2. Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen 2012 Management maligner Aszites Hintergrund und Therapieoptionen K. Pietzner Klinik für Frauenheilkunde Charité-Campus Virchow Klinikum
Druckverhältnisse am Peritoneum Onkotischer Druck: Maßgeblich beeinflusst durch Albumin als wichtigstes Plasmaprotein Hydrostatischer Druck: Maßgeblich beeinflusst durch Durchblutung der großen Peritonealoberfläche
Maligner Aszites Produktion Erhöht durch: Veränderungen der Permeabilität von Blutgefäßen und Peritoneum Verstärkte Perfusion des Peritoneums Ggf. Erniedrigung des onkotischen Drucks bei Hypoalbuminämie Abtransport Erniedrigt durch: Gestörte Aufnahme in das lymphatische System bei Mikrometastasen des Peritoneums Gestörter Abtransport bei Blockierung der Lymphgefäße durch Peritonealkarzinose Formation von malignem Aszites
Primäre Karzinome als Ursache für malignen Aszites Maligner Aszites- Verursachende Karzinome Ayantunde AA, Parsons SL: Ann Oncol 2007; 18(5): 945-9 Ovar 25% Ovar 25% Brust Mamma 16% 16% Magen 13% Andere 11% Uterus 3% Kolon 13% Pankreas Pancreas 5% Ösophagus 5% CUP CUP 9% 9% (Karzinome unbekannten Ursprungs) (Cancer of Unknown Primary)
Die Rolle von VEGF bei malignem Aszites Homo-dimerisches Glykoprotein Bindet an VEGF-Rezeptor auf epithelialen Zellen Massiv erhöht in malignem Aszites im Vergleich zu Aszites zb. Bei Leberzirrhose Erzeugt starke Steigerung des hydrostatischen Druckes durch Neovascularisation des Peritoneums Verstärkt die Permeabilität der Gefäßwand und des Peritoneums Ferrara N et al. Endocr Rev 1997; 18: 4 25.
Veränderte Blutgefäße auf dem Bauchfell Nomales Blutgefäß Tumor-assozierte Blutgefäße Maturation factors No growth factors Dense Supporting cells VEGF Integrines Permeable Less supporting cells Jain R. Nat Med 2003; 9: 685 93; Carmeliet P. Nat Med 2003; 9: 653 60.
Maligner Aszites und Lebensqualität Massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch: Symptomatik Häufige Arztbesuche und Punktionen Proteinverlust und Kachexie Symptomatik: Bauchschmerzen Atemnot Druckgefühl Übelkeit
Klassische Therapieoptionen Parazentese Diuretika Intraperitoneale Chemotherapie Shuntsysteme
Keine ausreichende Mobilisierung von intraperitonealer Flüssigkeit durch Diurese Unter oraler Diuretikagabe kam es zu einem Abnehmen des Körpergewichts von 400-500 g/d Dieser Gewichtsverlust war stärker bei Patienten mit Ödemen Eine signifikante Reduzierung der Aszitesmenge konnte jedoch bei der Subgruppe der Patienten mit Peritonealkarzinose und malignem Aszites nicht erreicht werden Schlussfolgerung: Bei malignem Aszites kommt es zu keiner Besserung durch Diurese, lediglich bei Aszites der durch portale Hypertension verursacht ist, kann eine Besserung erreicht werden
Warum sind Diuretika nicht effektiv? Intravasales Volumen Interzelluläres Volumen Intraperitoneales Volumen
Warum sind Diuretika nicht effektiv? Intravasales Volumen Interzelluläres Volumen Intraperitoneales Volumen Diuretika
Warum sind Diuretika nicht effektiv? Intravasales Volumen Interzelluläres Volumen Intraperitoneales Volumen Diuretika
Warum sind Diuretika nicht effektiv? Intravasales Volumen Interzelluläres Volumen VEGF Intraperitoneales Volumen Less Integrines supporting cells Permeable Diuretika
Mythen und Fakten zur intraperitonealen Chemotherapie Hohe lokale Zytostatika-Konzentrationen lassen sich durch eine intraperitoneale Gabe erzielen (Faktum) Mit diesen lokalen Konzentrationen lässt sich die Chemotherapieresistenz durchbrechen (ohne Evidenz) Durch die im Vergleich höhere lokale Konzentration ergibt sich ein hoher pharmakologischer Vorteil, z.b. Cisplatin (20-25x) und Paclitaxel (1000x) (ohne Evidenz) Über das Kapillarnetz wird das Zytostatikum resorbiert und gelangt somit in den systemischen Kreislauf (Faktum) Systemische Nebenwirkungen können somit reduziert werden (Evidenz für höhere Toxizität)
Intraperitoneale Chemotherapie 143 Patientinnen mit Mamma-Ca und gynäkologischen Karzinomen 30 mg Mitoxantrone alle 28 Tage Ansprechen erreicht in 49 % (Mamma-Ca) bis 63 % (gynäkolog. Karzinome) Lebensbedrohliche Nebenwirkungen in 4,6 % der Gaben (2,7 % klinisch; 1,9 % laborchemisch) Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jul;12(3):865-72
Catumaxomab EpCAM Tumor Rat-murine hybrid Monoclonal antibody Ca -tum- -axo- -mab
Trifunktionaler Antikörper Indution einer gesteigerten Immunantwort Tumor Cells Apoptosis Lysis IL-2 T-cells Phagocytosis Fc Activation IL-1, IL-2 IL-12, IL-6 TNF-alpha, DC-CK1, IFN-γ Accessory Cells Macrophages, DC s, NK s Ruf & Lindhofer, Blood 98, 2526-34, 2001 Riesenberg et al., J.Histochem Cytochem 49:911, 2001
EpCAM- Bindungsort von Catumaxomab Epithelial Cell Adhesion Molecule Transmembranöses Glycoprotein Zu finden auf differenziertem epithelialem Gewebe Liegt auf physiologischen epithelialen Zellen abgeschirmt im Zellzwischenraum vor und kann nicht angegriffen werden 1 Calabrese et al. Cytogenet Cell Genet 92: 164-65, 2001 Wird auf epithelialen Tumorzellen in einem chaotischen Muster exprimiert und kann als Ziel erkannt werden
EpCAM-Expression in gynäkologischen Malignomen: Tumor type EpCAM expression Tumor type EpCAM expression Ovarian carcinoma ++ Germ-cell tumors +/ Endometrial carcinoma ++ Sarcoma Cervical carcinoma ++/+++ Breast cancer ++ Level of expression: + low; ++ intermediate; +++ high. Balzar et al. J Mol Med 1999;77:699-712.
Applikation von Catumaxomab Aszitespunktion/Einlage eines Verweilkatheters/Ablassen des Aszites Intraperitoneale Applikation über Verweilkatheter und Perfusor über 3 Stunden Behandlung besteht aus 4 Einzelgaben (Tag 0, 3, 7, 10)
Applikation von Catumaxomab Zu jeder Gabe: Gabe von 250 ml NaCl 0,9% i.p. vor und 250 ml NaCL 0,9% i.p. während Antikörpergabe Gabe von 1g Perfalgan nach Abschluss der Antikörpergabe
Nebenwirkungsprofil von Catumaxomab Clinically relevant symptoms (in % of all patients (N=157*, 10%), CTCAE-Grade**) Zytokin-vermittelte Beschwerden Andere All Grades (%) Grade 3 (%) Fieber 60,5 5,7 2 Übelkeit 33,1 3,2 1 Erbrechen 27,4 2,5 1 Schüttelfrost 13,4 1,3 1 Mittlere Verweildauer (Tage) Bauchschmerzen 42,7 9,6 2 Allgemeine Schwäche 10,8 3,2 2 Durchfall 10,2 1,9 2,5 Quelle: Gepoolte Analyse der Zulassungsstudie; ** Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute, Version 3, 10. Juni 2003; *** bezogen auf CTCAE Grad 3
Nebenwirkungen bleiben konstant 45 40 35 % Patienten 30 25 20 15 10 5 0 1. Inf. 10 µg Tag 0 2. Inf. 20 µg Tag 3 3. Inf. 50 µg Tag 7 Fieber Übelkeit Erbrechen 4. Inf. 150 µg Tag 10 Trotz 15-fach höherer Dosis kein Ansteigen von Nebenwirkungen Nach Bokemeyer et al., JCO 27: 15s, 2009, suppl; abstr 3036
Symptombezogene Behandlung Ambulant: Paracetamol 1g bei Fieber Novamin 1g zur Analgesie Metoclopramid/Vomex zur Antiemese Buscopan zur Spasmolyse Stationär: Prednisolon 25 mg-50 mg i.v. bei starken Zytokinbedingten Symptomen Dipidolor ½ Ampulle i.v. bei starken Schmerzen
Significant prolongation of time to next puncture* 100 Ovarian cancer 100 Other cancers % Patienten ohne Punktion 80 60 40 20 Catumaxomab (n=85) Control (n=44) % Patienten ohne Punktion 80 60 40 20 Catumaxomab (n=85) Control (n=44) 0 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Time to next event [days] 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Time to next event [days] 71 vs. 11 days (median) p<0.0001 80 vs. 15 days (median) p<0.0001 * Secondary endpoint
Reduktion von Aszites-bedingt. Symptomen % Patients with symptoms 60 Patient interview Medical examination 50 40 30 Catumaxomab Control 20 10 0
Einfluss auf Gesamtüberleben % Gesamtüberleben 100 80 60 40 20 Ovarial-Ca Catumaxomab (n=85) Kontrolle (n=44) 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 Zeit bis zum Ereignis [Tage] Catumaxomab (n = 85) Kontrolle (n = 44) Medianes Gesamtüberleben [Tage] 110 81 p-wert (log-rank test) 0.1543 Hazard ratio, 95% CI 0.650
Einfluss auf Gesamtüberleben % Gesamtüberleben 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Magen-Ca Catumaxomab (n=46) Kontrolle (n=20) 0 0 30 60 90 120 180 240 300 360 420 480 540 Zeit bis zum Ereignis [Tage] Catumaxomab (n = 46) Kontrolle (n = 20) Medianes Gesamtüberleben [Tage] 71 44 p-wert (log-rank test) 0.0313 Hazard ratio, 95% CI 0.469
Therapiealgorythmus Ovarial-Ca Rezidiv nach Erstlinientherapie Platinsensitives OvCA Platinfreies Intervall >6 Monate Zytoreduktive Rezidiv-OP Platinbas. Re-Indukt. Platinresistentes OvCA Platinfreies Intervall <6 Monate nicht-platinhaltige Monotherapie Aszites-bedingte Symptome Catumaxomab i.p.
Therapiealgorythmus Pankreas-Ca Metastasiertes Pankreaskarzinom Lebenserwartung >6 Monate Cholestase Magenausgangsstenose Gastro-Jejunostomie +/- Hepatico-Jejunostomie erwägen Alter <75 Bili < 1,5x Norm ECOG PS 0-1 Keine Komorbiditäten Systemische Chemo mit Gemcitabine +/- Erlotinib Systemische Chemo mit FOLFIRI- NOX Bei PD: 2 nd line Oxaliplatin + 5-FU/FA erwägen. Bei refraktärem Aszites: Catumaxomab i.p. Bei PD: 2 nd line Gemcitabine erwägen.
Therapiealgorythmus Magen-Ca Magen-Ca Trastuzumab Cisplatin/ Fluoropyrimidin Bei PD: 2 nd line z.b. Docetaxel +/- 5 FU Oder FOLFIRI +/- 5 FU M1 oder inoperabel ECOG PS 0-3? ECOG PS 0-1? Platin/ Fluoropyrimidin Docetaxel Bei PD: 2 nd line z.b. Irinotecan +/- 5 FU Bei refraktärem Aszites: Catumaxomab i.p. HER2- Status ECOG PS 2-3? Platin/ Fluoropyrimidin Bei PD: 2 nd line z.b. Docetaxel +/- 5 FU Oder Irinotecan +/- 5 FU
Bedenken gegen einen zweiten Zyklus Entwicklung von HAMA und damit massive Beeinträchtigung der Effektivität Potentielles Risiko von allergischen Reaktionen.... Hohe Immunogenität durch gemischten Anteil von Proteinen von Maus und Ratte
Gabe eines zweiten Zyklus Catumaxomab CASE REPORT First patient treated with a re-challenge of catumaxomab in recurrent malignant ascites: a case report Klaus Pietzner, Michael Jäger, Alexandra Schoberth, Gülten Oskay-Özcelik, Marc Kuhberg, Horst Lindhofer and Jalid Sehouli Med Oncol. 2011 May 5. [Epub ahead of print] 74-jährige Patientin mit peritoneal metastasiertem Mammakarzinom-Rezidiv (ED 04/2003) Z.n. Ablatio mammae links und SLNE bei invasiv lobulärem Mamma-Ca Initiales Tumorstadium: pt1c (22 mm) pn1a (1/3), ER pos (IRS 6) PR pos (IRS 4) Rezidivierender Aszites mit starken abdominalen Beschwerden seit 2007 Massiv vorbehandelt
Tumor- und Immunzellbestimmung Vor Catumaxomab Nach der 4. Applikation
Behandlung von malignem Aszites mit Bevacizumab Open-label safety and efficacy pilot trial of intraperitoneal bevacizumab as palliative treatment in refractory malignant ascites K. El-Shami, A. Elsaid and Y. El-Kerm Intraperitoneale Administration von Bevacizumab 5 mg/kg monatlich bis zum Auftreten eines Progresses oder nicht tolerabler Nebenwirkungen Zwischen Juli 2006 und November 2006 wurden 9 Patienten mit rezidivierendem Aszites behandelt. Die zugrundeliegenden Erkrankungen waren Kolon Ca (3 pts), Mamma Ca(3 pts), Corpus Ca (2 pts) und Ovarial Ca (1 pt). J Clin Oncol 2007;25(18S).
Behandlung von malignem Aszites mit Bevacizumab Komplikationen beinhalteten Grad I Übelkeit in einem Patienten, Grad I abdominale Schmerzen in einem Patienten und Subileus in einem weiteren Patienten (konservativ behandelt). Der maligne Aszites verschwand in 9/9 Fällen nach einer einzelnen Dosis Bevacizumab ohne notwendige erneute Punktion über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 2 Monaten. Zusammenfassung: Intraperitoneales Bevacizumab ist eine relativ sichere und sehr effiziente Alternative um die Symptome von rezidivierendem malignem Aszites palliativ zu behandeln. J Clin Oncol 2007;25(18S).
Aszitesbehandlung mit TKI im Mausmodell Intraperitoneale Beimpfung von Mäusen mit 2 Zelllinien von humanen Ovarialkarzinomzellen Eine Zelllinie mit wenig und eine mit massiver VEGF-Rezeptor Expression Mäuse mit Peritonealkarzinose durch die erste Zellinie bildeten im Gegensatz zu den Mäusen der zweiten Gruppe keinen Aszites aus Ein oral eingesetzter TKI hatte keinen Effekt auf die erste Gruppe In der zweiten Gruppe wurde die Formation von Aszites, aber auch Gefäßeinsprossung aufs Peritoneum und Tumorwachstum unterbunden
Aszitesbehandlung mit VEGF-Trap Einsatz von 4 mg/kg/kg i.v. 16 Patienten mit rezidivierendem Aszites bei Ovarialkarzinomrezidiv Primärer Endpunkt: Parazentese Response Rate Ansprechen definiert als mindestens Verdoppelung des punktionsfreien Intervalles 10 von 16 Patienten sprachen an: 62.5% (95% CI 35.4%-84.8%)
Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen Berlin 14.02.2012 Dr. med. Klaus Pietzner klaus.pietzner@charite.de Tel: (030) 450 664 386