Methoden der prädiktiven Demenzdiagnostik

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1 Methoden der prädiktiven Demenzdiagnostik «Wieviel Wissen tut uns gut?» Frühzeitige Diagnostik der Demenz Zentrum für Gesundheitsethik (ZfG) an der Ev. Akademie Loccum Hannover 6. Dezember 2012 Prof. Dr. med. Harald Hampel, M.Sc. Johann-Wolfgang Goethe Universität Frankfurt/Main Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. 1

2 Übersicht Prädiktive Diagnostik 1. Soziodemographie & Epidemiologie 2. Paradigmenwechsel Neue diagnostische Leitlinien 3. Internationale diagnostische Kriterienentwicklung 4. Multi-Center Evidenz bei Biomarkern & Neuroimaging (Prädiktion) 5. Perspektiven der Alzheimer-Genetik 6. Perspektiven des Neuroimaging 7. Praxisbeispiel: Möglicher klinischer Einsatz von Biomarkern 8. Forschungsentwicklung: Prädiktion im asymptomatischen Stadium 9. Zusammenfassung Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. 2

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4 Gesellschaft & Klinik von der Vergangenheit in die Zukunft Pariser Anstalten Bicêtre (1793) und Salpêtrière (1795): «Traitement moral» Philippe Pinel: Neue Lehre der Krankheitszeichen bei Geisteskrankheiten

5 Concepts for the future Diagnostic Flow Model of Alzheimer s Disease Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. (harald.hampel@med.uni-muenchen.de) Hampel et al. (2010) Nature Reviews Drug Discovery

6 Epidemiology & Aging?... Thomas Rice, 81, left, Robert Bruce, 81, and Edward Cox, 82, in the 100- meter run at USA Masters Outdoor Track & Field Championships, East Stroudsburg, Pa. Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. The New York Times August 19, 2009

7 The Aging Issue Expanded survival to later life Over the last 170 years, improvements in hygiene, medicine and socioeconomic conditions have resulted in more humans living longer, but the maximum attainable age has not increased. Oldest human so far reached age 122 Wick (2012) Karger Gazette

8 The World in 2050 The next four decades will see dramatic changes in the age structure of the global population. How big those changes will be, when they will happen and where they will be most felt are subjects of much concern.

9 The World in 2050

10 The worldwide dementia epidemic

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12 Anwendung: Beispiele stark wachsender medizinischer Indikationsfelder: Prozentuale Zunahme Erkrankter in Deutschland nach Krankheiten: Prognose bis 2050: Dramatische Zunahme von Demenzerkrankungen Prozentuale Zunahme Erkrankter (pro Einwohner) in Deutschland nach Krankheiten von 2007 bis 2050 Brustkrebs Arthros e Niereninsuff. (Dialyse) Diabetes mellitus Osteoporose Schwerhörigkeit Prostatakrebs Glaukom Herzinfarkt Demenz Lungenentzündung Zunahme Erkrankter in % Quelle: IGSF

13 Deutschland: Unterversorgung von Demenz-Patienten Allgemeinärzte (1 Arzt : Menschen) Fachärzte (1 Facharzt : Menschen) 90% GKV 10 % PKV > 100 spezialisierte Gedächtnissprechstunden, aber keine Überweisungsregeln, keine Diagnose & Behandlungspfade für Demenzpatienten!! Versorgung von Demenz-Patienten die einen Arzt aufsuchen: Nahezu 100% sehen einen Allgemeinarzt, davon 66% verbleiben bei Allgemeinarzt, nur 34% Überweisung zum Facharzt Nur 15% der Allgemeinärzte überweisen zum Radiologen (MRT/CT) Nur 26% der Fachärzte überweisen zum Radiologen (MRT/CT)

14 Diagnostik in der allgemeinärztlichen Praxis Ärzte übersehen ca. 50% der Demenzerkrankungen! Prospektive Kohorten-Studie in 6 deutschen Zentren bei jähr. Pat. 138 Ärzte Follow-up Pat. 3 Jahre Follow-up Pat. 111 neue Demenzfälle wurden in 3 Jahren diagnostiziert (ca. 5%) diagnostische Sensitivität: 51% positiver Vorhersagewert: 23% AÄ überschätzten eine Demenzdiagnose bei Pat. mit Depression, Hör- oder Sehstörungen & bei Gedächtnisproblemen AÄ unterschätzten eine Demenzdiagnose bei alleinstehenden Pat Pentzek et al. (2009) Am J Geriatr Psychiatry14

15 Bedeutung der Früherkennung für die (Alzheimer) Demenz-Patienten heute Recht auf Aufklärung und Beratung der Kranken & Angehörigen (individuelle Lebensplanung, Primärprävention) Recht auf Entwurf eines langfristig angelegten, individuell abgestimmten Versorgungsplanes Frühstmöglicher & dauerhafter Einsatz zugelassener, spezifisch wirksamer Medikamente Perspektive: Krankheitsmodifikation mit innovativen Medikamenten

16 Nur noch kurze Zeit gültige (20-30 Jahre alte Evidenzlage) veraltete Diagnostik-Kriterien für die Alzheimer Demenz 1. NINCDS-ADRDA Kriterien: wahrscheinliche AD (1984: 28 Jahre alt) Revision NIA-AA: ICD-10 F 00 (WHO) Kriterien: Demenz bei Alzheimer Krankheit (1990: 22 Jahre alt) Revision ICD-11: DSM-IV (APA) Kriterien: Demenz vom Alzheimer Typ (1994: 18 Jahre alt) Revision DSM-5: 2013 Kein Hinweis auf andere ursächliche Hirn- oder Systemerkrankung AUSSCHLUSSDIAGNOSE ALZHEIMER-DEMENZ (= NEGATIV-DIAGNOSTIK)

17 S3 Praxisleitlinie Demenz (28 Teilnehmer) Formalisiert recherchierte & konsentierte LL DGPPN / DGN

18 S3 Leitlinie Demenz Diagnostik DGPPN / DGN (2009) dynamisches Übergangsstadium Grundprinzip: 3 - stufiger Prozess 1. Syndromdiagnose Demenz (inkl. Schweregrad) 2. Diagnose sekundärer, potentiell reversibler Ursachen der Demenz 3. Ätiologische Diagnose der primären Demenzerkrankungen

19 Ätiologische Differenzierung (AD, VD, FTD, PDD, LKD, andere) S3 Leitlinie Demenz DGPPN / DGN (2009) Erweiterte Diagnostik erforderlich Erweiterte Neuropsychologie Liquordiagnostik 3. Ätiologische Diagnostik des Demenzsyndroms PET/SPECT EEG Doppler-/Duplex Syndromale und ätiologische Diagnose Verdacht auf autosomal-dominante Erkrankung Humangenetik Aufklärung und Beratung des Erkrankten und der Angehörigen

20 Aktuell: DIAGNOSTIK-PARADIGMENWECHSEL NEUE VORGESCHLAGENE AD DIAGNOSEKRITERIEN KLINISCHE BASIS-KRITERIEN PLUS SUPPORTIVER NACHWEIS FÜR AD-PATHOPHYSIOLOGIE BIOMARKER BEFUND [FDG-PET; CSF Aβ1-42, t-tau, p-tau; Amyloid-PET, MRT (Hippokampus-Atrophie)] IWG (Dubois et al., 2007, 2010, 2012) NIA / AA (McKhann et al., 2011) DSM-5 ( ca ICD-11 (WHO) ca NACHWEIS VON ALZHEIMER-typischer Pathophysiologie (= POSITIV-DIAGNOSTIK)

21 Anwendung neuer diagnostischer Kriterien (DSM-5, IWG-Dubois, NIA / AA) Non-specific cognitive complaints (100%) Specific cognitive & episodic memory tests Amnestic MCI (~20%) Hansson et al. (2006) Lancet Neurology Molecular & imaging tests (CSF Tau/Aβ42 or amyloid PET) MCI due to AD (10 %) Forsberg et al. (2008) Neurobiology of Aging

22 EUROPÄISCHE DEMENZ-LEITLINIEN [EFNS]: Empfehlungen von Biomarker für die Diagnostik (2010) Veränderungen von CSF Aβ1-42, t-tau & p-tau unterstützen die Diagnose der AD [B] Strukturelle Bildgebung (CT/MRI) zum Ausschluss anderer Ursachen + Bestimmung von Hippokampusatrophie [B] FDG-PET (SPECT) können sinnvoll sein, wenn die Diagnose zweifelhaft bzw. schwierig ist [B] * Strength of evidence for recommendations (based on EFNS guidelines) **GPP = Good Practice Point Hort et al. (2010) EFNS Guidelines for AD: European J Neurology 07/10/

23 Revising NINCDS-ADRDA (McKhann et al. 1984): NIA-AA The National Institute on Aging (NIA) and the Alzheimer s Association (AA) have convened three workgroups in 2009 to examine evidence for the following three research categories: Criteria for Alzheimer s dementia Criteria for Mild Cognitive Impairment Criteria for Preclinical Alzheimer s Disease 23

24 MCI bedingt durch Alzheimer Krankheit National Institute on Aging & the Alzheimer s Association workgroup (NIA-AA) Forschungskriterien für MCI due to AD [Positive Kern MCI-Kriterien + Positiver AD Biomarker Status] 1. Biomarker reflektieren Aβ Pathologie - Liquor Aβ42 - PET-Amyloid Imaging 2. Biomarkers reflektieren Neurodegeneration - Liquor t-tau & p-tau - MRI: Hippocampus Atrophie - Rate der Hirn-Atrophie - FDG-PET Imaging - SPECT Imaging 3. Weniger gut validierte Biomarker - Aktivierungs-fMRT - rs fmrt - Perfusions MRT / H-MRS / DTI Albert et al. (2011) Alz & Dementia 24

25 Diagnose der MCI mit zugrundeliegender Alzheimer-Erkrankung National Institute on Aging & the Alzheimer s Association workgroup Ranking nach Wahrscheinlichkeit für eine MCI mit zugrunde liegender AD Biomarker- Konstellation HOCH MITTEL - Positiver Aβ Biomarker + - Positiver Biomarker der Neurodegeneration - Positiver Aβ Biomarker ODER - Positiver Biomarker der Neurodegeneration KEINE AUSSAGE - Zweideutige oder sich widersprechende Biomarker-Befunde UNWAHRSCHEINLICH - Negativer Biomarkerstatus für Aβ & Neurodegeneration Albert et al. (2011) Alz & Dementia 25

26 Matured degree of evidence of core, feasible, gold-standard biomarkers for late stage diagnosis/prediction reflected in invited systematic reviews Vol 9, July Mar;6(3): Epub 2010 Feb 16.

27 Klinik der Zukunft: Sichere & standardisierte Frühdiagnostik Verbesserung der Früherkennung, der Prognose & der Medikamentenentwicklung Biomarker Biologische Stoffe oder Prozesse, deren Ausprägung eine Erkrankung oder einen krankhaften Zustand erkennen lässt Bluttests Nervenwasser Bildgebung Mikrovaskuläre Marker Neurogenetik [ApoE, PICALM, CLU ] Aβ 1-42, Tau, P-Tau BACE1 BDNF smrt / Hippokampusvolumetrie FDG-PET H-MRS DTI, fmrt Hampel et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2010 Jul;9(7): Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. (harald.hampel@med.uni muenchen.de)

28 Multi-modal multi-center AD biomarker ph3 trials Current world wide-adni & related trials Planned Italian-ADNI ADNI 1 n=600 AddNeuroMed n=700 n= M USD Pilot E-ADNI n=59 ~60M USD ~8.6M Euro ADNI 2 EADC DESCRIPA & large Swedish, German, N=1111; 286 n=750 etc. Dementia Networks MRI ~ 69M 2.5M USD E-ADNI data: Frisoni USD et al. (2008) Alz & Dementia; Bürger & Hampel et al. (2009) Exp Ge

29 Summary comparison & ranking of predictors of MCI progression in NA-ADNI Sens Spec PPV ROC AUC HR 1. Multivariate CSF tau/abeta ADAScog Log Mem II Hipp vol CDR-SB MMSE APOE RAVLT AGE /10/

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31 Hampel & Lista (2012) Nature Reviews Neurology

32 A novel coding variant in the TREM2 gene confers risk of AD Anti-inflammatory immune receptor on brain microglia - chronic inflammatory process with dysfunction in the microglial phagocytosis Medium effect size effect on AD risk is comparable to that of ApoE e4 (x3) Low frequency/prevalence in the population (0.2%) linking amyloidogenic & inflammation pathways in sad Thorlakur, Stefansson, Hampel et al. (Nov 7 th, 2012) NEJM

33 Reversibility & modifyablity using disease modifying mechanistic compounds FUNCTIONAL STAGE I Converging risk profile - non linear, dynamic, fully reversible adaptive Abnormal neuronal coordination / activation [fmri, EEG, MEG] [no symptoms] FUNCTIONAL STAGE II Potentially reversible mechanistic change Functional disconnection of cognitively relevant brain networks EARLY NEURODEGENERATIVE STAGE Reduced reversibility progressive neurodegeneration Disintegration of white matter fiber tracts [DTI], first mild cognitive symptoms LATE NEURODEGENERATIVE [DEMENTIA] STAGE Strongly reduced modifyability - advanced neurodegeneration Macrostructural volume loss [atrophy / MRI], progressive clinical symptoms Risk factors age genetic risk CVD metabolic traumatic Early molecular mechanisms BACE1 brain Aβ Neurodegeneration Biomarkers Tau NFT Volume loss Cognition Hampel & Vellas et al. (2011) Progress in Neurobiology

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35 Diagnostische Goldstandards von morgen Klinische Frühdiagnostik mit Molekularem Imaging in Zielorganen (Ganzkörper-PET)

36 PET-CT IMAGING

37 Klinik heute & morgen: Weiterentwicklung der MR-Bildgebung Aktuelle Defizite der klinischen Radiologie Visuelle Befundung von MRT-Bildern durch den Radiologen zur Ausschlussdiagnostik, unterstützt den Kliniker nicht bei der Beurteilung primärer Krankheitsursachen Technologischer Fortschritt in der Radiologie, insbesondere der MRT-Technologie Scanner können strukturelle & funktionelle Veränderungen früher & besser erkennen Intelligente Software-Tools können automatisch und unkompliziert kleinste Veränderungen quantifizieren, auch im Verlauf Kostengünstig, non-invasiv, baut auf breit vorhandener Technologie & Expertise auf

38 3D-Visualisierung des Hippocampus von manuell zu visuell zu automatisiert Hampel et al. (2002) J Neurol Sci & (2004) Arch Neurol Teipel et al. (2003) Neurobiol Aging

39 Definition asymptomatischer Stadien der AD NIA & AA 1. Asymptomatische Amyloidose - Hohe Anreicherung im Amyloid-PET - Niedriges CSF Aβ Asymptomatische Amyloidose + Neurodegeneration - Hohe Anreicherung im Amyloid-PET - Niedriges CSF Aβ Neuronale Dysfunktion im FDG-PET/fMRT - Hohes t-tau/p-tau im Liquor - Verminderung der kortikalen Dichte und/oder des Hippokampusvolumens 3. Asymptomatische Amyloidose + Neurodegeneration + subtile kognitive Verschlechterung - Nachweis eines Abfalls der kognitiven Leistung über die Zeit - Nachweis subtiler kognitiver Defizite bei schwierigen kognitiven Tests - Erfüllt noch nicht die Kriterien für MCI Hohes Risiko für Übergang in MCI --- AD Sperling et al. (2011) Alz & Dementia 39

40 NIA-AA asymptomatic/preclinical sporadic AD research model Stages 1-3 should all progress to MCI & AD dementia I II III Stage I β-amyloidosis Stage II stage I + neurodegeneration Stage III Stage II + cognitive changes Sperling et al. (2011) Alz & Dementia 40

41 NIA-AA preclinical AD staging in relation to hypothetical model of biomarkers Abnormal 0 Preclinical Stage Biomarker magnitude Cut points Aβ Neuronal injury Cognitive symptoms Normal Cognitively normal MCI Dementia Clinical disease stage

42 CROSSECTIONAL ADAD MODEL PROVIDES A USEFUL BASIC 1492 BIOMARKER MAP FOR SPORADIC AD INTENDED FOR FURTHER SYSTEMATIC EXPLORATION Bateman et al. (2012) N Engl J Med Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. (harald.hampel@med.unimuenchen.de)

43 CURRENT AD BIOMARKER FLOW MODEL STAGES OF EVIDENCE & VALIDATION 1.0 P temporal Hampel et al. for the Oxford Task Force (2011) Progress in Neurobiology 07/10/

44 Biologische Marker der Alzheimer Krankheit Zunehmende Evidenz & Validierung Alzheimer-Biomarker - Signatur in Liquor-MRT-PET: Ab 42, tau, ptau & HC-Atrophie & FDG- & Amyloid-PET Biomarkerveränderungen sind diagnostisch & prädiktiv in AD-MCI Stadien mit added value zu psychometrischer Testung, detektierbar bereits Jahre zuvor im präsymptomatischen Stadium Liquor-Biomarker & HC-Volumen beste Kombination Leitlinien & Diagnostik-Manuale implementieren zunehmende Biomarker-Evidenz großer international diagnostischer Multi-Center-Studien (i.e. ICD-11, DSM-5, IWG- Dubois, NIA-AA, EFNS, S3-LL) Zukunft liegt in der frühstmöglichen Biomarker-Diagnostik im asymptomatischen Stadium (Detection) Diagnostische Kriterien im asymptomatischen Stadium ist in Entwicklung, Perspektiven: Biomarker Entwicklung (Blut inkl. Fortschritte der Genetik) Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. 07/10/ (harald.hampel@med.uni-muenchen.de) 44

45 Aktuelle Bewertung zum Umgang mit neuen AD Diagnosekriterien & Biomarkern für die Praxis Lancet Neurol Jul;10(7): Bei Patienten, die die Kernkriterien für eine wahrscheinliche AD erfüllen, oder mit MCI (nicht prä-symptomatisch) können Biomarker die Wahrscheinlichkeit für eine Alzheimer-Erkrankung erhöhen Messungen können aber derzeit noch nicht für den flächendeckenden Routineeinsatz empfohlen werden, weil: Offene methodische Untersicherheiten: Prä-analytik, Aufbewahrung, Transport, Analytik, Normwerte, Interpretation Phase 3 - Biomarker-Standardisierung & Harmonisierung der Liquor- und Hippocampus-Analyse-Protokolle durch die aktuellen weltweiten multi-zentrischen Reliabilitäts- & Qualitätskontroll-Studien (läuft) Spezialisierte Experten-Kernzentren, mit ausreichend methodischer Expertise, sollen die neuen Kriterien mit Biomarkermessung bereits jetzt validieren (Pilot-Validierungen in Spezial-Zentren) Prof. Dr. med Harald Hampel, M.Sc. (harald.hampel@med.uni-muenchen.de) Frisoni & Hampel et al. (2011) Lancet Neurology 45

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