Neue Substanzen in der Onkologie -Wirkung und Nebenwirkung- Torsten Keßler aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik A -Direktor - Univ.-Prof. Dr. W.E. Berdel torstenkessler@uni-muenster.de Neu zugelassene Substanzen in der Onkologie FDA Approval for cancer therapies: 1998: Herceptin, advanced breast cancer 2001: Gleevec, chronic myeloid leukemia 2002: Gleevec, gastrointestinal stroma tumors 2004: Erbitux, colon cancer 2004: Avastin, colorectal cancer 2004: Tarceva, lung cancer 2005: Tarceva, pancreatic cancer 2005: Nexavar, kidney cancer 2006: Vectibix, colorectal cancer 2006: Herceptin, early breast cancer 2006: Sutent, kidney cancer and GIST 2007: Sutent, liver cancer 2007: Tykerb, advanced breast cancer 2008: Nexavar liver cancer Überwiegend targeted therapies -Zielstruktur VEGF/VEGFR oder EGF/EGFR -Erfolgreiche Phase II Daten für duale Inhibitoren (Zactima)
Erste bildgebende Darstellung von Tumor Angiogenese Ide AG et al. Vascularization of the Brown-Pearce rabbit epithelioma transplant as seen in the transparent ear chamber. Am J Roentgenol. 1939 ;42:891-899. Tumor Angiogenese Faktor? Folkman et al. J Exp Med. 1971 Feb 1;133(2):275-88.
Key Nodes in der Onkologie Dy and Adjei, Cancer 2008 Sep Vol. 113 Medline Einträge zu tumor angiogenesis bis 1971 2 Originalarbeiten und 1 Review bis 2009 22385 Originalarbeiten und 5905 Reviews Meist zitiertes Paper (2446 Zitierungen): Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Medicine 1995;1:27-31.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) VEGF als Schlüsselmolekül der Tumor induzierten Angiogenese: - wird kontinuierlich von fast allen soliden Tumoren und einigen hämatologischen Neoplasien exprimiert VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin - stimuliert Proliferation, Migration, Invasion von Endothel-/ und Progenitorzellen und fördert somit die Gefäßneubildung (abnorm, stark fenestriert und hyperpermeabel) - Expression korelliert mit Tumorprogression bei zahlreichen Entitäten Ferrara N et al. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858. Kim KJ et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 1993 Apr 29;362(6423):841-4.. Carmeliet P et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 1996 Apr 4;380(6573):435-9. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005;23:1011-1027. Inhibition des VEGF/VEGFR - Systems Aflibercept Bevacizumab (Avastin ) Sorafenib (Nexavar ) Sunitinib (Sutent )
Bevacizumab beim metastasierten Kolonkarzinom Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42 Bevacizumab (Avastin ) Monoklonaler Antikörper gegen VEGF - hemmt Gefäßneubildung oder Regrowth - Normalisiert vorhandene Gefäße Zulassungstatus nach EMEA 2008: - mit Fluoropyrimidinen beim metastasierten kolorektalen Karzinom - mit Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom - mit Cis-/Carboplatin beim NSCLC (außer Plattenepithelhistologie) - mit Interferon-α beim Nierenzellkarzinom Ausblick: 369 aktive Studien, davon 44 Phase III Studien www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008)
Bevacizumab (Avastin ) Dosis: 5 7,5 mg/kg KG alle 14 Tage (30-90min i.v.) HWZ: 18 23 Tage Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: -Magen-Darmperforationen (2,4% CRC, 0,9% NSCLC) -Blutungen (31% schwere Hämoptoe bei PEC Lunge) -Arterielle und Venöse Thrombembolien -Arterielle Hypertonie -Proteinurie Sunitinib beim Nierenzellkarzinom Motzer et al. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
Sunitinib (Sutent ) Kleinmolekularer Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor - wirksam gegen VEGFR, PDGFR, c-kit, RET Zulassungstatus nach EMEA 2008 : - beim metastasierten/lokal fortgeschrittenen GIST nach Imatinibversagen - beim metastasierten/lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom Ausblick: 134 aktive Studien, davon 15 Phase III Studien www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008) C 22 H 27 FN 4 O 2 SU11248 (Sunitinib) Sunitinib (Sutent ) Dosis: 50 mg/die oral über 4 Wochen, danach 2 Wochen Pause HWZ: 40 60 Stunden Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: -Übelkeit, Erbrechen -Fatigue -Hämatotoxizität -Kardiotoxizität -Arterielle Hypertonie -Hand-Fuß-Syndrom
Sorafenib beim hepatozellulärem Karzinom Llovet et al. ASCO annual meeting 2007, abstract LBA1 Sorafenib (Nexavar ) Kleinmolekularer Kinaseinhibitor - wirksam gegen Raf-Kinase - und Rezeptortyrosinkinasen wie VEGFR, PDGFR, c-kit Zulassungstatus nach EMEA 2008 : - Monotherapie beim hepatozellulären Karzinom - nach Interferon-α/Interleukin-2 Versagen beim Nierenzellkarzinom Ausblick: 142 aktive Studien, davon 11 Phase III Studien www.cancer.gov/clinicaltrials (Stand 07/2008) C 21 H 16 ClF 3 N 4 O 3 BAY 43-9006 (Sorafenib)
Sorafenib (Nexavar ) Dosis: 400mg 2x/die (200 800 mg/die) HWZ: 25 48 Stunden Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: -Übelkeit, Erbrechen -Blutungen -Fatigue -Arterielle Hypertonie -Hand-Fuß-Syndrom Hypertonie als Nebenwirkung Lancet Oncol 2008; 9: 117 23
Hypertonie als Nebenwirkung http://www.fda.gov/cder/cancer/toxicityframe.htm Wöchentliches Monitoring des RR unter Therapie Behandlungspause nur falls Hypertonie medikamentös nicht beherrschbar Alle Antihypertensiva sind einsetzbar Cave: Wechselwirkungen (z.b. Diltiazem und Sunitinib über CYP3A4) Arterielle Thrombembolie als Nebenwirkung J Natl Cancer Inst 2007;99: 1232 9
Venöse Thrombembolie als Nebenwirkung JAMA, Nov 19, 2008 Vol 300, No. 19 Vaskuläre Toxizität http://www.fda.gov/cder/cancer/toxicityframe.htm Medikamentös behandelte Thrombosen sind mindestens Grad 3 Derzeit außerhalb von Studien keine generelle Primär-Prophylaxe empfohlen Randomisierte Studien zur Prophylaxe werden zur Zeit durchgeführt Fortführen oder Absetzen der Therapie nach Nutzen-/Risikoabwägung
Zusammenfassung Haupteinsatzgebiete für targeted therapies sind Nierenzellkarzinom, NSCLC, Hepatocelluläres Karzinom, Kolorektales Karzinom Die neuen zielgerichteten Substanzen weisen ein völlig anderes Nebenwirkungsspektrum auf Antivaskuläre Substanzen induzieren vaskuläre Nebenwirkungen Langzeitfolgen sind noch nicht erfaßt, zugleich werden es immer mehr Patienten unter targeted therapies Ob Toxizität Dosis- oder Therapielimitierend ist, bleibt zunächst Einzelfallentscheidung Zusammenfassung Haupteinsatzgebiete für targeted therapies sind Nierenzellkarzinom, NSCLC, Hepatocelluläres Karzinom, Kolorektales Karzinom Die neuen zielgerichteten Substanzen weisen ein völlig anderes Nebenwirkungsspektrum auf Antivaskuläre Substanzen induzieren vaskuläre Nebenwirkungen Langzeitfolgen sind noch nicht erfaßt, zugleich werden es immer mehr Patienten unter targeted therapies Ob Toxizität Dosis- oder Therapielimitierend ist, bleibt zunächst Einzelfallentscheidung
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