18. ymposium Infektionskrankheiten in der Praxis Fallvignette Antibiotika bei Zystitis: tellenwert der EBL Bakterien? barbara.hasse@usz.ch Antimikrobielle Therapie bei Harnswegsinfektionen (HWI) Plazebo olle der Extendend-pektrum Beta-Laktamasen (EBL) Epidemiologie isikofaktoren Implikationen auf die Behandlung Dokumentenname Datum eite 1 Frau E.. 29jährige afebrile Frau präsentiert sich mit einer zweitägigen Anamnese von Brennen bei Wasserlösen heute morgen Blut im Urin verheiratet, monogam Anamnese eines Harnwegsinfektes vor 6 Monaten Urinanalyse: Lc +++, Nitrit +, Ery + Welche Zusatzinformationen benötigen ie um einem HWI zu diagnostizieren? Fragen ie sie, ob ihre ymptome ähnlich wie bei der letzten Episode waren Frage nach vaginalem Ausfluss ie brauchen eine Urinkultur um eine Diagnose zu machen Dokumentenname Datum eite 2 Dokumentenname Datum eite 3 1
Anamnese macht die Diagnose HWI aus Kultur versus keine Kultur Frauen, >1 HWI-ymptom Keine isikofaktoren für komplizierte Infektion Kein ückenschmerz, Fieber Kein vaginaler Ausfluss 90% Wahrscheinlichkeit Zysitis Complicated UTI Komplizierter HWI: Anatomische, funktionelle oder metabolische Abnormalität des Harntrakts Frauen chwangerschaft, Blasenabflussstörung, postmenopausal Männer Prostataobstruktionssyndrom Diabetes mellitus Immunsupprimierte Aeltere Personen Katheter, teine, Neurogene Blasenentleerungsstörungen Pyelonephritis (selbst unkompliziert) Multiresistenz Bent et al. JAMA. Dokumentenname 2002;287(20):2701-2710 Datum eite 4 Bent et al. JAMA. Dokumentenname 2002;287(20):2701-2710 Datum eite 5 ie diagnostizieren einen Harnwegsinfekt. Welches Antibiotikum geben ie? IDA/ ECMID 2011 Ciprofloxacin (Ciproxin) Nitrofurantoin (Furadantin) Cotrimoxazol Nitrofurantoin 5 Tage Fosfomycin Einzeldosis Pivmecillinam 5 Tage Cotrimoxazol (Baktrim) Plazebo Gupta K. Clin Infect Dis 2011: 52(e)103-20. Dokumentenname Datum eite 6 Dokumentenname Datum eite 7 2
Behandlung Harnwegsinfekt früher Behandlung Harnwegsinfekt heute Effizienz esistenzrate Gewinn/ Verlust von Medikamenten Toxizität Kosten «Kollateralschaden» esistenzrate ansteigend Effizienz Gewinn/ Verlust Medikamente Toxizität Kosten Gupta K. Clin Infect Dis 2011: 52(e)103-20 Dokumentenname Datum eite 8 Gupta K. Clin Dokumentenname Infect Dis 2011: Datum 52(e)103-20 eite 9 Kollateral-chaden Oekologische Nebenwirkungen der Antibiotikatherapie elektion von resistenten Organismen Ungewollte Kolonisation oder Infektion mit multiresistenten Keimen Assoziation mit Breitspektrum Cephalosporinen und Fluorochinolonen Zunahme der Ciprofloxacin-resistenten E. coli geht parallel mit dem Ciprofloxacin Konsum Unkomplizierter Harnwegsinfekt Häufigste Indikation für Exposition gegenüber antimikrobiellen ubstanzen in einer sonst gesunden Patientenpopulation Kollateralschaden mehrere Male wiederholt kann den Impakt des Kollateralschadens auf Populationsebene verstärken D. Paterson et al. Clin Infect Dis 2004;38(suppl 4):341-345 Dokumentenname Datum eite 10 Gupta K. Clin Infect Dis 2011: 52(e)103-20 Blaettler L et Dokumentenname al, Infection 2009 Datum Dec;37(6):534-9 eite 11 3
esistenzdaten Lokale ituation Zürich Wahre Prävalenz der Antibiotikaresistenz überschätzt? usceptibility of E. coli (%) Aktive Beobachtung der esistenz n=1018 outineproben tudienproben chweiz esistenz Ciprofloxacin: 17.6 % esistenz Cotrimoxazol: 25.9% 2010 esistenzdaten E. coli Cotrimoxazol 28%, Chinolone 16%, Amoxicillin/Clavulansäure 16%, Nitrofurantoin 3.6%, Fosfomycin 0.7% avaria et al. Praxis 2012, 101(9):573-579 Dokumentenname Datum eite 12 Kronenberg A et al. Clin Microbiol Dokumentenname 2011;17:1845-1851 Datum eite 13 Cotrimoxazole traditionelles Erstlinienpräparat tudy egime Gupta et al (U, 1999) Cotrimoxazole 2x160/800 mg Nitrofurantoin 2x100mg 5 Tage Klinische Heilungsrate 90% 90% Bakterielle Heilungsrate 91% 92% Iravani et al (U, 1999) Cotrimoxazole 2x160/800 mg Ciprofloxacin, 2x100 mg Nitofurantoin 2x100mg 7 Tage 7 Tage Klinische Heilungsrate 95% 95% 93% Bakterielle Heilungsrate 93% 98% 86% Arredondo-Garcia et al Cotrimoxazole 2x160/800 mg Norfloxacin 2x400 mg Ciprofloxacin, 2x250 mg (Mexico, 2004) 7 Tage 7 Tage Klinische Heilungsrate 86% 84% 89% Bakterielle Heilungsrate 85% 87% 92% Kavatha et al (Greece, 2003) Cotrimoxazole 2x160/800 mg Cefpodoxime 2x100 mg Klinische Heilungsrate 100% 98.4 Bakterielle Heilungsrate 100% 98.4 Hoch effektive Behandlung (esistenz < 20%), frühe Heilungsraten 90-100%, wenig Neigung zum Kollateralschaden Nitrofurantoin - Alte ubstanz, hoch effektiv tudie egime Christiaens et al (UK, 2002) Nitrofurantoin 4x100mg Placebo 4x Klinische Heilungsrate 88% 54% Bacterial remission rate 74% 41% tein et al (U, 1999) Fosfomycin 3 g Nitrofurantoin 2x100 mg single dose 7 days Klinische Heilungsrate 82% 84% Bacterial remission rate 78% 86% Iravani et al (U, 1999) Ciprofloxacin, 2x100 mg Cotrimoxazole 2x160/800 mg Nitofurantoin 2x100mg 7 days 7 days Klinische Heilungsrate 95% 95% 93% Bacterial remission rate 98% 93% 86% Gupta et al (U, 1999) Nitrofurantoin 2x100mg Cotrimoxazole 2x160/800 mg 5 days Klinische Heilungsrate 90% 90% Bacterial remission rate 92% 91% Hoch effektive Behandlung, frühe klinische Heilungsrten von 88-93%, keine Neigung zum Kollateralschaden Arredondo Garcia JL et al. J Antimicrob Chemother 2004;54:840-3 Iravani A et al. J Antimicrob Chemother 1999;43(upplA):67-75 Kavatha D et al. Antimicrob Agents Dokumentenname ChemotherDatum 2003:47:897-900 eite 14 Gupta K et al. Arch Intern Med 2007;167:2207-12 ChristiaensTC et al. Br J Ge Pract 2002;52:729-34 Iravani A et al. J Antimicrob Chemother 1999;43(upplA):67-75 tein GE et al. Clin Ther 1999;21:1864-72 Dokumentenname Datum eite 15 Gupta K et al. Arch Intern Med 2007;167:2207-12 4
Fosfomycin klinisch effektiv, aber so effektiv? tudy egimen tein et al (U, 1999) Fosfomycin 3 g Nitrofurantoin 2x100 mg single dose 7 days Klinische Heilungsrate 91% 95% Bakterielle Heilungsrate 78% 86% tudy egimen Ceran et al (Turkey) Fosfomycin 3 g Ciprofloxacin 2x500 mg 5 days single dose Klinische Heilungsrate 83% 81% Bakterielle Heilungsrate 83% 78% Matsumoto et al (Japan) Fosfomycin 3x1000 mg/ 2 days Klinische Heilungsrate 94.9% Bakterielle Heilungsrate 94.9% Chinolone - bessere Heilungsraten, aber. tudy egimen Nicolle et al (Canada, 2002) Norfloxacin 2x400 mg Pivmecillinam 2x400 mg Klinische Heilungsrate 91% 75% Bakterielle Heilungsrate 88% 82% Hooton et al (U, 2005) Ciprofloxacin 2x250 mg Amoxicillin-clavulanate 2x500/125 Klinische Heilungsrate 77% 58% Bakterielle Heilungsrate 95% 76% Iravani et al (U, 1999) Ciprofloxacin, 2x100 mg Cotrimoxazole 2x160/800 mg 7 days Nitofurantoin 2x100mg 7 days Klinische Heilungsrate 95% 95% 93% Bakterielle Heilungsrate 98% 93% 86% Fosfomycin = Vergleichssubstanzen Bessere klinische und mikrobiologische Heilungsraten Zunehmende Chinolonresistenz bei Uropathogenen und MA Neigung zum Kollateralschaden tein GE et al. Clin Ther 1999;21:1864-72; Ceran et al.j Infect Chemo 2010; 16:424-430; Falagas ME et al. J Antimicrobial Chemother 2010 ep;65(9):1862-77. Epub 2010 Jun 29; Matsumoto Dokumentenname et al. J Datum Infect eite Chemo 16 2011; 17:80-86 Nicolle LE et al. cand J Infect Dis 2002;34:487-92 Hooton TM et al. JAMA 2005;293:949-55 Dokumentenname Datum eite 17 Iravani A et al. J Antimicrob Chemother 1999;43(upplA):67-75 Beta-Laktame Inferiore Effizienz tudy egimen Profile der HWI Medikamente Leigh et al (France, 2000) Cefdinir 2x100 mg 5 days Cefaclor 3x250mg 5 days Klinische Heilungsrate 91% 93% Bakterielle Heilungsrate 85% 80% Kavatha al (Greece, 2003) Cefpodoxim 2x100 mg Cotrimoxazole 2x160/800 Klinische Heilungsrate 87% 91% Bakterielle Heilungsrate 85% 84% Antibiotikum Effizienz icherheit Prävalenz der esistenz Kollateralschaden Cotrimoxazol 93% Gut Intermediär Möglich Fosfomycin 91% Gut Tief Tief Nitrofurantoin 93% Gut Tief Tief Hooton et al (U, 2005) Amoxicillin-clavulanate 2x500/125 Ciprofloxacin 2x250 mg Chinolone 90% Gut Intermediär Möglich Klinische Heilungsrate 58% 77% B-Laktame 89% Ziemlich gut Intermediär Möglich Bakterielle Heilungsrate 76% 95% tudy egimen Hooton Inferiore et al (UA) Effizienz verglichen Ciprofloxacin mit anderen 2 x 250 mg HWI Antibiotika Cefpodoxim 2 x 100 mg innvolle Wahl für die Therapie wenn andere ubstanzen nicht verwendet Klinische Heilungsrate werden (per können protocol analysis) 93% 82% Bakterielle Heilungsrate 96% 81% Problem. Persistenz der vaginalen Kolonization mit E. coli Kavatha D et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:897-900 Hooton TM et al. JAMA 2005;293:949-55 Leigh AP et al. Clin Ther 2000;22:818-25 Dokumentenname Datum eite 18 Hooton et al JAMA 2012; 307(6):583-589 Gupta K. Clin Infect Dis 2011: 52(e)103-20. Dokumentenname Datum eite 19 5
Kosten: Cipro > Nitrofuantoin > Trimethoprim Plazebo? Dauer HWI ymptome ohne Antibiotika? 22 Hausärzte, n=866 in 8 Wochen, 56% Antibiotika Empirische Behandlung von unkomplizierten HWI war adäquat in 55% der Verschreibungen Der universelle Gebrauch von Nitrofurantion würde sogar Kosten sparen Trimethoprim nicht adäquat (esistenzlage in Bevölkerung 30.5%) 5 Tage 7 Tage 10 Tage Vellinga et al. BMC Familiy Practice 2011;12:108 Dokumentenname Datum eite 20 Dokumentenname Datum eite 21 Dauer der ymptome 40% länger Antibiotika sind besser als Plazebo Behandlungserfolg Adverse events ymptomdauer Plazebo: Antibiotika (Organismus ): 4.94 Tage 3.32 Tage Metaanalyse von 5 randomisierten kontrollierten tudien - Adverse events häufiger bei antibiotic-behahdelten Patienten Little P et al BMJ 2010; 340:5633 Dokumentenname Datum eite 22 Falagas ME et al. J Infection 2009;58:91-102 Dokumentenname Datum eite 23 6
Doch Platz für Plazebo? Assoziation mit Verlängerung der ymptome eduktion Antibiotikakonsum Neue Antibiotika? Oxazolidinones Lipopeptides Little et al BMJ 2010; 340:5633 Christiaens TC et al Br J Gen Pract 2003:52:729-34 Dokumentenname Datum eite 24 Ferry A et al. cand J Prim Health Care 2007; 25:49-57 Tigecycline 2006 Danke an Prof. Dokumentenname. peck, OA Datum Infektiologie eite 25 E. Coli EBL Frau E.BL Amikacin Amoxicillin-clavulante Cephalosporins 1st generation Cefamandol I Extended-spektrum Beta-Lactamase bildende E. coli bei Harnwegsinfektionen, Zürich Cefuroxim paroxtil EBL E. coli MHK Amox-Clav 32 (8-32) mg/l Fosfomycin 1.5 (64-256) mg/l Nitrofurantoin <16 mg/l () Ciprofloxacin Gentamycin Norfloxacin Piperacillin/ Tazobactam Cotrimoxazole Tetracyclin Tobramycin Levofloxacin Ceftazidim Ceftriaxon Meropenem Imipenem Cefepim Ertapenem % Anteil EBL-bildende E. coli 5 4 3 2 1 0 2005 2006 2007 Jahr 2008 2009 2010 Nitrofurantoin Fosfomycin Dokumentenname Datum eite 26 avaria et al. Praxis 2012, 101(9):573-579 Dokumentenname Datum eite 27 7
Prädiktoren von EBL bei Zysitis Aelters Alter Diabetes mellitus Wiederholte HWIs Kontakt mit Gesundheitssystem Vorheriger Antibiotikagebrauch pezifische Antibiotika (Aminopenicillin, Cephalosorine und Chinolone) Oft keine isikofaktoren eruierbar Extended pektrum Beta Laktamasen EBL vor dem Millenium EBL nach dem Millenium eservoir GIT Trakt esistenz für Betalaktame Oft multiresistent TEM/HV CTX-M Hospitalisierte Patienten Hospitalisierte und ambulante Patienten Klebsiella spp Escherichia coli Grund: Migration Nahrungskette Nosokomial Grund: Haustiere Essen ilage tuhl gesunder Individuen. Ben-Ami et al CID 2009; 49: 682-90 odriguez-bano J. Arch Intern Med 2008; 168:1897-02 Dokumentenname Datum eite 28 Livermoore D et al. J of Antimicrob Chemoth 2006: 56(3): 451-454 Dokumentenname Datum eite 29 Wir essen EBL. Antibiotika bei HWI mit EBL Keimen? % Anteil EBL-bildende E. coli 5 4 3 2 1 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Nitrofurantoin Fosfomycin Ciprofloxacin Amoxicillin/ Clavulansäure Jahr avaria et al. Praxis 2012, 101(9):573-579 Dokumentenname Datum eite 30 Dokumentenname Datum eite 31 8
Empfindlichkeitsraten E. coli EBL E. Coli EBL EBL E. Coli EBL Enterobacteriaceae (90% E. coli EBL) E. Coli EBL Fosfomycin gute Aktivität für HWI mit E. coli EBL. tudie tudy design/ etting Behandlung Pathogen Heilung odrigues-bano et al. panien 2008 Ben-Ami et al Israel, Canada, Turkey, pain, France 2009 Meier chweiz 2011 Azap et al Türkei 2010 Pullucku et al (Türkei 2007) etrospektiv, 52 Ambulante Patienten 52 Ambulante Patienten Fosfomycin 1x3 g E. Coli EBL Fosfomycin Empfindlichkeit 100% Heilung klinisch 94.2% Bakt. Heilung 78.8% Ciprofloxacin 36% 24.0% 18.5% 78% Cotrimoxazol 43% 39.6% 25.0% 65% Amoxicillin/Clavulansre 71% 54.4% 26.0% 86% Ampicillin na na 1.00% 47% Fosfomycin 100% na 100% 100% Nitrofurantoin na na 75.8% 99% Ceftazidim 67% na na na Gentamycin 84% 67.4% 32.5% 90% Amikacin 100% na 88.5% na Torbramycin 85% na 32.3% na Piperacillin-tazobactam 98% na 73.7% na Meropenem 100% na 97.4% na odriguez-bano et al (panien 2008) enol et al (Türkei 2010) Ceran et al (Türkei 2010) Prospektive Beobachtungsstudie Fall- Kontroll Design (EBL/nicht-EBL) Ambulante Patienten (92% HWI) Prospektive Beobachtungsstudie Komplizierte HWI Prospektive, randomisierte Beobachtungsstudie Fosfomycin 3 g Einzeldosis Fosfomycin 3 g Einzeldosis Carbapenem Fosfomycin 3 g Einzeldosis Ciprofloxacin 2x500 mg 5 Tage E. Coli EBL Fosfomycin Empfindlichkeit 100% E. Coli EBL Fosfomycin und Carbapenem Empfindlichkeit 100% E. Coli EBL, Fosfomycin Empfindlichkeit (5.9%) Heilung klinisch 26/28 (93%) Fosfomycin Heilung klinisch 21/27 Bakt. Heilung 16/27 Carbapenem Heilung klinisch 19/20 Bakt. Heilung 16/20 Heilung klinisch 100% Grosse Variabilität je nach Jahr und Land. Ben-Ami et al CID 2009; 49: 682-90 odriguez-bano J et al. Arch Intern Med 2008; 168:1897-02 Meier et al. Infection 2011; 39(4): Dokumentenname 333-40 Datum eite 32 Azap et al. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147 151 odriguez-bano J et al. Arch Intern Med 2008; 168:1897-02 enol et al. J Chemother 2010;22(5):355-7 Pullucku et al. Int J Antimicrob Dokumentenname Agents 200/; 29:62-65 Datum eite 33 Ceran et al.j Infect Chemo 2010; 16:424-430 Das ad der Antibiotikaresistenzen 1960 Nitrofurantoin, Fosfomycin Fosfomycin - Limitationen Prävalenz insgesamt tief 2000 esistenz Chinolone 1970 Cotrimoxazol Cave: Zunehmende esistenz bei den EBL-bildenden Keimen 2.9% Prädiktoren für die Fosfomycinresistenz 1990 Chinolone 1980-1990 esistenz Cotrimoxazol Dokumentenname Datum eite 34 Oteo et al, J Antimicrob Dokumentenname Chemother 2010;65:2459-2463 Datum eite 35 9
Wie behandelt man einen HWI im Jahre 2012.? Chinolone Coming soon on: http://www.sginf.ch/ Dokumentenname Datum eite 36 Dokumentenname Datum eite 37 Wie behandelt man also einen HWI im Jahre 2012.? Nitrofurantoin Fosfomycin mit Antibiotika aus den 60er Jahren. Dokumentenname Datum eite 38 Dokumentenname Datum eite 39 10
Pivmecillinam nicht überall verfügbar tudy egime Nicolle et al (Canada, 2002) Pivmecillinam 2x400 mg Norfloxacin 2x400 mg Clinical cure rate 75% 91% Bacterial remission rate 82% 88% Ferry et al (weden, 2007) Pivmecillinam Placebo 3x200 mg 7 days 2x200 mg 7 days 2x400 mg Clinical cure rate 62,64 and 55% 25% Bacterial remission rate 93.94 and 84% 34% Oral bioverfügbare Form von Mecillinam Unterscheidet sich von anderen Betalaktamen durch pezifität für den Urogenitaltrakt Minimal esistenzen, kaum Neigung zum Kollateralschaden Vernünftige Behandlungseffizienz Dynamik der Lokalen esistenz (UZ) Escherichia coli Empfindlichkeit (%) 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ciprofloxacin Piperacillin/Tazobactam Meropenem Cefepim Nicolle LE et al. cand J Infect Dis 2002;34:487-92 Ferry A et al. cand J Dokumentenname Prim Health Care Datum 2007;25:49-57 eite 40 Danke Dr. tefan Kuster, OA Infektologie Dokumentenname Datum eite 41 11