanifestation. Das metastasenfreie Intervall beeinflusst wesentlich

22 1 Einleitung 16 die Prognose. Je länger der Zeitraum von der operativen Therapie des Primärtumors bis zum Auftreten von Lungenmetastasen ist, desto besser ist die Prognose nach Resektion von Lungenmetastasen. Bei solitären Lungenmetastasen ist dabei häufig ein längeres metastasenfreies Intervall als bei multiplen Metastasen gegeben [62]. Ähnliches gilt für die Tumorverdopplungszeit. Die präoperativ durch radiologische Verfahren ermittelte Metastasenzahl. Die Größe und die Anzahl von Lungenmetastasen korrelieren mit der postoperativen Überlebensrate [22]. Synchrone oder metachrone Lokalisation pulmonaler Metastasen. Seitenlokalisation: Eine deutliche schlechter Situation für einen bilateralen Befall. Vorhandensein extrapulmonaler Metastasen bzw. deren Behandlung vor Manifestation pulmonaler Metastasen. Patienten mit zuvor behandelten regionalen Metastasen haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit einer primär auftretenden Lungenmetastase. Zudem können weitere intra- bzw. postoperative Prädiktionsparameter hinzugezogen werden. Hierzu zählen: Die mögliche Radikalität (R0) des operativen Eingriffes ist entscheidend für die Prognose. Ausbreitung und Lokalisation pulmonaler Metastasen im Thorax, sowie deren Beziehung zu Nachbarorganen. Anzahl und Größe der Lungenmetastasen. Befall der intrathorakalen Lymphknotenstationen. Auftreten und erneute Operation von Rezidiven. Beim Auftreten von Rezidiven pulmonaler Metastasen ist das Zeitintervall zwischen den Rezidiven prognostisch relevant und kann die Operationsindikation mit beeinflussen. Ein längeres metastasenfreies Intervall bedeutet eine günstigere Prognose. Zu den weiteren unabhängigen prognostischen Faktoren zählen möglicherweise: - Der Tumormarkerstatus - Der Hormonrezeptorstatus - Der Einfluss einer interdisziplinären, tumorspezifischen Therapie.

23 1 Einleitung Chirurgische Verfahren Keilresektion Da Lungenmetastasen häufig an der Peripherie des Lungenparenchyms lokalisiert sind, ist eine parenchymsparende ( atypische ) Keilresektion des Tumors unter Mitnahme eines tumorfreien Lungengewebesaumes in den meisten Fällen möglich. Diese Technik erlaubt es auch, multiple Lungenmetastasen zu resezieren. Abbildung 4.: Intraoperativer Situs einer atypischen Lungenresektion mit sichtbarer Klammernahtreihe im unteren Bildabschnitt (Pfeil). (Quelle Universitätsklinik Ulm, Abteilung Thoraxchirurgie)

24 1 Einleitung Laserchirurgie Weiterentwicklungen in der Lasertechnologie bedeutet auch für die Lungenmetastasenchirurgie eine Zukunftsperspektive. Der Einsatz der Lasertechnologie bedeutet eine parenchymsparende chirurgische Methode bei der auch der postoperative Verlust der Lungenkapazität positiv beeinflusst wird und somit auch die Hospitalisationsdauer kürzer ist [56]. Standardlaser war hierbei der Nd:YAG-Laser (kurz für Neodym-dotierter Yttrium- Aluminium-Granat-Laser), es handelt sich um einen Festkörperlaser, der als aktives Medium einen Neodym-dotierten YAG-(Yttrium-Aluminium-Granat)-Kristall verwendet und infrarote Strahlung mit der Wellenlänge 1064 nm emittiert veröffentlichten Rolle et al. eine Arbeit bei der bereits eine neuer Laser mit 1318-nm zum Einsatz kam [30]. Abbildung 5.: Metastasenresektion mit einem 1318-nm-Nd:YAG-Laser= Neodym-dotierterYttrium-Aluminium-Granat-Laser (Quelle Tumorkonferenz der Niedergelassenen Onkologen Berlin)

25 1 Einleitung Anatomische Resektion Selten ist es notwendig, eine Segment- oder Lappenresektion (Lobektomie) oder sogar einer Pneumonektomie, entsprechend einer sogenannten anatomischen Resektion, durchzuführen. Abbildung 6. : Anatomische Resektion nach Segmenten (Quelle Tumorkonferenz der Niedergelassenen Onkologen Berlin) Die Pneumonektomie sollte nur Ausnahmefällen vorbehalten bleiben, dies ist meist bei zentral liegenden Metastasen notwendig, wobei der zu erwartende prognostische Nutzen und die funktionelle Beeinträchtigung, sowie die Größe des Eingriffes in einer vertretbaren Relation stehen müssen. Spezielle chirurgische Techniken, wie die broncho- und angioplastische Manschettenresektion, erlauben es auch bei zentralen Tumoren, eine Pneumonektomie zu vermeiden. Der operative Zugangsweg richtet sich im Wesentlichen nach Lage und Anzahl der Lungenherde. Die folgende Tabelle enthält Daten von Schirren et al über Häufigkeit der verschiedenen Eingriffsarten bei Metastasenresektionen und deren perioperative Letalität [50].

26 1 Einleitung 20 Tabelle 4.: Häufigkeit der verschiedenen Eingriffsarten bei Metastasenresektionen Sonstige = Keilresektionen mit zusätzlicher Brustwand oder Mediastinaltumorresektion; n= Anzahl der durchgeführten Operationen Eingriffsart n Häufigkeit% 30-Tagesletalität Atypische Keilresektion ,8 1,1 Anatomische Segmentresektion ,5 0,6 Lobektomie ,6 2,7 Bilobektomie 25 2,9 12,0 Pneumonektomie 27 3,2 1,5 Sonstige Gesamt ,2 1.8 Zugangswege Anterolaterale Thorakotomie Metastasen, die nicht an der Lungenoberfläche, sondern zentral im Lungenparenchym gelegen sind, erfordern eine konventionelle anterolaterale Thorakotomie im 4., 5. oder 6. Interkostalraum. Dieser Zugang ist bei gesichertem unilateralem Befall indiziert und bietet der tastenden Hand des Chirurgen die Möglichkeit, im gesamten Lungenparenchym nach weiteren Metastasen zu suchen.

27 1 Einleitung 21 Abbildung 7: Anterolaterale Thorakotomie zur Darstellung multipler Metastasen (Quelle Universitätsklinik Ulm, Abteilung Thoraxchirurgie) Transversale Thorakotomie Ein Zugangsweg, bei dem simultan beide Lungen exploriert werden können, bei dem aber auch ein guter Zugang zu den dorsalen Abschnitten gegeben ist. Sie ist für jüngere Patienten geeignet, fordert vom Operateur eine längere Präparation. Der Zugang zu den zentralen Strukturen am Hilus, zu den dorsalen Abschnitten der Lunge, die Möglichkeit der beidseitigen broncho- und angioplastischen Resektionsverfahren und auch einer vollständigen Lymphknotendissektion im oberen und unteren Mediastinum sind über diesen Weg beidseits problemlos gegeben Mediane Sternotomie Der Vorteil einer medianen Sternotomie ist in der genauen Explorationsmöglichkeit beider Thoraxhöhlen zu sehen. Somit können beidseits alle Metastasen einzeitig

28 1 Einleitung 22 entfernt und durch manuelle Palpation präoperativ nicht entdeckte Rundherde aufgespürt werden. Als Nachteil der Sternotomie wird zum einen die schwierige Beurteilung und Behandlung der dorsalen Thoraxregionen, zum anderen die wegen der anatomischen Lage des Herzens sehr schwierige Resektion in Bereichen des linken Unterlappens angesehen Video assisted thoracoscopic surgery (VATS) Bei der videoassistierten Thorakoskopie handelt es sich um einen minimal invasiven Eingriff. Soll lediglich ein kleiner peripherer Rundherd entnommen werden, steht diese wenig traumatisierende videothorakoskopische Operationstechnik zur Verfügung, hierbei handelt es sich um eine weniger invasive Methode als die offenen Thorakotomie [7]. Auch eine langsam wachsende Metastase mit einem langen metastasenfreien Intervall kann eine Indikation für die Videothorakoskopie sein, wobei dabei die Lunge nicht durch manuelle Palpation nach weiteren Herden abgesucht werden kann und das Risiko Rundherde zu verpassen erhöht ist. Dieses Vorgehen ist daher nur nach einer vorhergehenden Spiral-CT Untersuchung zulässig. Die VATS stellt ein sicheres und schonendes Verfahren dar und ist effektiv zur Entfernung vereinzelter Metastasen einsetzbar. Können die im CT dargestellten Metastasen nicht aufgefunden werden muss eine Konversion in eine Thorakotomie erfolgen [27].

29 1 Einleitung Zielsetzung In der wissenschaftlichen Literatur existieren eine ganze Reihe von Studien die sich mit der Lungenmetastasenchirurgie auseinandersetzen. Auffallend ist jedoch, dass der Grossteil der bisher durchgeführten und veröffentlichen chirurgischen Studien mit dem Thema der Lungenmetastasenresektion sich auf das Langzeitüberleben der Patienten in Hinblick auf die Grunderkrankung konzentrieren. Diesem Zweck folgend sind sie retrospektiven Charakters und befassen sich mit Patienten, deren Operation viele Jahre zurück liegt. Zahlreiche Innovationen heutiger Anästhesie, Thoraxchirurgie und multimodaler Therpieansätze wie Chemotherapie oder Radiotherapie standen dabei noch gar nicht zur Verfügung. Detaillierte Angaben und neuere Einschätzungen unter Berücksichtigung moderner Verfahren in Anästhesie und Thoraxchirurgie zu Risikofaktoren und unmittelbar operationsassoziierter Morbidität fehlen. Im klinischen Alltag beobachtet man immer wieder, dass gerade die Angst vor der vermeintlich gefährlichen Lungenoperation den Weg für weniger wirksame Therapieverfahren oder gar therapeutischen Nihilismus ebnet. Dies war Anlass für uns, in Form einer Risikoanalyse die Frage nach der Sicherheit der Resektion von Lungenmetastasen unter den Bedingungen der modernen Anästhesie und Thoraxchirurgie zu stellen.

30 2 Material und Methoden 24 2 Material und Methoden 2.1 Verfahrensweise Die Studie wurde in der für den Typ der Risikoanalyse geeigneten prolektiven Verfahrensweise durchgeführt [15]. Prolektiv bezieht sich auf den Zeitpunkt der Auswahl des Untersuchungskollektivs. Wird beispielsweise ein Untersuchungskollektiv definiert, bevor auch nur ein Teil der Daten aufgezeichnet wurde, so handelt es sich um eine prolektive (= mit vorheriger Auswahl) Auswertung. Hier steht das Datenkollektiv im Mittelpunkt. Die prolektive Verfahrensweise ist charakterisiert durch eine Auswahl des Untersuchungskollektivs bevor die Daten aufgezeichnet werden. Die Schlussrichtung von Ursache auf Wirkung wurde gewährleistet, indem wie bei einer prospektiven Studie die Zielkriterien vor der Aktenanalyse festgelegt wurden. Das Studienprotokoll enthielt die Definitionen sowohl für die Faktoren, von denen ein Einfluss auf die Morbidität erwartet wurde als auch jene, die geeignet erschienen, postoperative Morbidität in der Akte erkennen zu lassen. 2.2 Patientenkollektiv Eingeschlossen wurden 199 Patienten mit einer vorliegenden onkologischen Grunderkrankung und nachgewiesener Metastasierung in die Lunge. Hierbei wurde eine histologisch Bestätigung der Metastasierung in die Lunge verlangt und somit das Vorliegen eines pulmonalen Primärtumors ausgeschlossen. Die Patienten waren im Alter von zwei bis 78 Jahren, bei denen zwischen Januar 1994 und Januar 2003 in der Abteilung für Thorax- und Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Ulm insgesamt 300 Lungenmetastasenresektionen vorgenommen worden waren. Von den insgesamt 199 Patienten waren 104 Frauen (52,3%) und 95 Männer (47,7%), die im Studienzeitraum an Lungenmetastasen operiert wurden. 35 Prozent der Patienten

31 2 Material und Methoden 25 wurden mehrmals operiert, bei 1 Patienten wurde sogar bis zu neunmal eine operative Sanierung der Lungenmetastasen durchgeführt. 2.3 Klinisches Vorgehen Bei allen Patienten war entsprechend des an der Klinik üblichen Vorgehens der Lungenmetastasenchirurgie als Zugang eine anterolaterale Thorakotomie gewählt worden. Die Resektionen selbst wurden, wann immer möglich, mit Klammernahtgeräten durchgeführt. Um möglichst parenchymsparend zu operieren wurde in atypischer, d.h. nicht anatomischer Form reseziert. Für den Fall dass kein ausreichender Sicherheitsabstand zu zentralen Strukturen wie die großen Gefäße oder Hauptbronchien eingehalten werden konnte, erfolgte die ausgedehntere Variante der Resektion, die anatomische Resektion. Am Ende jedes Eingriffes erfolgte eine routinemäßige Einlage einer apikalen sowie einer basalen Thoraxdrainage. Weiterhin als definierter Standard galt eine 24stündige postoperative Überwachung auf einer Intermediate Care Station. Bei komplikationslosem Verlauf erfolgte im Anschluss daran die Verlegung auf eine periphere Normalstation der Abteilung für Throax- und Gefäßchirurgie. Die Thoraxdrainagen wurden nach Sistieren von Luftfistelungen und Sekretmengen von weniger als 100ml pro Drainage zwischen dem ersten und vierten postoperativen Tag gezogen. Es erfolgte eine routinemäßige antibiotische perioperative Abschirmung bis 5 Tage postoperativ. 2.4 Studienprotokoll Das Studienprotokoll gab die Suche nach sechs Merkmalen vor, die zum einen leicht aus einer Krankenakte zu entnehmen sind und als mögliche Risikofaktoren für thoraxchirurgische Eingriffe gelten konnten. Als Zeichen für Morbidität im postoperativen Verlauf wählten wir vier Merkmale aus. Hierzu zählte die Reoperation, da jeder weitere Eingriff möglicherweise einen Einfluss auf die Morbidität hat.

32 2 Material und Methoden 26 Weiterhin eine verlängerte Liegedauer auf der Intenivstation. Ebenso, als Ausdruck einer postoperativen Infektion die verlängerte antibiotische Therapie über 5 Tage hinaus. Und eine verlängerte Liegedauer der Thoraxdrainagen im Zusammenhang mit Blutung und Infektion. Zusätzlich wurden Komplikationen erfasst, die dezidiert als solche im Abschlußbericht Erwähnung fanden (Tabelle 5). Tabelle 5: Zielkriterien der Studie ASA=Einteilung nach der amerikanischen Gesellschaft für Anästhesie FEV1=Einsekundenkapazität Mögliche Risikofaktoren Kriterien für Morbidität Männliches Geschlecht Alter > 65 Jahre FEV1 < 1,6 Liter Kardial (Medikation/Z. n. Herzinfarkt) ASA Klassifikation > 2 Anatomische Resektion Rethorakotomie Intensivstation > 2 Tage Thoraxdrainage > 8 Tage Antibiotikagabe > 5 Tage Angabe im Abschluss-Bericht Weitere Merkmale die nicht zu den Zielkriterien gehören aber erfasst wurden: Die Aufarbeitung der Histologie und Zuordnung zum Primärtumor, sowie das Staging und Grading des Primärtumors. Weiterhin Daten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bisherige therapeutische Maßnahmen und adjuvante Therapieansätze. Das Operationsverfahren wurde ebenfalls dokumentiert über den Zeitpunkt der Operation, den Zugangsweg d.h. wurde eine Thorakotomie oder eine Sternotomie durchgeführt und auf welcher Seite.

33 2 Material und Methoden 27 Zahl und Größe, sowie Lokalisation der Metastasen wurde dokumentiert. Ebenso, ob eine Lymphknotenentfernung stattgefunden hat und letztlich die Histologie der Metastase. Genaue Angaben über die Resektion mit Anzahl der Keile und Lappen die entfernt wurden oder ob der Eingriff gar zu einer Pneumonektomie geführt hat. Weiterhin die histologische Aufarbeitung des Resektionsrande mit R0-R2 Resektion. 2.5 Letalität Die Letalität wurde der Vollständigkeit halber als Zielkriterium mitgeführt. Die wie erwartet geringe Inzidenz ließ eine Verwendung für die statistische Analyse jedoch nicht zu. Unterschieden wurde eine frühe Letalität d.h. innerhalb von 30 Tagen, oder zu einem späteren Zeitpunkt. In die Dokumentation wurde die Ursache des Todes mit aufgenommen. 2.6 Datenerfassung und Berechnung Die erhobenen Daten wurden in einem EDV-System erfasst. Die Verarbeitung erfolgte mit der Software Access, Excel und dem SAS System. Die Risikofaktoren wurden bezüglich ihres univariaten Einflusses auf die Morbidität mittels Chi-Square und dem Fisher Exact Test ausgewertet Das Signifikanzniveau wurde bei p<0,05 festgelegt. Die multivariate Analyse wurde mit Hilfe der logistischen Regression durchgeführt.

34 3 Ergebnisse 28 3 Ergebnisse 3.1 Patienten und Operationen Es konnten in dem Zeitraum von Januar 1994 bis Januar 2003 insgesamt 199 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Die geschlechtliche Verteilung der 199 Patienten teilte sich in 104 Frauen (52,3%) und 95 Männer (47,7%) im Alter von zwei bis 78 Jahren, die im Studienzeitraum bis zu neunmal operiert wurden. Insgesamt wurden an diesen 199 Patienten 300 thoraxchirurgische Eingriffe vorgenommen. Die atypische Resektion war mit 77,3% das häufigste Operationsverfahren, gefolgt von der reinen Lobektomie mit 12%. Nach einer gut überstandenen ersten Operation wurden bei 71 Patienten Folgeeingriffe durchgeführt. Gerade hierbei sollte die Berücksichtigung von Risikofaktoren eine noch stärkere Beachtung erfahren und das auch dann, wenn der Wunsch des Patienten groß ist, durch einen Folgeeingriff, eine weitere Chance der Heilung zu erhalten. 56 Patienten wurden zwei Mal an Lungenmetastasen operiert, davon in 49 Fällen bei synchroner beidseitiger Metastasierung. Bei 15 Patienten wurden mehr als 2 Operationen zur Lungenmetastasenresektion vorgenommen, davon wurde bei einem Patienten neun Eingriffen zur Lungenmetastasenresektion vorgenommen.

35 3 Ergebnisse 29 Tabelle 6: Patienten und Operationen 1 Angaben eingriffsbezogen n= Anzahl Patienten Geschlecht 1 n/ % Frauen Männer Resektionsverfahren 1 149/ 49,7 151/ 51,3 atypisch anatomisch kombiniert Operationszahl pro Patient 232/ 77,4 49/ 16,3 19/ 6,3 1 2 >2 229/ 76,3 56/ 18,7 15/ Vermeintliche Risikofaktoren Der mit 6,4% Häufigkeit seltenste vermeintliche Risikofaktor war eine Einschränkung der präoperativen Lungenfunktion mit einem FEV 1 kleiner 1,6 Liter, welcher bei 19 Patienten festgestellt wurde. Ein anamnestisch bekannter stattgehabter Myokardinfarkt, eine bekannte koronare Herzerkrankung oder die Einnahme einer entsprechenden Medikation, als Ausdruck eines kardialen Risikofaktors bestand bei 18,7% aller Patienten. 50 Patienten waren älter als 65 Jahre, wobei der älteste Patient, welcher aufgrund von Lungenmetastasen operiert wurde, 78 Jahre alt war. Bei 68 Patienten wurden eine anatomische sowie eine kombinierte atypische und anatomische Resektion durchgeführt.

36 3 Ergebnisse 30 Ein ASA- Status schlechter als zwei wurde bei 125 Patienten festgestellt. Dabei wurden jedoch nur vier Patienten mit dem ASA- Status vier belegt. Diese wurden aus statistischen Gründen zusammen mit den ASA drei Patienten gruppiert. Der häufigste vermeintliche Risikofaktor betraf das männliche Geschlecht (Tabelle 7). Tabelle 7: Häufigkeit der möglichen Risikofaktoren Angaben sind jeweils eingriffsbezogen FEV1= Einsekundenkapazität ASA=Einteilung nach der amerikanischen Gesellschaft für Anästhesie KHK=koronare Herzkrankheit Kriterium n / % Männliches Geschlecht 151/ 50,3 ASA Klassifikation > 2 125/ 42,0 Anatomische Resektion 68/ 22,7 Alter > 65 Jahre 50/ 17,0 Kardial: KHK, Z. n. Herzinfarkt/ Medikation 56/ 18,7 FEV1 < 1,6 Liter 19/ 6,4 3.3 Kriterien der Morbidität Das häufigste Zeichen eines komplizierten Verlaufes war die Notwendigkeit einer verlängerten mehr als 5 Tage dauernden postoperativen antibiotischen Therapie mit einer Häufigkeit von 29 % entsprechend einer Patientenzahl von 29. Diese war also notwendig bei Patienten die erhöhte Entzündungsparameter oder Fieber entwickelten. Das zweithäufigste Kriterium eines komplizierten Verlaufes war die Rethorakotomie mit 7,0 % entsprechend einer Patientenzahl von 21 (Tabelle 4). Die Indikation für die Rethorakotomie war bei knapp der Hälfte der Patienten (10) eine persistierende Parenchymfistel. Die zweithäufigste Indikation für eine Rethorakotomie war mit

37 3 Ergebnisse 31 sechs notwendigen Eingriffen die Nachblutung, einem Hämatothorax entsprechend. Nur in 2 Fällen entwickelte sich ein Empyem, welches mittels operativen Eingriffs ausgeräumt werden musste. Einzelfälle die zur Indikationsstellung führten waren eine Bronchusstumpfinsuffizienz, eine Atelektase und ein Chylothorax. In den meisten Fällen war eine 48 stündige intensivmedizinische Überwachung ausreichend. Bei 3,7% der Patienten (11 Patienten) kam es aus verschiedenen Gründen zu einer verlängerten Liegedauer auf der Intensivstation als weiterer Ausdruck einer erhöhten Morbidität. Tabelle 8: Verteilung der Kriterien der Morbidität N=Anzahl Patienten Kriterium n / % Reoperation 21/ 7,0 Intensivstation > 48h 11/ 3,7 Antibiotikagabe > 5 Tage 29/ 9,7 Drainage > 8 Tage 9/ 3,0 Angabe im Abschlußbericht 18/ 6,0 3.4 Morbidität Die Gesamtmorbidität lag bei 19,3%. Drei Patienten verstarben innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage (Eingriffsbezogene Letalität: 1,0%), einer davon nach atypischer Resektion durch einen postoperativen Herzinfarkt bei bekannter koronarer Herzkrankheit. Ein weiterer Patient nach kombinierter Lappen- und Keilresektion verstarb nach Ausbildung eines Pleuraempyems, gefolgt von einem

38 3 Ergebnisse 32 Multiorganversagen. Bei dem dritten Todesfall führte eine postoperative Blutung nach Pneumonektomie trotz sofortiger Rethorakotomie zum Tode. Bei letzteren beiden Operationen handelte es sich um Folgeeingriffe. Bezogen auf 68 Operationen mit einer anatomischen oder kombiniert atypischer und anatomischer Resektion betrug die Letalität damit 2,9%. Die Gruppe der anatomischen oder kombiniert anatomischen Resektionen setzte sich aus 36 reinen Lobektomien, 19 kombiniert atypisch und anatomischen Resektionen und 13 Pneumonektomien zusammen. Die Morbidität lag bei 41,7; 36,8 und 30,8%. 3.5 Signifikante Beeinflussung der Morbidität Insgesamt war die Morbidität nach den anatomischen und kombinierten Resektionen höher als nach den atypischen Resektionen (38,2% vs. 13,8%). Dieser Unterschied war sowohl in der univariaten als auch der multivariaten Analyse hochsignifikant (p<0,0001). In der eingriffsbezogenen Analyse erlangte ansonsten nur die eingeschränkte Lungenfunktion (FEV1 < 1,6l) Einfluss auf die Morbidität (Tabelle 5). Beschränkte man die multivariate Analyse ausschließlich auf die atypischen Resektionen, änderte sich dieses Ergebnis nicht (atypische vs. kombiniert anatomische Resektion p<0,0001 und FEV1 < 1,6 l vs. FEV1 1,6 l; p=0,0251). Nur wenn man die Analyse auf die jeweils erste Operation eines Patienten beschränkte, entfiel die FEV1 < 1,6l als Risikofaktor, obwohl eine derart reduzierte Lungenfunktion bei Patienten, die zum ersten Mal operiert wurden, vergleichbar häufig vorkam wie bei solchen, die einen Folgeeingriff erhielten (6% vs. 6,9%). Die kombiniert anatomische Resektion war jedoch auch dann von hoch signifikantem Einfluss auf die Morbidität (p<0,0001).

39 3 Ergebnisse 33 Tabelle 9: Uni- und multivariate Analyse des Einflusses der ausgewählten Kriterien auf die postoperative Morbidität FEV1= Einsekundenkapazität ASA=Einteilung nach der amerikanischen Gesellschaft für Anästhesie Zielkriterium Verlauf univariat multivariat unkompliziert kompliziert p p n/% n/% Atypische Resektion 200/ 86,2 32/ 13,8 <0,0001 <0,0001 Anatomische + kombinierte 42/ 61,8 26/ 38,2 Resektion Alter / 80,8 47/ 19,2 0,6479 0,5921 Alter > 65 39/ 78,0 11/ 22,0 Weibliches Geschlecht 120/ 80,5 29/ 19,5 0,9549 0,6664 Männliches Geschlecht 122/ 80,8 29/ 19,2 FEV1 1,6l 227/ 82,0 50/ 18,0 0,0172 0,0251 FEV1 < 1,6l 11/ 57,9 8/ 42,1 Ohne kardiale Vorerkrankung 193/ 82,5 41/ 17,5 0,1578 0,2613 Mit kardialer Vorerkrankung 49/ 74,2 17/ 25,8 ASA 2 143/ 82,7 30/ 17,3 0,3012 0,9678 ASA > 2 97/ 77,6 28/ 22,4