Update antidiabetische Therapie GLP-1-Rezeptor-Agonist & SGLT2-Hemmer Diabetes und Herz Kardiologisches und Endokrinologisches Kolloquium 24.Oktober 2018 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. Chefarzt Allgemeine Innere Medizin, / Hausarztmedizin, KSSG Agenda Einleitung Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Wirkmechanismen von GLP-1-RA und SGLT2-I Effekte und Endpunktstudien Ausblick Zukünftige Studien, neue Therapieformen Empfehlungen für die Praxis Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 1
Antidiabetische Therapie - Wirkgruppen 1. Sulfonylharnstoffe 2. Metformin 3. α-glucosidase-hemmer 4. Glinide 5. Thiazolidinedione(Glitazone) 6. Incretine (DPP IV-Hemmer & GLP-1-R-Agonisten) 7. SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozine) 8. Insuline Insulinanaloga Incretine DPP-IV-Hemmer Januvia Sitagliptin Glavus Vildagliptin Onglyza Saxagliptin Trajenta Linagliptin Xelevia Sitagliptin Vipidia Alogliptin GLP-1-Rezeptor Agonisten Victoza/Xultophy (1x tgl.) Liraglutide 0.6-1.8 mg s.c. tgl. Bydureon (1x wöchentl.) ExenatideLAR 2 mg s.c. Byetta(2x tgl.) Trulicity (1x wöchentl.) Dulaglutide 0.75 1.5 mg s.c. Lyxumia/Suliqua (1x tgl.) Lixisenatide 10-20 ug s.c. tgl. Ozempic (1x wöchentl.) Semaglutide 0.25-1 mg s.c. Albiglutide(1x wöchentlich, Eperzan, FDA, EMA) Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 2
Wirkung von GLP-1/GLP-1-Rezeptor Agonisten Glucose (mmol/l) GLP-1 Infusion versus Placebo Insulin (pmol/l) Placebo GLP-1 Glucagon (pmol/l) 17.5 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0-30 0 60 120 180 240 * P <0.05 GLP-1/PBO infusion * * * * * * Zeit (min) * 350 GLP-1/PBO infusion 300 250 200 150 100 50 * * * * * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Zeit (min) 25 GLP-1/PBO infusion 20 15 10 5 0 * * * * -30 0 60 120 180 240 Zeit (min) Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36:741-744 SGLT2-Inhibitoren = Gliflozine Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 3
Renale Glucose-Regulation (Handling) (180 L/Tag) x (900 mg/l) = 162 g/tag Glucose SGLT2 S1 90% SGLT1 S3 10% Keine Glucosurie Glucose Effekte und Endpunktstudien GLP-1 RA LDL-CholesterinŒ 0.1 0.4 mmol/l Syst. BD Œ 3 5 mm Hg Gewicht Œ 2 5kg HbA1c-Senkung 1.0 1.5 % Htike Z.Z. Et al. Diabetes Obes Metab 2017; 19:524 536 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 4
Überblick der CV OutcomeStudien moderner blutzuckersenkender Substanzen SAVOR-TIMI 53 1 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS 4 (n = 14,724) 1300 4P-MACE OMNEON 13 (n = 4000) 4P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4P-MACE+ renal CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE HARMONY (n = 9463) 611 3P-MACE 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021 DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs ELIXA 3 (n = 6068) 844 4P-MACE EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER 6 (n = 9340) 611 3P-MACE SUSTAIN-6 7 (n = 3297) 3P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria EXSCEL 14 (n = 14,000) 1591 3P-MACE CANVAS 10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT 9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal+ 5P-MACE REWIND 16 (n = 9622) 1067 3P-MACE DECLARE-TIMI 58 15 (n = 17,150) 1390 3P-MACE ErtugliflozinCVOT 18 (n = 3900) 3P-MACE Johansen et al. World J Diabetes 2015 Liraglutide Effect & Action in Diabetes LEADER Trial Liraglutide versus Placebo Marso et al. NEJM June 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 5
Primärer Endpunkt CV Tod, nicht-fataler Myokardinfarkt, oder nicht-fataler Stroke Marso et al. NEJM June 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 Kardiovaskulärer Tod Marso et al. NEJM June 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 6
Semaglutide und CV-Ereignisse SUSTAIN 6 Trial 0.5 mg oder 1.0 mg semaglutide s.c. 1x/Woche versus Placebo Marso et al. NEJM September 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa160714 Primärer Endpunkt CV Tod, nicht-fataler Myokardinfarkt, oder nicht-fataler Stroke Marso et al. NEJM September 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa160714 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 7
Albiglutide und CV-Ereignisse Harmony Outcomes 30 mg oder 50 mg Albiglutides.c. 1x/Woche versus Placebo Hernandez AF et al. Lancet Published online October 2, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(18 Primärer Endpunkt CV Tod, nicht-fataler Myokardinfarkt, oder nicht-fataler Stroke Hernandez AF et al. Lancet Published online October 2, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(18 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 8
Effekte und Endpunktstudien SGLT2-Hemmer Syst. BD Œ 4 6 mmhg Gewicht Œ 2 3kg HbA1c-Senkung ~ 1.0 % Albuminurie Œ Langsamere egfr Œ Thomas MC & Cherney DZI Diabetologia 2018; 61:2098 2107 Zaccardi F, et al. Diabetes Obes Metab 2016; 18:783-794 SGLT2-Hemmer und kv Endpunkte Empa-REG Empagliflozin versus Placebo NNT 41 über 3 Jahre Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720. Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 9
Canagliflozin& kv. Ereignisse - CANVAS Canagliflozin versus Placebo NNT 72 über 3 Jahre Neal B et al. New England Journal of Medicine June 12, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1611925 SGLT-2 Inhibitoren und Herzinsuffizienz Empagliflozin versus Placebo NNT 65 über 3 Jahre Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720. Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 10
Canagliflozin und Herzinsuffizienz Canagliflozin versus Placebo NNT 104 über 3 Jahre Neal B et al. New England Journal of Medicine June 12, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1611925 SGLT-2 Inhibitoren und kv Ereignisse Sattar N et al. Diabetologia 2016; 59:1333 1339. Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 11
SGLT2-I & Renale Effekte/Endpunkte Wiederherstellungdes Tubulo-GlomerulärenFeedback (TGF) Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Hämodynamischer Effekt in der Niere Wiederherstellungdes Tubulo-Glomerular Feed-back (TGF) Empagliflozin bewirkt eine Vasomodulation an der afferenten Arteriole und senkt so die glomeruläre Hypertension Wirkung: Klinische Implikationen: SGLT2 Hemmung Afferente Vasomodulation Glomerulärer Druck nimmtab FrüheklinischeMarker: - initialer Abfall der GFR -Reduktionder Albuminurie Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Skrtic M et al. Diabetologia. 2014;57:2599 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 12
egfr(ckd-epi formula) über 192 Wochen Wanner Ch et al. N Engl J Med 2016; 375:323-334 Microalbuminurie im Verlauf(CANVAS) Perkovic V et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691 704 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 13
SGLT2-Hemmer & Renale Endpunkte Empagliflozin Canagliflozin Wanner Chet al. N Engl J Med 2016; 375:323-334 Neal B et al. N EnglJ Med 2017; 377:644 657 Ausblick SGLT2-Hemmer SGLT2-Hemmer bei DM Typ 2 ohne kardiovaskuläre Erkrankung (Primärprävention 60% in DECLARE) SGLT2-Hemmer bei Personen mit chronischer Herzinsuffizienz mit/ohne Typ 2 Diabetes (EMPEROR-HF preserved/ reduced; Dapa-HF) SGLT2-Hemmer bei Personen mit chronischer Niereninsuffizienz mit/ohne Typ 2 Diabetes (Empa- Kidney; Dapa-CKD; CREDENCE) SGLT2-Hemmer bei NAFLD/NASH Wanner Ch& Marx N. Diabetologia 2018; 61:2134 2139 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 14
Gliflozine- Nebenwirkungen und Caveats Genitalmykosen und Harnwegsinfekte Genitalhygiene Therapie: Fluconazol 150 mg Einmaldosis Orthostatische Hypotonie Ggf. Reduktion von Diuretika bei Therapieumstellung Abnehmende BZ-Senkung bei prog. Niereninsuffizienz Ketoazidose Stopp bei interkurrenten Erkrankungen Negativer Effekt auf Knochendichte/Frakturen? Minor Amputationen? Erhöhte Inzidenz von Blasentumoren? Lupsa BC & Inzucchi SE. Diabetologia 2018; 61:2118-25 Ausblick GLP1-R-Agonist Orales Semaglutide 1xtäglich Verstärkte Absorption der SemaglutideTabletten zusammen mit SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxbenzoyl)amino]caprylate) PIONEER Trial EASD-Meeting Berlin 3.Oktober 2018 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 15
Semaglutideper os Phase 2 Effekt auf Glykämie (HbA1c) Davies M et al. JAMA. 2017;318(15):1460-1470. Semaglutideper os Phase 3 PIONEER Trial EASD-Meeting Berlin 3.Oktober 2018 Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 16
Empfehlungen der SGED für die Praxis 1. 2. 3. www.sgedssed.ch R. Lehmann, T. Bianda, M. Brändle, A. Czock, M. Egli, J. Philippe, C. Stettler, S. Thalmann, T. Weng 2016 Pragmatisches Vorgehen 4 Kritische Fragen 1. e-gfr < 30 ml/min? ja DPP-4 Hemmer und/oder Insulin egfr> 30 ml/min und < 45 ml/min? ja Zu Metformin: SGLT-2, GLP-1 RA, DPP-4 Hemmer, Insulin 2. Kardiovaskuläre Erkrankung? Ja Frühe Kombination Metformin+SGLT-2/GLP-1 RA Kardiovaskuläre Erkrankung? Nein Zu Metformin, SGLT-2, GLP-1 RA; DPP-4 Hemmer 3. Herzinsuffizienz? Ja SGLT-2 Hemmer + Metformin 4. Insulinmangel? Ja Insulin, Beginn mit lang- oder ultralang-wirksamen Insulin Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 17
EASD / ADA Guidelines Davies MJ et al. Diabetes Care / DiabetologiaOctober 4, 2018, published online Zusammenfassung GLP-1-R-A und SGLT2-I mit attraktiven Wirkmechanismen Potente HbA1c-Senkung ohne relevante Hypoglykämien Gewichtsreduktion und BD-Senkung Signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen mit Empagliflozin, Canagliflozinund Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide(Hochrisiko) SGLT2-Hemmer reduzieren Albuminurie und stablisieren egfr Möglicher Einsatz der SGLT2-I bei chronischer Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz mit/ohne Diabetes Multifaktorielle Therapie immer umsetzen! vielen Dank! Prof. Dr. Michael Brändle, M.Sc. 18