Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik Atherosklerose und Prävention Prof. Dr. med. Joachim Thiery 29. 06. 2005
Klinische Manifestation der Atherosklerose
Cholesterinhypothese Relatives Risiko für schwere Koronarereignisse LDL - Cholesterin
LDL-Oxidation und Atherogenese LDL adhesion VCAM-1 Monocyte T-Lymphocyte Fatty streak Retention Oxidation MCP-1 MCP-1 Foam cells oxldl MCSF MCSF GF OxLDL-uptake SR Macrophage GMZ Proliferation Thiery et al. 2003
LDL-Oxidation, Inflammation und Atherosklerose Lusis A et al., Circulation. 2004;110:1868-1873
Plaque-Bildung mit stabiler Deckplatte Macrophagen Akkumulation Bildung eines Bildung einer nekrotischen Lipidkerns fibrösen Deckplatte Gefäßquerschnitt Stenosierte Koronararterie mit Plaque mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)
Plaque-Ruptur mit Thrombusbildung Plaque-Ruptur Ausdünnung der fibrösen Deckplatte Gefäßquerschnitt Hämorrhagische Mikrogefäße Rupturierte Plaque mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Davies, Circulation 94 (1996)
KHK-Disposition Genotyp Metabolom KHK-Patient Umwelt
Ungelöste Fragen der KHK-Prävention 1.Trotz Identifizierung wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktoren und Erfolgen in der Prävention, ist für viele Patienten die pathophysiologische Ursache der KHK unklar. 2.Auch eine therapeutische Intervention kann in vielen Fällen die Progression der Erkrankung nicht aufhalten. 3.Es ist unklar warum eine Vielzahl von Personen trotz Risikofaktoren atheroskleroseresistent sind.
Ziel Identifizierung metabolischer Netzwerke der Atheroskleroseentstehung Personalisiertes Risiko Neue therapeutische Targets
Molekulares Netzwerk des Phänotyps Genomics Lipidomics Proteomics
Genomics 1. Haplotyp-basierte Identifizierung von Genvarianten KHK relevanter Stoffwechselwege: - Inflammation (TNFα/NFκB pathway) - Apoptose (IGF-1/Akt pathway) - Steroltransport (ABC pathways) 2. Kandidaten aus genomweiten Linkage-Studien (Atherosklerosedisposition Mausmodell) (Hochdurchsatz-Analytik: WAVE HPLC, API 9700, SNP-CHIP)
Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit vom LDL-Cholesterin PROCAM, GRIPS
Göttinger-Risiko Risiko-Inzidenz und Prävalenzstudie (GRIPS) 10 Jahre prospektiv Häufigkeit (%) 20 15 10 5 0 Verteilung der LDL-Cholesterinkonzentrationen in der Referenz- und Infarktgruppe Infarktgruppe n = 299 Referenzgruppe n = 4609 Median 50 100 139150 171 200 250 300 350 LDL-Cholesterin mg/dl Atherosclerosis, 1997
P(MI) (%) Association between LDL-C, myocardial infarction and familial history of coronary heart disease GRIPS 10 years prospective: multivar. logistic regression analysis 10 8 fam. history of MI 6 average risk 4 2 0 low risk (no other risk factors) 50 100 150 200 250 LDL cholesterol (mg/dl) Z Kardiol 1998, 87:777-787
LDL und Atherosklerose Genetik Hormone Lebensstil Geschlecht Alter Inhibitoren? Inhibitoren? LDL-C >100 mg/dl >2.6 mmol/l Entzündliche Gefäßantwort Modifikation/ Oxidation Cholesterinspeicherung Atherosklerotische Läsion Genetik (famil. KHK-Disposition) Fettstoffwechselstörung Lp(a), HDL Fibrinogen, CRP Homocystein Rauchen Hypertonie Diabetes körperl. Inaktivität Infektionen (?) Stress Thiery u. Teupser, Z Kardiol 1998, 87:777-787
Lipide und Akutphase-Reaktion Herz oxlipide? Troponin T+I CK MB Atherosklerose IL-1ß,IL-6,TNF-α ICAM-1 VCAM-1 E-Selectin P-Selectin Makrophagen Lp-Phospholipase A 2 sekr. Phospholipase A 2 Fettgewebe C-reaktives Protein Fibrinogen Serumamyloid A Libby, Ridker, Circulation 100 (1999); Rader DJ, N Engl J Med 343 (2000)
Vorhersagewert inflammatorischer Marker für Kardiovaskuläre Ereignisse (LDL < 130 mg/dl) 4 Relative Risk of Future Coronary Events 3 2 1 hs-crp SAA IL-6 sicam-1 1 2 3 4 Quartile of Inflammatory Marker Ridker PM et al., NEJM, 2000
Anwendung von CRP in der Routinediagnostik Unspezifischer Screeningtest für Organerkrankungen Einschätzung des Schweregrads entzündlicher Erkrankungen (rheumatic diseases, Crohn disease, pancreatitis) Diagnose and Therapieüberwachungen bei Infektionen
CRP und Atherosklerose? CRP bindet selektiv an LDL, bevorzugt an oxldl und aggregierte LDL. Chang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2002 CRP wird in den meisten atherosklerotischen Plaques gefunden. Torzewski et al., ATVB 1998 CRP induziert die Expression von Adhäsionsmolekülen und die MCP-1 Sekretion in humanen Endothelzellen in vitro. Pasceri et al., Circulation 2000, 2001
Cardiovascular biomarkers (WHS) Lipoprotein(a) Homocysteine IL-6 TC LDL-C sicam-1 SAA Apo B TC:HDL-C CRP CRP + TC:HDL-C 0 1.0 2.0 4.0 6.0 Relative Risk of Future Cardiovascular Events Blake, Ridker, Circ Res 2001, 89: 763-771
Beispiele für Einflußgrößen auf die CRP-Plasmakonzentration Plasmakonzentration Statine Antikontrazepeptiva Gewichtsreduktion Aspirin Vitamin E
CRP values can never be diagnostic on their own and can only be interpreted at the bedside, in full knowledge of all other clinical and pathological results Pepys and Hirschfeld, JCI 2003
Praktische Fragen an die Prävention der Atherosklerose durch Lipidsenkung Wer soll behandelt werden? Wann soll behandelt werden? Wie soll behandelt werden?
Aktuelle Lipiddiagnostik Empfehlungen für Screening/Risikobestätigung Optimal: Komplettes Lipoproteinprofil Nüchtern (12h) Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Triglyzeride, Lp(a) 2. Wahl: Nichtnüchtern-Gesamtcholesterin und HDL Komplettes Lipoproteinprofil, wenn TC 200 mg/dl oder HDL <40 mg/dl
Stratifizierung des kardiovaskulären 10-Jahresrisikos 10-Jahresrisiko für Koronarereignis < 20% 10-20% <10% Risikokategorie Hohes Risiko Mittleres Risiko Niedriges Risiko (bei Einzelrisiko) Harmonized Clinical Guidelines (IAS 2003)
Hochrisikogruppe Postinfarktpatient Andere klinische Manifestationsformen der Atherosklerose: (pavk, abdominales Aneurysma, symptomatische Karotisstenose) Diabetes mellitus Multiple Risikofaktoren, die zu einem 10-Jahresrisiko für KHK >20% beitragen
Strategie zur Identifizierung und Therapie von KHK Risikopatienten (GRIPS) Anamnese und körperliche Untersuchung KHK neg. 0-1 RF KHK neg. mit 2 RF KHK positiv oder Hochrisikogruppe Therapieziel nach Plasmalipidbestimmung LDL-C <160 (4.1) LDL-C <130 (3.3) LDL-C < 100 (2.5); Option <70
www.nhlbi.nih.gov/ www.athero.org www.chd.chd-taskforce.comcom
Intensivierte Änderung des Lebensstils (Therapeutic Lifestyle Changes = TLC) Diät Bewegung Gewichtsreduktion
Diätetische Empfehlungen - NCEP-Step II Diät - Reduktion LDL-erhöhender Nahrungsbestandteile: - Fett 25-35% der Gesamtkalorien - gesättigte Fette < 7% der Gesamtkalorien - mehrfach ungesättigte Fette bis zu 10% der Gesamtkalorien - Cholesterin < 200 mg/tag Zusätzliche diätetische Optionen zur LDL-Senkung: - (lösliche) Faserstoffe (10 25 g/d) - Pflanzenstanole/sterole (2 g/d ~ 20-30 g Magarine mit Phytosterolester-Mischung) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001
Einfluß der NCEP-Step II Diät auf das LDL-Cholesterin 178 Frauen, 231 Männer: Hypercholesterinämie o. kombinierte Hyperlipidämie Umstellung auf NCEP-Step II Diät für 6 Monate Hypercholesterinämie Kombinierte Hyperlipidämie Frauen -7,6 %* -8,1 %* Männer -8,8%* -8,1 %* Walden CE et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:375-382. *p < 0.01
Einfluß pflanzlicher Stanole/Sterole Sterole auf das LDL-Cholesterin im Serum Metaanalyse von 14 randomisierten, doppelt-blinden Studien Einfluß von 2 g/tag pflanzlicher Stanole/Sterole auf das LDL-C Alter (Jahre) 50-59 40-49 30-39 LDL-C-Reduktion (Median) 0,54 mmol/l (21 mg/dl) 0,43 mmol/l (17 mg/dl) 0,33 mmol/l (13 mg/dl) LDL-C (%) - 14* -9* - 11* Law M, BMJ 2000 *p = 0.005
Erhöhte Sitosterole im Plasma verdoppeln das Risiko für schwere Koronarereignisse bei Patienten mit erhöhten LDL-Konzentrationen p = 0.025 8 6 4 2 0 1 0.34 2.23 p = 0.343 < 3.36 3.36-4.13 > 4.13 LDL-Cholesterol (µmol/l) p = 0.651 1.77 3.44 6.05 5,25 > 5.25 Sitosterol (µmol/l) Assmann, Circulation 108:IV-730(abstract), AHA 2003
Pharmakologische Maßnahmen zur Lipidsenkung Beeinflussung des endogenen Lipoproteinstoffwechsels Statine (=CSE-Hemmer = HMG-CoA Redukatse Hemmer) Fibrate Nikotinsäure und derivate CETP-Inhibitor (Torcetrapib)? Beeinflussung des exogenen Lipoproteinstoffwechsels Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimib) Ionenaustauschharze
Wirkung von Statinen auf LDL-Rezeptoraktivität und Cholesterinstoffwechsel der Leber Plasma LDL LDL LDL LDL Leber HMG CoA Cholesterin Galle HMG CoA Statin Cholesterin Galle Darm
Senkung des LDL-Cholesterins durch Statine Tagesdosis Lova Prava Simva Fluva Atorva Rova* 10 mg - 22% - 30% - 39% - 51% 20 mg - 27% - 32% - 38% - 22% - 43% - 57% 40 mg - 32% - 34% - 41% - 25% - 50% - 63% 80 mg - 42% - 47% - 36% - 60% - 65% Physician s Desk Reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2001 * Olsson et al., Am J Cardiol 2001
Reduction of LDL-C C and prevention of cardiovascular events and mortality Patients with cardiovascular events (%) 25 20 15 10 5 0 P<0.0001 4S-Placebo 4S-T LIPID-Placebo CARE-T CARE-Placebo HPS-T HPS-Placebo PROVE-IT-PR LIPID-T? PROVE-IT-AT 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-Cholesterol (mg/dl) O Keefe Jr. Et al., JACC 43, 2004
Prävention der KHK bei Diabetikern 1.00 Subgruppenanalyse der 4S Studie Patientenanteil ohne schweres KHK-Ereignis 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.00 Diabetiker Simvastatin Diabetiker Plazebo Nichtdiabetiker Simvastatin Nichtdiabetiker Plazebo 0 1 2 3 4 5 6 Jahre seit Randomisierung 55% Risikoreduktion p=0.002 Pyörälä et al., Diabetes Care 20:614-620, 1997
Reduktion der Mortalität nach Herztransplantation durch Simvastatin Überlebensrate nach HTX 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Überlebenszeit nach HTX p = 0.05 Diät Simvastatin 88.6% 8 Jahre 59.5% EDITORIAL "The survival benefit seen in the statin HTX-trials mandates the prophylactic use of these agents in all heart transplant patients." Valantine H and Schroeder JS 0 1 2 3 4 (Circulation 1997; 96:1370-13) Jahre nach HTX Jahre nach HTX Wenke, Thiery, et al. Circulation 1997 und 2002
HMG CoA Reduktase Hemmer (Statine( Statine) Klinische Evidenz des Nutzens Reduktion schwerer Koronarereignisse Reduktion Koronarmortalität Reduktion kardialer Eingriffe (PTCA/CABG) Reduktion Schlaganfall Reduktion Gesamtmortalität
Nur Cholesterinsenkung durch Statine? Schneller Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse bei unverändertem koronarangiographischen Befund ( Plaquestabilisierung ) Reduktion klinischer Koronarereignisse auch bei Patienten mit normalem Cholesterin
Pleiotrope Effekte von Statinen 1.) Endothelfunktion und myokardiale Perfusion 2.) Antiinflammatorische und antioxidative Effekte 3.) Hemmung des Zellwachstums 4.) Plaquestabilisierung und Mobilisierung von Progenitorzellen 5.) Hemmung der Transplantatvaskulopathie 6.) Effekte auf den Hirnstoffwechsel (Demenz) und Osteoporose
Nebenwirkungen der Statine Wichtige Nebenwirkungen (selten) - Anstieg Leberenzyme (in 0,5-2,5% ALT/AST-Anstieg > 3fach der Norm, dosisabhängig) - Myositis, Rhabdomyolyse
Häufigkeit der Rhabdomyolyse unter Statinen FDA-Report 1. Januar 1990 31. März 2002 Statin Cerivastatin Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Summe Fälle 1899 612 383 243 147 55 3339 Prozentuale Verteilung 56,9 18,3 11,5 7,3 4,4 1,6 100 Thompson et al., JAMA 2003
Welche Faktoren begünstigen das Auftreten einer Rhabdomyolyse unter einer Statintherapie? Hohe Dosierung des Statins Leber- und Nierenfunktionsstörungen Begleitmedikation (Cytochrom-P450 (CYP) 3A4): - Fibrate (Gemfibrozil) - Cyclosporin - Antimykotika - HIV-Protease Inhibitoren - Amiodaron etc. Thompson et al., JAMA 2003
Fibrate Medikament Dosierung Gemfibrozil 600 mg 2 x /d Fenofibrat 200 mg 4 x /d (Clofibrat) 1000 mg 2 x /d
Fibrate Hauptwirkung (PPAR-α Agonisten): Reduktion TG 20 50% Erhöhung HDL-C 10 20% Reduktion LDL-C 5 20% (bei normalen TG) LDL-Anstieg möglich (wenn TG erhöht) Nebenwirkung: Dyspepsie, Gallensteine, Myopathie Kontraindikationen: Schwere Nieren- oder Lebererkrankungen
CETP-Inhibitor Hauptwirkung (Torcetrapib): Erhöhung HDL-C +130 % durch Hemmung der Aktivität des Cholesterinestertransferproteins Prävention der Atherosklerose???
Lipoproteinstoffwechsel - Update 2005 Leber LDL-R VLDL LPL IDL LPL LDL SR-A CD36 Modifikation ABCA1 CETP ApoE SR-BI ABCA1 Makrophagen HDL LCAT SR-B1 nascent HDL
Torcetrapib and Atorvastatin Should Marketing Drive the Research Agenda? Volume 352:2573-2576 June 23, 2005 No. 25
Total Pfizer Revenues from Atorvastatin, 1999 2005 2005. The figure for 2005 is extrapolated from first-quarter revenues. Data are from Pfizer.
Enthusiasm about this potentially important new therapeutic tool has been tempered by concern about how the company will study and market the drug. Pfizer's trials will study torcetrapib only in combination with the company's widely used atorvastatin (Lipitor), the best-selling drug in the world. Sales of Atorvastatin account for about half of Pfizer's annual profits; the company's patent is due to expire in 2010. Because of this study design, the Food and Drug Administration (FDA) will be presented only with data on the torcetrapib Lipitor combination as compared with Lipitor alone. If the studies show that the combination is more effective than statin monotherapy, the FDA is likely to approve torcetrapib for use only in a combination product that includes Atorvastatin not for separate use or use with another company's statin or with a generic statin because the only efficacy trial data presented to it will be based on the combination tablet. Such approval would make it impossible for physicians to prescribe the new agent with any other statin or even with generic atorvastatin when it becomes available in five years.
The torcetrapib story suggests that we have become too dependent on manufacturers as the predominant source of our scientific knowledge about the effects of medications. As Medicare prepares for an increasingly unaffordable drug benefit, the best way to contain that public expenditure will be to commit a small fraction of those funds to support such public-interest drug trials, fairly comparing competing therapies (especially costly new ones) with clinically realistic alternatives. With pharmaceutical costs increasing faster than most other health care expenditures, the nation requires studies that will meet the needs of evidence-based prescribing and not just the needs of the pharmaceutical industry. It is not a question of whether we can afford to pay for our own drug trials; it is increasingly evident that we cannot afford not to do so.
Exogener Cholesterinstoffwechsel Intestinales Cholesterin: Nahrung 250-500 mg/tag Biliär 600-1000 mg/tag davon werden: ca. 50% absorbiert ca. 50% ausgeschieden
Cholesterinresorption im Darm Darmlumen Enterozyt Lymphe Cholesterin (250-500 mg/d) ABCA1 40-50% Chol. Gallensäuren Mizelle NCPL-1? Chylomikronen Phytosterole (200-400 mg/d) -Sitosterol - Campesterol 99% Phytoster. ABCG5 u. G8 50-60% Cholesterin 1% Phytosterole
Cholesterinresorption im Darm Darmlumen Enterozyt Lymphe Cholesterin (850-1500 mg/d) Gallesäuren Mizelle - 50% resorbiertes Cholesterin Chylomikronen Ezetimib 50% Hemmung
Ezetimib Enterale Cholesterinresorptionshemmung 80 Cholesterinresorption (%) 70 60 50 40 30 20 10 0-54% 49.8% 22.7% n = 18, 2 Wochen Ezetrol 10 mg/tag Sudhop et al., Circulation 2002
% der Plasmakonzentration vom Ausgangswert 10 0-10 -20 Ezetimib-Monotherapie LDL-C + 0,4% (12 Wochen) HDL-C -1,6% + 1,3%* Plazebo (n = 226) Triglyceride + 5,7% -5,7%* Ezetimib 10 mg/d (n = 666) - 16,9%* * p < 0,01 vs. Plazebo Dujovne CA et al., Am J Cardiol, November 2002
Ezetimib in Kombination mit Statin bei Patienten mit Hypercholesterinämie und KHK bzw.. KHK-Risikofaktoren % Veränderung vom Ausgangswert 5 0-5 -10-15 -20 LDL-C -4% HDL-C 1% 3% p < 0,05 Dauer 8 Wochen -3% TG -14% p < 0,001-25 -30-25% p < 0,001 Statin + Plazebo (n = 390) Statin + 10 mg Ezetimib (n = 379) Gagné C. et al., Am. J Cardiol., November 2002
Aktuelle Stufentherapie des Lipidstoffwechsels Detektion und Evaluation Intensivierte Änderung des Lebensstils CSE-Hemmer (Statine) Ezetimib, Ionenaustauschharze, Fibrate Lipidapherese
Zukunft der Atheroskleroseprävention? MTP-Inhibitor (Hemmung ApoB Transfer) Leber LDL-R VLDL LPL IDL LPL LDL SR-A CD36 Oxidation SR-BI ABCA1 CETP CETP-Inhibitor (Torcetrapib) HDL LCAT ApoE ABCA1 Makrophagen PPAR/LXR-a SR-B1 Agonisten nascent HDL Oral D-4F (ApoA1 Modulator)