DUCHENNE- MUSKELDYSTROPHIE (DMD) Was Sie wissen müssen

DUCHENNE- MUSKELDYSTROPHIE (DMD) Was Sie wissen müssen

WAS IST DUCHENNE-MUSKELDYSTROPHIE (DMD)? DMD ist eine schwere und lebensbedrohende genetische Erkrankung. Sie betrifft vorwiegend Jungen (X-chromosomale Vererbung) und ist selten: 1 von 3.600 bis 6.000 lebendgeborenen Jungen erkrankt. 1 4 Kinder mit DMD verlieren fortschreitend Muskelgewebe. Dabei tritt in der frühen Kindheit, beginnend im Alter von 2 bis 3 Jahre, eine Muskelschwäche in Erscheinung. 1 5 DMD wird durch Mutationen des Gens verursacht, das Dystrophin kodiert. Dystrophin ist ein wichtiges Protein, das zur Stabilität und Struktur von Muskelfasern beiträgt. 1,6 Mutationen im Dystrophin-Gen bewirken einen Mangel oder eine Schädigung des Dystrophin- Proteins. 1,2 In der Folge wird nach und nach Muskel durch Fett- und Bindegewebe ersetzt. 6,7 Der Muskelverlust im Rahmen der DMD führt dazu, dass die Kinder Meilensteine ihrer motorischen Entwicklung, z. B. Gehen, verspätet erreichen. Defizite in der Sprachentwicklung und kognitive Entwicklungsverzögerungen sind ebenfalls gut dokumentiert. 2 Dem natürlichen Krankheitsverlauf entsprechend verlieren Kinder mit DMD ihre Gehfähigkeit und werden im frühen Teenager-Alter rollstuhlpflichtig. 1,2 Letzten Endes führt der Verlust an Muskelgewebe zu respiratorischen, orthopädischen und kardialen Komplikationen. Häufig tritt der Tod im dritten Lebensjahrzehnt ein. 1,4 Funktion, Lebensqualität, Gesundheit und Lebenserwartung können durch eine Behandlung mit Kortikosteroiden sowie respiratorische, kardiale, orthopädische Interventionen und Rehabilitationsmaßnahmen verbessert werden. 2,8 Damit kann es möglich sein, die Therapieergebnisse zu verbessern und das Überleben bis in das vierte Lebensjahrzehnt zu verlängern. 2,4 Durch Identifizierung der frühen Zeichen der Muskelschwäche sowie anderer Frühindikatoren und dann rasche Überweisung der Patienten an Spezialisten zur weiteren Diagnose und Behandlung kann dazu beigetragen werden, dass Jungen und junge Männer mit DMD ihre Chancen optimieren. 4

DEMOGRAPHIE UND EPIDEMIOLOGIE DER DMD DMD betrifft vor allem Jungen, obwohl rund 10 % der weiblichen Überträgerinnen von Dystrophin- Mutationen Symptome der Erkrankung aufweisen 2 Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt üblicherweise zwischen 4,1 und 4,5 Jahren. Die Erkrankung wird Schätzungen zufolge erst 19,2 bis 30 Monate nach Auftreten der ersten Symptome diagnostiziert 4 In 30 % der Fälle gibt es keine familiäre Veranlagung 9 Die Inzidenz liegt schätzungsweise zwischen 1 : 3.600 bis 1 : 6.000 männlicher Lebendgeborener 2 PRÄVALENZ DER DMD IN DEN USA: CA. 15,000 10 PRÄVALENZ DER DMD IN DER EU: CA. 12,500 31,000 11,12

DYSTROPHIN IM GESUNDEN KÖRPER UND BEI KRANKHEIT Dystrophin spielt eine Rolle bei der Vernetzung des internen Zytoskeletts mit der extrazellulären Matrix von Muskelzellen. 13 Es verleiht der Muskelfaser und der Membran während der Kontraktion Stabilität und Struktur. 6,14 In anderen Worten wirkt Dystrophin als molekularer Stoßdämpfer, indem es Muskelzellen erlaubt, nach einem Stressereignis zu ihrem ursprünglichen Zustand zurückzukehren. 14 Bei den weitaus meisten Patienten mit DMD mangelt es an Dystrophin-Protein. 13 Dieses Fehlen funktionalen Dystrophins bewirkt eine Degeneration von Muskelzellen. Bindegewebe und Fett ersetzen dann die verlorengegangenen Muskelfasern. 6 MAGNETRESONANZ-BILDER DES MUSKELS BEI PROGREDIENTER DMD DER DYSTROPHIN-ASSOZIIERTE PROTEINKOMPLEX IM MUSKEL Extrazelluläre Matrix Kollagen Laminin-2 extrazellulär 5 JAHRE 6 7 JAHRE 8 9 JAHRE Sarkolemm Dystroglykan Biglykan Sarkospan Caveolin-3 intrazellulär Dystrophin Sarkoglykane Dysbindin C-Terminus Syntropine Dystobrevin Syncoilin N-Terminus Aktin Zytoskelett Desmin 10 11 JAHRE 12 13 JAHRE 14 JAHRE Muskelgewebe Fett- und Bindegewebe Modifiziert nach Nowak KJ und Davies KE. 13 Nach Sweeney HL. 15 Nur zur Illustration

MUTATIONEN BEI DMD Das Dystrophin-Gen ist das längste Gen des humanen Genoms. Es umfasst 2,6 Millionen DNA-Basenpaare und enthält 79 Exons. 13 Bisher wurden mehr als 7.000 unterschiedliche Mutationen identifiziert. Sie fallen, grob gesagt, in zwei Kategorien: große Mutationen (umfassen 1 Exon oder mehr), die für die Mehrzahl der Mutationen verantwortlich sind, und kleine Mutationen wie z. B. Nonsense-Mutationen (umfassen weniger als 1 Exon). 16 Große Mutationen Deletionen Duplikationen Kleine Mutationen Nonsense-Mutationen* Andere ~65% ~10% ~10 15% ~10% Mit der Methode, mit der große Mutationen detektiert werden (Multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifizierung), können keine kleinen Mutationen, wie z. B. Nonsense-Mutationen, detektiert werden. Dazu ist eine Gen-Sequenzierung erforderlich. 18 Deletion, Duplikation und Nonsense-Mutationen können zu DMD führen. 16 18 Deletionen und Duplikationen können ein einzelnes Codon oder auch ein vollständiges Exon oder mehr betreffen. 16,17 Nonsense-Mutationen betreffen ein einzelnes Codon. 16,17 WILDTYP UUA CAU GGU GUG AAG DELETION UUA GUG AAG DUPLIKATION NONSENSE UUA CAU GGU GUG CAU GGU GUG AAG UAA CAU GGU GUG AAG * Nonsense Mutation: Punktmutation, die durch Änderung einer Aminosäure in der DNA zu einem Stoppcodon führt Modifiziert nach: Bladen CL, et al., 16 Pichavant C, et al. 17 and Kalman L, et al. 18 Modifiziert nach: Genetics Home Reference. 19 Normale Sequenz ohne Mutation Ein Teil der Gensequenz fehlt Ein Teil der Gensequenz ist wiederholt vorhanden Das veränderte Codon ist ein Stopp-Codon, das vorzeitig der Zelle signalisiert, die Bildung von Protein zu stoppen

TYPISCHER NATÜRLICHER VERLAUF DER DMD * BIS ZUM 2. LEBENSJAHR AB DEM 3. 4. LEBENSJAHR AB DEM 5. 8. LEBENSJAHR UM DAS 13. LEBENSJAHR NACH DEM VERLUST DER GEHFÄHIGKEIT Unspezifische FRÜHE Zeichen (Kognitive & Sprachliche Entwicklungsverzögerungen / Muskuläre Entwicklungsverzögerungen Ab Geburt: stark erhöhte Kreatinkinase und erhöhte Transaminasen Leicht verzögerte motorische Meilensteine, evtl. einschließlich Gehfähigkeit Verzögerte Sprachentwicklung und kognitive Entwicklungsverzögerung Muskuläre SPÄTE Zeichen Häufiges Fallen Schwierigkeiten beim Rennen/Springen/Treppensteigen Positives Gowers-Zeichen Zehenspitzengang/Watschelnder Gang Knie beim Gehen überstreckt Wadenhypertrophie Reduzierte körperliche Ausdauer im Vergleich zu Gleichaltrigen Plateauphase der motorischen Entwicklung Abnorme Bewegungen: betonter Armschwung, breit watschelnder Gang, Zehenspitzengang Verlust der eigenständigen Gehfähigkeit Muskelschwäche (rumpfnahe Muskulatur, Arme, Hände) Neuromuskuläre Skoliose Schwäche der Atemmuskulatur Kardiomyopathie mit/ohne Arrhythmie Verschlechterung des Sprechens und Schluckens Auswirkungen auf den Alltag 2,20,24 Braucht länger, um Alltagsaktivitäten wie Anziehen, einen Raum queren oder in die Schule gehen zu absolvieren Aktivitäten wie Spielen, Schwimmen oder Radfahren dürfen nicht zu lange dauern und müssen durch Ruhephasen ausgeglichen werden, da eine Ermüdung schneller eintritt Schwierigkeiten bei der Teilnahme an sozialen Aktivitäten mit anderen Kindern und Familien führt zu sozialer Isolation Verlust der Unabhängigkeit; Betroffener ist zunehmend auf Hilfe durch Pflegepersonen angewiesen. Benötigt Unterstützung beim Waschen, Anziehen, Gehen, Essen und bei der Körperpflege Benötigt Betreuung rund um die Uhr Modifiziert nach RCPCH Compass; https://rcpch.learningpool.com/mod/scorm/player.php und Birnkrant DJ et al. 2,20 *Beachten Sie, dass es große Unterschiede im Hinblick auf die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression gibt. Zwischen dem 3. und 4. Lebensjahr können Kinder das klassische Gowers-Zeichen zeigen. Hierbei können Betroffene nur durch Abstützen der Hände an Boden bzw. Oberschenkeln in den Stand gelangen. 20 Ursache ist eine Schwäche der rumpfnahen Muskeln. 21 Pseudohypertrophie, bei der die Wadenmuskulatur aufgrund von Fett- und Bindegewebsablagerungen an Umfang zunimmt.

VERLUST DER GEHFÄHIGKEIT: EIN SCHLÜSSELEREIGNIS IM NATÜRLICHEN VERLAUF DER DMD Der Verlust der Gehfähigkeit ist ein wesentlicher Prädiktor (Vorhersagefaktor) der natürlichen Krankheitsprogression, einschließlich der schweren Ateminsuffizienz und dem Tod aufgrund von respiratorischem Versagen. 22 Daraus folgt, dass eine Verlangsamung der Verschlechterung der körperlichen Funktion noch geh fähiger Kinder die Krankheitsprogression verzögern kann. 23 Dies bedeutet, dass das Kind so lange wie möglich körperlich aktiv und unabhängig bleiben kann, sowie länger ohne Rollstuhl und ohne Atemunterstützung leben kann. KORRELATION ZWISCHEN ALTER BEI VERLUST DER GEHFÄHIGKEIT UND RESPIRATORISCHER INSUFFIZIENZ Überlebensverteilungsfunktion 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Verlust der Gehfähigkeit <8 Jahre (n=43) Verlust der Gehfähigkeit 8 11 Jahre (n=140) Verlust der Gehfähigkeit 11 16 Jahre (n=86) 0 10 20 30 40 50 Alter zum Zeitpunkt der respiratorischen Insuffizienz (vorhergesagte FVC <30 %; Jahre) p<0,0001 zwischen allen 3 Gruppen Modifiziert nach: Humbertclaude et al. 22 FVC, forced vital capacity.

DMD: WICHTIGE PUNKTE DMD ist eine seltene, X-chromosomal vererbte, progrediente, lebensbedrohende, muskelabbauende Erkrankung 1 4 Sie wird durch Mutationen des Gens verursacht, das für Dystrophin codiert 1 Kinder mit DMD zeigen einen progredienten Verlust von Muskelgewebe, das durch Fett- und Bindegewebe ersetzt wird 7 Die Erkrankung führt letzten Endes zum Tod. Dennoch können Krankheitsverlauf und Lebenserwartung durch eine medikamentöse Therapie sowie durch respiratorische, kardiale, orthopädische und rehabilitative Maßnahmen verbessert werden 2,4 Frühzeitige Erkennung ist wichtig, um dem Patienten eine spezialisierte Betreuung zu ermöglichen und die Prognose zu verbessern 4 Referenzen: 1. Goemans N, et al. Eur Neurol Rev. 2014;9:78 82. 2. Birnkrant DJ et al. Lancet Neurol 2018;17:251 67. 3. McDonald CM, et al. Muscle Nerve. 2013;48:343 356. 4. Van Ruiten HJ, et al. Arch Dis Child. 2014;99:1074 1077. 5. Ciafoloni E, et al. J Pediatr. 2009;155:380-385. 6. Amato AA and Brown RH Jr. Muscular Dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL, Fauci AS, Kaspar DL, et al., eds., Harrison s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. Access Medicine McGraw-Hill. http://accessmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookid=331. 7. Blake DJ, et al. Physiol Rev. 2002; 82:291 329. 8. Matthews E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;5:CD003725. 9. Garcia S, et al. Int J Med Sci. 2014;11:988 993. 10. McDonald CM, et al. Muscle Nerve. 2013;48:357 368. 11. Theadom A, et al. Neuroepidemiology. 2014;43:259-268. 12. Worldometers. Population of Europe; 2016. Accessed at: http://www. worldometers.info/world-population/europe-population/. 13. Nowak KJ and Davies KE. EMBO Rep. 2004;5:872 876. 14. Ervasti JM. Biochim Biophys Acta. 2007;1772:108 117. 15. Sweeney HL. Developing skeletal muscle MRI/MRS as a biomarker for DMD therapeutic development. 2014 Annual Connect Conference, Chicago, IL. Accessed at: http://www.parentprojectmd.org/site/docserver/ Session_8_-_Sweeney_b.pdf?docID=15384. 16. Bladen CL, et al. Hum Mutat. 2015;36:395 402. 17. Pichavant C, et al. Mol Ther. 2011;19:830 840. 18. Kalman L, et al. J Mol Diagn. 2011;13:167 174. 19. National Institutes of Health/Genetics Home Reference: What kinds of gene mutations are possible? Updated September 2016. Accessed at: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/mutationsanddisorders/ possiblemutations. 20. RCPCH Compass; https://rcpch.learningpool.com/mod/scorm/player.php 21. Mah JK. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12 1795 1807. 22. Humbertclaude V, et al. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:149 160. 23. McDonald CM, et al. Muscle Nerve. 2013;48:32-54. 24. A guide for parents: Duchenne muscular dystrophy. Accessed at www.musculardystrophyuk.org. PTC1811KK157