Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Atherosklerose Ralph Burkhardt Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik

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1 Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Atherosklerose Ralph Burkhardt Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik 14. Mai 2018

2 I Atherosklerose und Biomarker II Prävention und Therapie 2

3 Professor Dr. Felix Marchand Direktor des Instituts für Pathologie Universität Leipzig (1900 bis 1921) Dagegen habe ich für die Arteriosklerose (oder atheromatöse Degeneration ) im allgemeinen wegen der dabei vorhandenen Kombination der verschiedenen fettigen (lipoiden) Entartungszustände und der Verkalkung mit sklerosierenden Prozessen die allgemeine Bezeichnung ATHEROSKLEROSE vorgeschlagen, die auch ziemlich allgemeine Aufnahme in Deutschland gefunden hat. 3

4 Cholesterinspeicherung in der atherosklerotischen Gefäßläsion Atherosklerose Cholesterinkristalle Schaumzellen 4

5 Die häufigsten Todesursache in Deutschland sind Herz-/Kreislauferkrankungen Chr. Ischämische Herzkrankheit Akuter Myokardinfarkt Herzinsuffizienz Bronchial-/Lungenkarzinom COPD Hypertensive Herzkrankheit Nicht näher bezeichnete Demenz Schlaganfall* Mammakarzinom Pneumonie Anzahl Todesfälle Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen an der Spitze der häufigsten Todesursachen insgesamt Menschen (38,6%) an Herz-/Kreislauferkrankungen verstorben modifiziert nach: Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 2017, Gesundheit, Todesursachen eingesehen am

6 6

7 Entstehung und Verlauf der Atherosklerose 7

8 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ I nur mikroskopisch sichtbare Veränderung der Intima Gehäuft Schaumzellen (Makrophagen mit Lipideinschlüssen) Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

9 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ II Makroskopisch als fatty streaks sichtbar Mehrschichtige Akkumulation von Schaumzellen Lipideinschlüsse auch in glatten Muskelzellen Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

10 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ III Übergang zwischen Typ II und IV Extrazelluläres Cholesterin Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

11 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ IV Atherom Massiver Kern extrazellulärer Lipidablagerung Deutliche Intimaverdickung Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

12 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ V Fibroatherom Dicke fibrotische Kappe Deutliche Lumeneinengung möglich Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

13 Stary Klassifikation der Atherosklerose Typ VI komplexe Läsion Thrombotische Auflagerungen und/oder Einblutungen Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

14 Stary Klassifikation atherosklerotischer Läsionen Stary, H. C. et al. Circulation 1995;92:

15 Mechanismen der Atherogenese 15

16 1. Endothelschädigung Endotheldysfunktion Rauchen Peroxide Hypercholesterinämie Hyperglykämie AGE-LDL, sd-ldl Hypertonie Scherstreß Endothel Zytokine Toxine Dysfunktion Störung der Vasomotion NO-Defizit Endothelin, TXA Barrierestörung Zelladhäsion Proliferation Gerinnungsaktivität 16

17 1. Endothelschädigung Endotheldysfunktion Ross R, N Engl J Med,

18 2. Zelladhäsion und Transmigration Rao, R. M. et al. Circ Res 2007;101:

19 3. LDL-Oxidation und Schaumzellbildung LDL adhesion VCAM-1 Monocyte T-Lymphocyte Fatty streak Retention Oxidation MCP-1 MCP-1 Foam cells oxldl MCSF MCSF GF OxLDL-uptake SR Macrophage GMZ Proliferation Thiery et al

20 3. LDL-Oxidation und Schaumzellbildung Sorci-Thomas, Circ Res

21 Fatty Streak Ross R, N Engl J Med,

22 4. Entzündungsantwort und Immunreaktion Aukrust et al, ATVB

23 Fortgeschrittene atherosklerotische Läsionen Stabile Plaque Instabile Plaque Ross R, N Engl J Med,

24 Rolle von Makrophagen und T-Lymphozyten Matrix-Synthese Matrix-Abbau Endothelzellen glatte Muskel zellen Aminosäuren GMZ - INF- TGF-ß Kollagen Elastin IL-6 Metalloproteinasen + + Peptide, Aminosäuren fibröse Kappe T-Lymphozyt + INF- Makrophage + TNF- M-CSF MCP-1 oxldl, etc. Plaque INF- = Interferon- mod. nach Libby P, Circulation 91 (1995) 24

25 Plaque-Ruptur mit Thrombusbildung Rupturierte Plaque Davies, Circulation 94 (1996) 25

26 Merke: Pathophysiologische Charakterisierung der "vulnerablen" Plaque wenig glatte Muskelzellen großer Lipidkern Lebens- gefahr! dünne Deckplatte (Kappe) viele Makrophagen 26

27 Ziel der sekundären Prävention: Plaquestabilisierung Schulterregion" Rupturgefahr! stabile" Plaque 27

28 Merke: Die LDL Cholesterinkonzentration ist der führende Kausalfaktor der Atherosklerose (Schaumzellen). Bei der Entstehung der Atherosklerose spielen folgende Prozesse eine wichtige Rolle: 1. Endotheldysfunktion 2. Zelladhäsion und Transmigration 3. LDL-Oxidation und Schaumzellbildung 4. Entzündungsantwort und immunologische Reaktion 5. Plaque-Destabilisierung (M. Metalloproteinasen) Lipidreiche Plaques: hohe Gefahr für Plaqueruptur auch bei klinisch inapparenter Stenosierung des Gefäßes. 28

29 Führende Risikofaktoren der Atherosklerose Hypercholesterinämie Hypertonie Diabetes mellitus Rauchen Familiäre Disposition 29

30 Familiäre Hypercholesterinämie: LDL-C Akkumulation und vorzeitige KHK KHK-Schwelle wird erreicht: -mit 15 Jahren bei hofh -mit 40 Jahren bei hefh -mit > 60 Jahren bei gesunden Individuen Horton JD et al. J Lipid Res 2009; 50(suppl):S172 30

31 Association between LDL-C, myocardial infarction and familial history of coronary heart disease GRIPS 10 years prospective: multivar. logistic regression analysis average risk fam. history of MI low risk (no other risk factors) LDL cholesterol (mg/dl) Thiery J: Z Kardiol 1998, 87:

32 Vererbbarkeit der Atherosklerose Manifestation Heritability Reference Myocardial Infarction: mortality 38%-57% Marenberg, 1994 CHD: Proximal stenosis 50% Fischer, 2005 CHD: Pos. calcium-score (EBT) 42% Peyser, 2002 Aorta: Pos. calzium-score 42% O Donnell, 2002 Carotid: Intima-media thickness 38% Fox, 2003 Genetische Faktoren sind für ~50% der Disposition für Atherosklerose verantwortlich 32

33 Strategien zur Identifizierung genetischer Faktoren der Krankheitsdisposition Kandidaten-Gen Assoziation Linkage studies (Kopplungsanalysen) Genome-wide association (GWA) Teupser*, Burkhardt* et al, ATVB 2005 Burkhardt et al, ATVB Burkhardt et al, ATVB 2008 Lowe,, Burkhardt et al, PlosGen 2009 Tönjes,, Burkhardt et al, J Lipid Res 2013 Burkhardt et al, Plos Gen

34 Kandidatengene der Atherosklerose Lusis A et al., Circulation. 2004;110:

35 Linkage Mapping versus Assoziation Monogen Polygen C/C C/T Cases Controls C/C C/T C/C C/T C/C C/C C/T C/C C/T C/T C/C C/C 40%T, 60%C 20%T,80%C Verwandte Individuen (Familien) Linkage Mapping Mikrosatelliten (STR) Seltene Erkrankungen mit starker genet. Komponente Nicht- Verwandte Genetische Assoziation SNPs Komplexe genetische Erkrankungen 35

36 Prinzip einer genomweiten Assoziationsstudie 36

37 Genetik der KHK Status 2015 (58 Loci) Cardiogram, Nat Gen

38 Status 2015 Genetik der Koronaren Herzerkrankung Musunuru K, Circ Res

39 Genloci der Atherosklerose und kausale Signalwege Khera AV, Nature Rev Genetics

40 Merke: Die Atherosklerose ist eine polygene Erkrankung: Eine Vielzahl von Genvarianten tragen zur individuellen Athersosklerosedisposition bei. Genetische Faktoren sind für etwa 50% des Atheroskleroserisikos verantwortlich. Wissenschaftlich werden heute genomweite Ansätze verfolgt, die der Aufklärung funktionell relevanter Genvariationen dienen 40

41 Inflammation und Atherosklerose 41

42 Labormedizinische Risikofaktoren und Marker der Atherosklerose Genetische Faktoren: Chr9 p21 Apolipoprotein E Weitere SNPs Lipidstoffwechsel: LDL-Cholesterin (Kausalfaktor) Niedriges HDL-Cholesterin Lipoprotein (a) Small dense LDL (sdldl) Phytosterole Oxidation: F2 Isoprostane Oxidierte LDL (?) Myeloperoxidase (MPO) Inflammation CRP (hochsens. Methode) Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 CD40 Ligand? Fraktalkine? 42

43 Atherosklerose und Entzündungsantwort? Heart oxlipids? Troponin T+I CK MB ICAM-1 VCAM-1 E-Selectin P-Selectin Macrophages Atherosclerosis Cytokines IL-1ß, IL-6, TNF- Liver Lp-Phospholipase A 2 secr. Phospholipase A 2 Adipose tissue C-reactive protein Fibrinogen Serumamyloid A Libby, Ridker, Circulation 100 (1999); Rader DJ, N Engl J Med 343 (2000) 43

44 Relative Risk of Future Coronary Events Vorhersagewert inflammatorischer Marker für Kardiovaskuläre Ereignisse (LDL < 130 mg/dl) CRP SAA IL-6 sicam Quartile of Inflammatory Marker Ridker PM et al., NEJM,

45 CRP ist mit dem Herzinfarktrisiko assoziiert Tsinikas S et al., Journal of the American College of Cardiology

46 Anwendung von CRP in der Routinediagnostik Unspezifischer Screeningtest für Organerkrankungen Einschätzung des Schweregrads entzündlicher Erkrankungen (Rheumatische Erkrankungen, M. Crohn, Pankreatitis) Diagnose and Therapieüberwachungen bei Infektionen 46

47 Beispiele für Einflußgrößen auf die CRP-Plasmakonzentration Statine Kontrazeptiva Gewichtsreduktion Aspirin Vitamin E 47

48 CRP Henne oder Ei? 48

49 CRP und Atherosklerose Kausalität? CRP Serum Konzentration Confounders Reverse Causation Bias A CRP Genotyp B Koronare Herzerkrankung 49

50 Prinzip der mendelian randomization Randomisierte Studie Gleiche Verteilung von confounding factors Präparat Placebo Kardiovaskularärer Endpunkt 50

51 Prinzip der mendelian randomization Randomisierte Studie Genet. Randomisierung Gleiche Verteilung von confounding factors Gleiche Verteilung von confounding factors Präparat Placebo SNP Allelträger: CRP erhöht Non-carrier Kardiovaskularärer Endpunkt Kardiovaskularärer Endpunkt 51

52 CRP ist kein Kausalfaktor der Atherosklerose: Meta-Analyse (Mendelian Randomisation) 47 Studien mit 194,418 Probanden (46,557 Fälle) Burgess, British Medical Journal,

53 Merke: Entzündungsmarker wie hscrp sind mit dem KHK Risiko assoziiert und können bei der Risikostratifizierung von Patienten helfen. Ein kausaler Zusammenhang mit der Atherosklerose konnte ausgeschlossen werden. 53

54 Anti-inflammatorische Therapien zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse? Ridker PM, Eur Heart Journal,

55 Assoziation zwischen Plasma IL-6 und kardiovaskulären Ereignissen Kaptoge S et al, Eur Heart J

56 Mendelian Randomization: IL-6 Rezeptor (IL6R) SNPs und kardiovaskuläre Ereignisse Hingorani AD at el; Lancet 2012; Sarwar N et al. Lancet

57 Anti-inflammatorische Therapien zur Behandlung der koronaren Herzerkrankung? Ridker PM, Circ Res

58 Interventionsstudien zur Inflammationshypothese der Atherosklerose 1. AK gegen Interleukin-1β n=10,000, enrollment completed 2. low-dose methotrexate n=7,

59 CANTOS Studie - IL-1β Hemmung (Canakinumab) reduziert kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatienten Primärer Endpunkt: MI, Schlaganfall, CV Tod Sekundärer Endpunkt: MI, Schlaganfall, CV Tod, instabile AP Ridker PM et al. NEJM

60 Behandlungsstrategien zur Reduktion des KHK-Risikos stärkere LDL-C Senkung bzw. ApoB-haltiger Lipoproteine Anti-inflammatorische Therapieansätze 60

61 I Atherosklerose und Biomarker II Prävention und Therapie 61

62 Praktische Fragen an die Prävention der Atherosklerose durch Lipidsenkung Wer soll behandelt werden? Wann soll behandelt werden? Wie soll behandelt werden? 62

63 Aktuelle Behandlungsleitlinien ESC/EAS Task force.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):

64 ESC Score : Bestimmung der Risikokategorie SCORE-Tabelle für Hochrisiko-Regionen Berücksichtigung von: Alter Geschlecht Raucherstatus RR (systolisch) Gesamtcholesterin Eur Heart J. 2011;32(14):

65 Nutzung von scores (Punktsysteme) zur Bestimmung des kardiovaskulären Risikos ESC/EAS Task force.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):

66 EAS/ESC-Kategorien des kardiovaskulären Risikos Reiner et al, Eur Heart J 2011; 32:176 66

67 Empfohlene Zielwerte für LDL-Cholesterin ESC/EAS Task force.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):

68 LDL-C Senkung durch Statine % 10 mg 20 mg 40 mg Rosuvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatin 10 mg 20 mg 40 mg Pravastatin LDL-Reduktion von 50% oder mehr bei Monotherapie mit Statinen nur mit Atorvastatin (80mg) oder Rosuvastatin (20mg oder 40mg) mod. nach Jones PH et. al., Am J Cardiol 2003; 92:

69 LDL-C Senkung senkt Koronarereignisse 69

70 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 70