Aktuelle Daten zu Fingolimod

7. GESENT Kongress Bonn, 2.Dezember 2011 Aktuelle Daten zu Fingolimod Prof. Dr. med. Volker Limmroth Klinik für Neurologie und Palliativmedizin Klinikum Köln Merheim Kliniken der Stadt Köln

Therapiekonzepte 2011 Basistherapie I 1. IFN - ß 1a/b 1. Glatirameracetat 1/2. Steroid-Stöße 2. Azathioprin 3. i.v.ig Akuttherapie MP 1000 mg iv. 5d Ggf. 2000 mg iv. 5d Ggf. Plasmapherese

Therapiekonzepte 2011 Eskalations - therapie Mitoxantron Cyclophosphamid (Rituximab) Basistherapie I 1. IFN - ß 1a/b 1. Glatirameracetat 1/2. Steroid-Stöße 2. Azathioprin 3. i.v.ig Akuttherapie MP 1000 mg iv. 5d Ggf. 2000 mg iv. 5d Ggf. Plasmapherese

Therapiekonzepte 2011 Eskalations - therapie Basistherapie I Tysabri Mitoxantron Cyclophosphamid (Rituximab) 1. IFN - ß 1a/b 1. Glatirameracetat 1/2. Steroid-Stöße 2. Azathioprin 3. i.v.ig Akuttherapie MP 1000 mg iv. 5d Ggf. 2000 mg iv. 5d Ggf. Plasmapherese

Therapiekonzepte 2011 Eskalations - therapie Basistherapie I Tysabri Gilenya Mitoxantron Cyclophosphamid (Rituximab) 1. IFN - ß 1a/b 1. Glatirameracetat 1/2. Steroid-Stöße 2. Azathioprin 3. i.v.ig Akuttherapie MP 1000 mg iv. 5d Ggf. 2000 mg iv. 5d Ggf. Plasmapherese

Aktueller Zulassungsstatus Fingolimod (Gilenya) USA: Zugelassen von der FDA seit 24.09.2010 - First line Schweiz: Zugelassen von der Swissmedic seit 24.1.2011 - First line Australien: Zugelassen von der Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) seit 24.1.2011 Europa: Zulassung seit 18.3. 2011 - second line

Anwendungsgebiet - Fachinformation als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver RRMS - Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Beta Interferon. Dabei kann es sich um Patienten handeln, die nicht auf eine Beta-Interferon-Therapie (mind. 12 Monate) angesprochen haben. - mind. 1 Schub im vorangegangenen Jahr und - mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen im kranialen MRT oder mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion. Ein Patient, der nicht auf die Therapie anspricht ( Non-Responder ), lässt sich ebenso als ein Patient mit einer im Vergleich zum Vorjahr unveränderten oder vermehrten Schubrate oder anhaltend schweren Schüben definieren oder - Patienten mit rasch fortschreitenden schweren schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose: -2 mit Behinderungsprogression in einem Jahr und - 1Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder eine signifikante Erhöhung der T2-Läsionen 7

Wirkungen von FTY720 in der Peripherie Blut Efferente Lymphe Normal Lymphozyten zirkulieren frei zwischen dem Blut und der efferenten Lymphe Lymphknoten Normale endotheliale Barrierefunktion im Lymphknoten erlaubt die Transmigration der Lymphozyten durch den Lymphknoten Blut Efferente Lymphe FTY720 Lymphozyten verbleiben im Lymphknoten durch zwei verschiedene Mechanismen Lymphknoten Internalisierte S1P1- Rezeptoren und eine erhöhte endotheliale Barriere verhinderten den Austritt von Lymphozyten durch den Lymphknoten

Fingolimod down-modulates the S1P 1 receptor S1P Fingolimod-P S1P 1 receptor S1P 1 signal termination Cell membrane S1P Internalises and recycles S1P 1 Fingolimod-P Internalises and degrades S1P 1 S1P, sphingosine 1-phosphate; S1P 1, sphingosine 1-phosphate receptor type 1 Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Pham TH et al. Immunity 2008; Oo ML et al. J Biol Chem 2007; Müllershausen F et al. Nat Chem Biol 2009

Fingolimod selectively inhibits naïve and central memory T cell egress but spares effector memory T cells 80 p<0.001 p<0.001 Percentage of CD4+ cells 70 60 50 40 30 20 10 p<0.001 Selective retention: immunological effector functions are preserved Untreated MS Fingolimod-treated MS 0 Naïve (CCR7+CD45RA+) TCM (CCR7+CD45RA-) TEM (CCR7-CD45RA- [TEM] and CCR7-CD45RA+ [TEMRA]) CCR7 and CD45RA expression on blood CD4+ T cells of patients with MS (flow cytometry); CCR, chemokinine receptor; MS, Multiple Sclerosis; TCM, central memory T cell; TEM, effector memory T cell Neurology 2008

Fingolimod reduces the proportion of Th17 cells in the circulation of people with MS 1 Pro-inflammatory Th17 cells reside mainly in the TCM pool 1 and are enriched in the CSF and lesions of MS patients 2-4 Fingolimod reduces the proportion of circulating Th17 cells in people with MS IL17+ T cells (%) in CD4+ T cells* 1.5 1.0 0.5 0.0 Healthy donors p<0.01 p<0.01 Untreated MS p<0.01 IFNβtreated MS Fingolimod treatment Fingolimodtreated MS *Purified blood T cells from patients with MS treated with fingolimod during the Phase II study and controls. Flow cytometry analysis of IL-17 producing CD4+ T cells. CSF, cerebrospinal fluid; IFN, interferon; MS, Multiple Sclerosis; TCM, central memory T cell 1. Mehling M et al. Neurology 2010; 2. Tzartos JS et al. Am J Pathol 2008; 3. Kébir et al. Ann Neurol 2009; 4. Brucklacher-Waldert et al. Brain 2009

Modulation of S1P receptors on neural cells may lead to direct benefits in the CNS 1 5 Oral fingolimod crosses the BBB into the CNS because of its lipophilic nature 6 Neural cells (astrocytes, neurons, oligodendrocytes and microglia) express S1P receptors 1 3 Astrocyte (S1P3>1>2>5) Oligodendrocyte (S1P5>1=2>3) OPCs: S1P1>S1P5>S1P3 OLGs: S1P5>S1P1>S1P3 Neuron (S1P1=3>2=5) Microglia (S1P1>2>3=5)

S1P ist in viele biologische Prozesse in verschiedenen Organen involviert Angiogenese Vasodilation Atemwegswiderstand S1P3 (S1P1, S1P2?) S1P1 S1P3 / S1P1? Vaskuläre Endothelien Schrankenverstärkung S1P3 S1P1 Glatte Bronchialmuskulatur Schrankenöffnung S1P3 (S1P1, S1P2?) Glatte Gefäßmuskulatur S1P S1P3 (S1P1 bei Menschen? Atriale Myozyten Vaskulärer Tonus Reduktion der Herzfrequenz AV Überleitung

Studie FREEDOMS Design Fingolimod 0,5 mg und 1,25 mg vs. Plazebo (Europa) Indikation RRMS (Phase III) Patiente n 1272 Dauer 2 Jahre (+ Extension) FREEDOMS II Fingolimod 0,5 mg und 1,25 mg vs. Plazebo (USA) RRMS (Phase III) 1088 2 Jahre (+ Extension) TRANSFOR MS Fingolimod 0,5 mg und 1,25 mg vs. Avonex RRMS (Phase III) 1292 1 Jahre (+ Extension) INFORMS Fingolimod 0,5 mg vs. Plazebo PPMS (Phase III) 940 3 Jahre (+ Extension) 1201 (Japan) Fingolimod 0,5 mg und 1,25 mg vs. Plazebo RRMS (Phase II) 165 6 Monate (+ Extension) 2201 (Phase II) Fingolimod 1,25 mg und 5 mg vs. Plazebo RRMS (Phase II) 281 6 Monate Übernahme in 2201E1 2201E1 (Phase II Ext) Offene Extensionsstudie der Phase II mit Fingolimod 0,5 mg RRMS (Phase II) > 140 Bis zur Einführung von Fingolimod

1292 patients randomised Fingolimod 0.5mg und 1,25 mg gegen AVONEX (1 Jahr) beendet 1030 patients currently enrolled in extension 1272 patients randomised 1088 patients randomised - II Fingolimod 0.5mg und 1,25 mg (2 Jahre) beendet Fingolimod 0.5mg und 1,25 mg (2 Jahre) beendet Fingolimod bei Primär chronisch progredienter MS

Aktueller Stand Phase II and III Studien >11.000 Patientenjahre ~6.000 Patienten >130 Patienten im 7. Behandlungsjahr Gilenya Handelsware >20.000 Patientenjahre >20.000 Patienten weltweit 16

Fingolimod Phase II Jährliche Schubrate: Monate 0-24 1.0 0.8 0.6 Jährliche Schubrate 0.77 Jährliche Schubrate: Monate 0 6 0.4 0.2 0.38 0.28 0.35 0.36 0.20 0.22 0.0 Plc-FTY 1.25mg (n=40) Plc-FTY 5mg (n=43) FTY 1.25mg (n=94) FTY 5mg (n=94) 75-77% der Patienten unter Dauerbehandlung mit FTY720 sind nach 720 Tagen schubfrei ITT population & Extension ITT population

Fingolimod gegen Avonex

Annualised relapse rate: 52% reduction at 1 year 0.4-52% vs IFN beta-1a p<0.001-38% vs IFN beta-1a p<0.001 Annualised relapse rate* 0.3 0.2 0.1 0.33 0.16 0.20 0.0 IFN beta-1a IM (n = 431) Fingolimod 0.5 mg (n = 429) Fingolimod 1.25 mg (n = 420) IFN, interferon; IM, intramuscularly; Intent-to-treat population; *Adjusted for treatment group, country, baseline number of relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p=0.159 for fingolimod 0.5 vs 1.25 mg Cohen J et al. NEJM 2010

Phase III (Freedoms) Jährliche Schubrate Annualised relapse rate (95% CI) 0.4 0.3 0.2 0.1 0.40 (0.34, 0.47) p < 0.001 54% 0.18 (0.15, 0.22) p < 0.001 60% 0.16 (0.13, 0.19) 0.0 Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425) Fingolimod 1.25 mg (n = 429) ITT population. Negative binomial regression model adjusted for treatment group, country, number of relapses in previous two years and baseline Expanded Disability Status Scale score. CI, confidence interval Kappos et al. N Engl J Med 2010:362:387 401

Phase III (Freedoms) Reduktion der Behinderungsprogression Patients with 6-month confirmed EDSS progression, % 30 25 20 15 10 No. at risk Placebo Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg 5 0 418 425 429 Fingolimod 1.25 mg vs placebo, HR = 0.60 p=0.006 Fingolimod 0.5 mg vs placebo, HR = 0.63 p=0.01 0 90 180 270 360 450 540 630 720 395 418 406 373 395 381 345 380 365 Days on study 327 368 355 316 355 343 300 346 330 288 338 314 Placebo Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg EDSS, Expanded Disability Status Scale; HR, hazard ratio - Kappos et al. N Engl J Med 2010:362:387 401 135 161 174

Phase III (Freedoms) Reduktion der Gehirnatrophie Mean change from baseline (%) -0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4 Time (months) 0 0 6 12 24 ** ** Fingolimod 1.25 mg 1 Fingolimod 0.5 mg 1 Placebo 1 *** * *** *** Green shaded area represents the estimated rate of brain volume loss in healthy individuals (0.2 0.4% per year) 2, 3 *p<0.05 for fingolimod vs placebo; **p<0.01 for fingolimod vs placebo; ***p 0.001 for fingolimod vs placebo Rank ANCOVA adjusted for treatment group, country, and baseline normalised brain volume 1. Kappos et al. N Engl J Med 2010:362:387 401; 2. Fotenos AF et al. Arch Neurol. 2008;65:113 20; 3. Simon JH. Mult Scler 2006;12:679 87

Fingolimod Wirksamkeits-Sicherheits-Verhältnis Wirksamkeit / Unerwünschte Ereignisse Klinische Wirksamkeit Unerwünschte Ereignisse Dosis Klinische Wirksamkeit Makulaödem, Anstieg der Transaminasen Bradikardie, AV-Block Dosis Zugelassene Dosierung (Therapeutischer Bereich) 5 mg 1,25 mg 0,5 mg Placebo Phase II Phase III

6-hour clinical status a Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg Placebo IFN beta- 1a IM Patients, n (%) (n = 854) (n = 849) (n = 418) (n = 431) Discharged at 6 hours 700 (82.0) 645 (76.0) 356 (85.2) 422 (97.9) Required extended observation 105 (12.3) 153 (18.0) 14 (3.3) 6 (1.4) Hospitalized 15 (1.8) 23 (2.7) 0 2 (0.5) Repeat observation on day 2 19 (2.2) 62 (7.3) 3 (0.7) 4 (0.9) Study drug discontinued permanently 0 12 (1.4) 1 (0.2) 0 Bradycardia symptoms 4 (0.5) 10 (1.2) 0 0 Mild 3 (0.4) 6 (0.7) 0 0 Moderate 1 (0.1) 4 (0.5) 0 0 Severe 0 0 0 0 a These data were not collected in the initial 12% of patients enrolled in FREEDOMS FREEDOMS 2-year/TRANSFORMS 1-year safety population

6-hour, first-dose ECG findings Fingoli 0.5 mg Fingoli 1.25 mg Placebo IFN beta- 1a IM Patients, n (%) (n = 854) (n = 849) (n = 418) (n = 431) ECG recordings 837 840 413 422 Any conduction abnormality 59 (7.0) 108 (12.9) 17 (4.1) 19 (4.5) First-degree AV block 39 (4.7) 82 (9.8) 6 (1.5) 12 (2.8) Wenckebach (Mobitz Type I) second-degree AV block 2 (0.2) 6 (0.7) 0 0 2:1 second-degree AV block 0 2 (0.2) 0 0 FREEDOMS 2-year/TRANSFORMS 1-year safety population

Fingolimod wichtige unerwünschte Ereignisse im Vergleich FREEDOMS (24 Mon.) 1 TRANSFORMS (12 Mon.) 2 Ereignis, n (%) Fingolimod 0,5 mg Fingolimod 1,25 mg Plazebo Fingolimod 0,5 mg Fingolimod 1,25 mg IFN Beta-1a Alle UEs 32 (7,5) 61 (14,2) 32 (7,7) 30 (7) 45 (10,7) 25 (5,8) Schwere UEs 43 (10,1) 51 (11,9) 56 (13,4) 24 (5,6) 42 (10) 16 (3,7) Alle Infektionen Schwere Infektionen 379 (89,2) 341 (79,5) 357 (85,4) 183 (42,7) 204 (48,6) 181 (42) 2 (0,5) 0 0 1 (0,2) 5 (1,2) 3 (0,7) Neoplasien 4 (0,9) 4 (0,9) 10 (2,4) 8 (1,9) 4 (1) 1 (0,2) 1 Kappos et al. N Engl J Med 2010; 362: 387-401. 2 Cohen J et al. N Engl J Med. 2010; 362: 402-415. 27

Fingolimod wichtige unerwünschte Ereignisse im Vergleich FREEDOMS (24 Mon.) 1 TRANSFORMS (12 Mon.) 2 Ereignis, n (%) Fingolimod 0,5 mg Fingolimod 1,25 mg Plazebo Fingolimod 0,5 mg Fingolimod 1,25 mg IFN Beta-1a Alle UEs 32 (7,5) 61 (14,2) 32 (7,7) 30 (7) 45 (10,7) 25 (5,8) Schwere UEs 43 (10,1) 51 (11,9) 56 (13,4) 24 (5,6) 42 (10) 16 (3,7) Alle Infektionen Schwere Infektionen 379 (89,2) 341 (79,5) 357 (85,4) 183 (42,7) 204 (48,6) 181 (42) 2 (0,5) 0 0 1 (0,2) 5 (1,2) 3 (0,7) Neoplasien 4 (0,9) 4 (0,9) 10 (2,4) 8 (1,9) 4 (1) 1 (0,2) 1 Kappos et al. N Engl J Med 2010; 362: 387-401. 2 Cohen J et al. N Engl J Med. 2010; 362: 402-415. 28

Empfohlene Therapiebegleitung Gilenya Screening First Dose 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate 6 Std. Observation Kontrolle in Monat 1, 3 und 6 und danach periodisch Check vor Therapieanfang: Hämatologie : Lymphozyten 0.2x10 9 /L VZV Anamnese? Funduskopie nach 3-4 Mon., sonst bei Verdachtsfall Wenn nein: Impfung erwägen Labor Ophthalmologe Neurologe Schwangerschaftstest * Stand Februar 2010: Details können sich durch weitere Studienergebnisse noch verändern.

Konkrete Umsetzung der Therapiebegleitung Sicherheits-aspekt Datenlage FTY 0.5mg CHMP / label Therapiebegleitung (einschl. Infomaterial) Lymphozyten 73-77% lymphocyte count <0.2 x10 9 /L should lead to interruption BB bei Beginn und alle 3-6M. Pausieren bei <0.2 x10 9 /L Makula Ödeme 0.5% (<4M.) Ophtha-exam (M3-4); for Diab mell/uveitis ophtha evaluat. prior to therapy Sehtest/Fundoskopie (3-4 M.), Diabetes/Uveities (Beginn), ophthalmolog. Helpline, Ø OCT Bradykardie (Erstgabe) 8 bpm 6h-Überwachung ohne EKG ; Cave: AV-Block, KHK etc. 6 Std.-Dokumentation, kardiolog. Helpline, Hautläsionen je 0.7% Basaliom/ Melanom Keine dermatol. Überwachung GKV Melanom Screening >35 LJ) (alle 2 Jahre; Anstieg ALT 10x ULN: 0.2% 5x ULN: 1.5% 3x ULN: 8.0% Varizellen Impfstatus reproductive Toxicity Keine Lebendimpfung unter Fingolimod 1 Tibia-Malform.; 12 normale Geb.; 17 Abbrüche ALT/AST M1,3,6,12... if>5x ULN more frequent incl. Bili&AP pts w/o chickenpox history/vzv-vaccination should be tested for Abs If pregnant while on FTY, discontinuation is recommended. wird 1:1 umgesetzt wird 1:1 umgesetzt; natl. Referenzlabor Verhütung; Schwangerschafts-register, natl. Koordings.stelle

Bestimmung des Varizella-Antikörper-Titers v Gemessen wird der IgG-Titer. Für einen Impfschutz sollte der VZV-IgG-Antikörpertiter >80 (ELISA U/l) sein,. Varilrix und Varivax 31

2 x Impfen im Abstand von 4 Wochen (0,5 ml) Titer 4 Wochen nach 2. Impfung bestimmen Kinder < 6 werden nur einmal geimpft Sero-negative Frauen mit Schwangerschaftswunsch sollte auch geimpft werden

Auswaschphasen Die Therapie mit Gilenya kann wie folgt beginnen: beta-interferone Glatirameracetat Natalizumab Andere Immunsuppressiva direkt nach dem Absetzen direkt nach dem Absetzen nach 2 3 Monaten nach individueller Abklärung Fachinformation Gilenya Stand März 2011

On-study relapse rates in recent trials Annualised relapse rate 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 Active treatment Placebo 0.00 Subcutaneous IFNβ-1b* 8 MIU Glatiramer acetate Intramuscular Subcutaneous IFNβ-1a IFNβ-1a 44 µg thrice weekly Natalizumab Fingolimod 0.5 mg Teriflunomide 14 mg 1 1990s 2000s Kieseier and StüveNat RevNeurol2011;7:255 62. 1. O ConnorPW et al. N EnglJ Med2011;365:1293 303.

Oliver Kahn:

Oliver Kahn: "Die Karten sind neu gewürfelt."

7. GESENT Kongress Bonn, 2.Dezember 2011 Aktuelle Daten zu Fingolimod Prof. Dr. med. Volker Limmroth Klinik für Neurologie und Palliativmedizin Klinikum Köln Merheim Kliniken der Stadt Köln