Gene und Krebs 22. 04. 2015
Krebs-Neuerkrankungen 2010 Prostata Darm Darm Brust Robert Koch Institut, 2014
Mortalität 2013 häufige Todesursachen Todesursache D 2013 Gestorbene 893.825 Krankheiten des Kreislaufsystems 354.493 Bösartige Neubildungen (Krebs) 223 842 - der Bronchien und der Lunge 44.813 - des Kolons und des Rektums 24.718 - der Mamma 18.009 Statist. Bundesamt 2015
erbliche Krebserkrankungen kolorektales Karzinom (CRC) HNPCC FAP hamartomatöse Polyposis-Syndrome z.b. PJS Mamma-Karzinom [Chromosomen-Bruch-Syndrome z.b. Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom]
erbliche Krebserkrankungen Diagnostik / Histologie Früherkennung / Vorsorge / Therapie prophylaktische Maßnahmen humangenetische Familienberatung Koordination z.b. von Untersuchungen
CRC 2.-häufigster Tumor in D ( 15%) ~70 000 Neuerkrankungen Lebenszeitrisiko zu erkranken: 7,7% Lebenszeitrisiko zu erkranken: 6,5% mittlere Prognose: 5 Jahre leben 50%
Robert Koch Institut, 2013 CRC
CRC: altersstandardisierte Erkrankungs-/Sterberaten je 100.000 Robert Koch Institut, 2013 Robert Koch Institut, 2014 Inzidenz Inzidenz Mortalität Mortalität
CRC - allg. Risikofaktoren Rauchen Übergewicht, Bewegungsmangel regelmäßig C 2 H 5 OH Ballaststoff-, Gemüse-arme, Fett-/Fleisch-reiche Ernährung kolorektale Adenome, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insb. Colitis ulcerosa) Alter > 40 Jahre genetische Faktoren
CRC - familiäres Risiko 3% 1% 0% 26% sporadisch fam. gehäuft HNPCC FAP Hamart. Polyp. 70% Burt, Gastroenterology 2000
CRC - familiäres Risiko Ashkenasi 15% CRC-Risiko
hereditäres nicht-polypöses CRC HNPCC
HNPCC - Tumorspektrum Lokalisation Kolon/Rektum 34-73% 32-59% Endometrium 39-50% Ovar 7-8% Magen 1-6% ableitende Harnwege 2-8% Gallengang 1-4% Duodenum 1-4% ZNS 2% Pankreas 4% Talgdrüsen variabel
HNPCC Amsterdam-Kriterien 3 Verwandte 1. mit CRC oder assoziiertem Tumor (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege) 2 aufeinander folgende Generationen mit CRC 1 Erkrankter zum Diagnose-Zeitpunkt <50. LJ Ausschluss FAP
HNPCC revidierte Bethesda-Kriterien: Patient mit CRC vor dem 50. LJ 2 CRC oder assoziierte Tumore (Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm, Gehirn [meist Glioblastome], Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome) spezifische MSI, Histologie <60. LJ 1 Verwandter 1. mit CRC oder assoz. Tumor <50. LJ 2 Verwandte 1./2. mit CRC oder assoz. Tumor
HNPCC häufig jüngerer Patient CRC rechtsseitig ( 65%) Zweittumore Familienanamnese + autosomal dominant (70-80% Penetranz)
Überlebensrate HNPCC bessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad. CRC scrc HNPCC Monate Stigliano, 2008
Vorsorgeempfehlungen ab 18. LJ ab 25. LJ genetische Beratung, ggf. molekulargenetische Untersuchung jährliche Koloskopie Oberbauchsonographie gynäkologische Untersuchung einschl. transvaginalem US (Endometrium-Biopsie) ab 35. LJ jährliche Ösophago-Gastroskopie DGVS Konsensuskonferenz 2013, www.dgvs.de
DNA-Mutationen durchschnittliche Häufigkeit spontaner DNA-Läsionen pro Zelle + Tag Cytosin-Desaminierung Purin-Verlust Einzelstrang-Bruch Pyrimidin-Verlust 200 / ZxT 12 000 / ZxT 55 000 / ZxT 6 000 / ZxT Doppelstrang-Brüche 9 / ZxT Crosslink Pyrimidin-Dimere 8 / ZxT
DNA-Reparatur Fehler in DNA-Replikation / -Schädigung Mutationen allermeiste Fehler in Zellen repariert verschiedene Reparaturmechanismen Mutationen in DNA-Replikation 1 : 10 8 Basen
Mismatch Reparatur mismatch repair-enzyme erkennen in der Replikation Basenfehlpaarungen im neu synthetisierten DNA-Strang MSH2 A C MSH 3/6 fehlerhafte Base korrigiert MLH1 PMS2 mismatch proof reading
Excisions-Reparatur UV schadhafte Basen excidiert, mittels DNA-Polymerase ersetzt: Nukleotid-Excision Austausch 30 Basen UVB-Schäden, Karzinogene Einzelbasen-Excision 1-5 Basen ersetzt repariert oxidative Schäden C=C C=C C=C
DNA-Reparatur Versagen DNA-Reparaturmechanismen Mutationen somatische Gewebe altern umfangreiche Schäden programmierter Zelltod (Apoptose) betroffener Zellen (p53-induziert) Mutationen in Genen für DNA-Reparatur-Enzyme Mutationen, vorzeitiges Altern
Tumorentstehung bei HNPCC Mutation in einem DNA-Reparaturgen in Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 Doppelschlag-Modell (Knudson)
Doppelschlag-Modell (Knudson) Mutation 2. Mutation Soma-Zelle einer Normalperson somatische Mutation, selten; alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten Ursprungszelle eines Tumors
Tumorentstehung bei HNPCC Mutation in einem DNA-Reparaturgen (Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) 2. Schlag (Knudson-Modell) Akkumulation weiterer Mutationen, u.a. in Genen mit repetitiven Sequenzen
Zielgene HNPCC TGFBRII (A) 10 -Trakt reguliert Zellwachstum BAX (G) 8 -Trakt fördert Apoptose E2F4 (CAG) 13 -Trakt Transkriptionsaktivator MSH6 (C) 8 -Trakt MSH3 (A) 8 -Trakt
DNA slippage (ta) 15...cttg tatatatatatatatatatatatatatat gtttt......gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... DNA-Replikation...cttg tatatatatata...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... Polymerase-Stop part. Strangtrennung...cttg tatatatatata...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... versetztes Zusammenlagern (ta) 16...cttg tatatatatatatatatatatatatatatat gtttt......gaacatatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...
HNPCC - Mikrosatellitenanalyse D17S250, (GT) 20 Tumorgewebe Normalgewebe Normal Tumorgewebe
HNPCC - Immunhistochemie MLH1 - MSH2 + 33 Jahre,, Colon ascendens
Procedere bei V.a. HNPCC Positive Amsterdam-/Bethesda-Kriterien + MSI Aufklärung gemäß Gen-DG / humangenetische Beratung Keimbahnmutations-Analyse Ergebnismitteilung im Rahmen genetischer Beratung Mutationsnachweis Lynch-Syndrom keine Mutation HNPCC-Syndrom prädiktive Testung für Angehörige Ausschluss Mutationsnachweis HNPCC-Vorsorge prädiktives Testen für Angehörige nicht möglich
HNPCC Vorsorgeempfehlungen
interdisziplinäres Team Hausarzt Humangenetik Psychologie Pathologie HNPCC- Familie Gynäkologie Chirurgie Selbsthilfe Innere
C5q31 C10p11.2 C3p23 C17q21 C4q25 C10p14 C11p12 MLH1.EX1 MLH1.EX2 MLH1.EX3 MLH1.EX4 MLH1.EX5 MLH1.EX6 MLH1.EX7 MLH1.EX8 MLH1.EX9 MLH1.EX10 MLH1.EX11 MLH1.EX12 MLH1.EX13 MLH1.EX14 MLH1.EX15 MLH1.EX16 MLH1.EX17 MLH1.EX18 MLH1.EX19 MSH2.EX1 MSH2 Ex 1 MSH2.EX2 MSH2.EX3 MSH2.EX4 MSH2.EX5 MSH2.EX6 MSH2.EX7 MSH2.EX8 MSH2.EX9 MSH2.EX10 MSH2.EX11 MSH2.EX12 MSH2.EX13 MSH2.EX14 MSH2.EX15 MSH2.EX16 HNPCC - Molekulargenetik je nach Immunhistochemie DNA-Analyse des entsprechenden Gens Deletions-Analyse (MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) 1,400 1,200 1,000 0,800 0,600 0,400 0,200 0,000
HNPCC cave einige Darmtumore: MIN hoch-instabil teilweise MLH1-Ausfall Promotor-Hypermethylierung methylierungsspezifische MLPA
HNPCC MLH1-Promotor-Hypermethylierung im Tumor Inaktivierung sporadischer Tumor kein erhöhtes Risiko somatische (2.) Mutation in HNPCC-Tumoren Keimbahnmutation hohes Tumorrisiko (HNPCC-Syndrom) Vorsorgeuntersuchungen Risiko für 1. -Verwandte < 1% (Stammbaum!) BRAF-Mutationen ( 15 % aller CRC Ausschluss HNPCC)
CRC Fall XY 75 66 87 77 Darmkrebs Darmkrebs, ED 35 LJ. 59 Brustkrebs 70 47 Brustkrebs 63 72 66 MSI-H (8/9) 30 50 41 IHC, MLH1-Ausfall 35 Darmkrebs 38 keine Mutation im MLH1 (Blut) 4 1
CRC Fall XY Blutprobe Tumorgewebe
CRC Fall XY 75 66 87 77 Darmkrebs Darmkrebs, ED 35 LJ MSI-H (8/9) IHC, MLH1-Ausfall keine Mutation im MLH1 (Blut) MLPA: Promotor-Hypermethylierung von 50%, Tumor und Blutzellen HNPCC-Vorsorgeuntersuchungen niedriges Risiko (<1%) für Verwandte 59 30 Brustkrebs 70 4 Brustkrebs 35 47 Darmkrebs 1 63 72 66 38 50 41
Koloskopie ist effektiv 3-jähriges Intervall CRC-Reduktion um 62% [Blutungsrisiko, Perforation bei Polypektomie 1%] deshalb Untersuchungsintervall jährlich, lebenslang
CRC: Therapie gemäß sek. Tumor-Mutationen personalisierte Medizin
familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Gardner-Syndrom
FAP Symptome (klassisch) Manifestation im Dickdarm multiple (>100), adenomatöse Polypen gesamtes Kolon 1. Symptome häufig in 2. Lebensdekade Blut, Schleim im Stuhl Durchfälle, Verstopfungen Blähungen/Schmerzen/Gewichtsverlust
FAP - Symptome extrakolische Manifestation Polypen im oberen GI adenomatöse Polypen im Duodenum benigne Drüsenkörperzysten im Magen congenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) meist multipel und bilateral (80%) Osteome, Desmoide, epidermoide Zysten Gardner-Syndrom
APC-Gen Chromosom 5: 108 kb Protein mrna <9000 Basen 15 Exons differentiell gespleißt 2842 Aminosäuren (AS) Homodimer-Domäne AS 1-55 ß Catenin-Regulations-Domäne
APC/ß-Catenin/TCF-Signalkette
Aspirin,NSAIDs Folate Calcium Aspirin NSAIDs Östrogen Aspirin, NSAIDs normales Epithel hyperproliferatives Epithel - aberrante krypt. Foci kleines Adenom großes Adenom Colon- Karzinom COX-2 Überexpression 18q - APC- Mutation K ras- Mutation p53- Mutation NEJM 2000
APC-Gen, 5q21, dominant MYH-Gen 1p34.1, rezessiv FAP klassische Form: >100 Polypen vor 40. LJ fast vollständige Penetranz, CRC-Risiko 100% Mutationsnachweis 85% attenuierte Form: <100 Polypen vor 40. LJ Genotyp/Phänotyp-Korrelation bzgl. Erkrankung und APC-Mutationsposition (erstes / letztes Drittel im Gen) Mutationsnachweis 30%
MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis) / FAP2 MUTYH-Gen, 1p34, ar, geringes Wiederholungsrisiko 10 bis mehrere 100 Polypen vor 50. LJ CRC-Risiko ohne Therapie bis 100 % Adenome im Duodenum, Schilddrüse (Knoten, Struma, papilläres Schilddrüsenkarzinom) Diagnosestellung nur durch molekulargenetische Untersuchung 80% aller Patienten: c.536a>g (p.tyr179cys) und c.1187g>a (p.gly396asp) Genotyp-/Phänotyp-Korrelation: homozygot für c.536a>g schwerer betroffen.
Procedere bei V.a. FAP/aFAP/MAP molekulargenetischer Test (APC/MUTYH) beim Indexpatienten humangenetische Beratung ggf. Tests weiterer Risikopersonen dringende Empfehlung der Vorsorgeuntersuchungen
FAP - Vorsorgeempfehlungen für Patienten, Anlageträger und Risikopersonen ab 10. LJ jährlich Koloskopie + körperliche Untersuchung Abdomen- ( / ) + Schilddrüsen- Sonographie ( ) + augenärztliche Vorstellung + ÖGD ab 30. LJ (alle 1-3 Jahre) + Prokto- Kolektomie
FAP - Fall Ratsuchende: Coloskopie mit 39 J., keine Polypen molekulargenetische Untersuchung familiäre Mutation! Kinder ab 10. LJ molekulargenetische Untersuchung 69 Beginn der Vorsorge 63 45 68? 63 39 44 40 36 39 11 13 15 18 4
Kumulativ (%) CRC: Inzidenz familiärer Formen Lebensalter
hamartomatöse Polyposis-Syndrome (Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis, Cowden-Syndrom...)
PJS STK 11-Gen 19p13.3 Prävalenz 1 : 120 000 autosomal-dominant Tumorspektrum: CRC (39%) Magen, Dünndarm, Pankreas Mamma, Ovar, Uterus kumulatives Lebenszeitrisiko: 90% häufig Erstdiagnose 30. 50. LJ
PJS - Symptome Manifestation im Darm hamartomatöse Polypen: multipel gesamter Intestinaltrakt, bevorzugt Jejunum
PJS - Symptome Manifestation außerhalb des Darms melanotische Pigmentation perioral, Wangenschleimhaut
Procedere bei V.a. PJS molekulargenetische Untersuchung Indexpatient, dann ggf. Risikopersonen Nachweis der Mutation bei >90% Penetranz 90% 20% Neumutationen Vorsorgeuntersuchungen genetische Beratung
DÄ, 2010
Kooperationspartner Raphaelsklinik Münster Darmkrebszentrum 0251/50073333 Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234/299-83464 St. Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234/509-03446 St. Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234/509-8281 Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234/302-0 Kath. Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323/499-0 Kath. St. Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 02305/2942940 Ev. Krankenhausgemeinschaft Herne/Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 02323/498-2404 Marienhospital Witten ggmbh Darmzentrum 02302/173-1203 Marienhospital Witten ggmbh Gynäkolog. Krebszentrum 02302/173-1323 Evgl. Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281/106-2912 Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 0231/4882840 Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 0441/2291220 Kath. Kliniken Ruhrhalbinsel ggmbh Darmzentrum 0201/455-1601 Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 02330/62-0 Brustzentrum Bochum/Herne Brustkrebs 0234/509-1 Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 0201/17410305 Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 02361/56-3201 Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323/499-1477 Diakonie Siegen Darmzentrum 0271/33340560 Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 02302/9141811
erblicher Brustkrebs (BRCA) / Eierstockkrebs (HBOC)
BRCA häufigster Tumor der Frau in D: >73 000 Neuerkrankungen 17 898 Todesfälle in 2012 genetische + Umwelt-Risikofaktoren Hormontherapie? versch. Erkrankungsraten in divers. Ländern BRCA-Häufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Erkrankungen
BRCA Erkrankungsrisiko D (2010) Lebenszeitrisiko 10,9% Robert Koch Institut, 2014
BRCA 4% 3% 4% 14% sporadisch fam. gehäuft BRCA1 BRCA2 BRCA? 75%
BRCA BRCA1: 17q21 BRCA2: 13q12.2 BRCA3 : 13q21 1,3%, familiär BRCA + Eierstockkrebs Ø bei rein familiärem BRCA weitere Gene
Mamma-Ca: Risikofaktoren
BRCA-Risiko Prävalenz für BRCA-Mutation nach Anamnese
Kriterien für genetischen Test 1 Frau vor dem 36. LJ an BRCA erkrankt vor dem 40. LJ an Ov-CA erkrankt vor dem 51. LJ an beidseitigem BRCA erkrankt an BRCA + Ov-CA erkrankt an BRCA oder Ov-CA + 1 Mann an BRCA erkrankt 2 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, 1 <51. LJ 3 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, unabhängig vom Erkrankungsalter
BRCA: Prädiktionsprogramme (BRCAPRO, BOADICEA, Cyrillic) http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea
BRCA - erweiterte Vorsorge Hochrisikogruppe: pathogene Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen BRCA Ovar-CA
erweiterte Vorsorge Hochrisikogruppe nachgewiesene pathogene Mutation in BRCA1 oder BRCA2 Lebenszeitrisiko >30% moderates Risiko Lebenszeitrisiko >18-20% modifizierte Vorsorge
erweiterte Vorsorge Brust > 25. LJ monatliche Selbstuntersuchung Brust, halbjährliche Tastuntersuchung (FA) und Ultraschall (>50. LJ eventuell jährlich) > 30. LJ jährlich Mammographie 25. 55. LJ jährlich MRT-Untersuchung
erweiterte Vorsorge Untersuchungsmethoden Sensitivität Spezifität MRI 77% 95,4% Ultraschall 36% 99,8% Mammographie 33% 96% klinische Untersuchung 9,1% 99,3% Mammographie + klin. Unters. 45% alle 4 Methoden 95% cave: falsch positive Befunde
Eierstock erweiterte Vorsorge >25. LJ halbjährliche vaginale Tastuntersuchung durch FachärztIn >30. LJ halbjährlicher transvaginaler Ultraschall: Eierstöcke, Gebärmutter und Tumormarker Ca125 prophylaktische Operation
BRCA Risiko-Reduktion durch prophylaktische Operation BRCA BRCA Oophoroektomie Ovar-CA, Oophoroektomie Ovar-CA BRCA Mastektomie
Tumor-Risiko BRCA1-Mutation Prostata-CA: 3x erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko mit 70 J.: 8%-16%) CRC: leicht erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko mit 70 J.: bis 6%) BRCA2-Mutation, leicht erhöhte Risiken Darm-, Magen-, Ösophagus-, Pankreas-, Prostata-, Larynx-, Gallenblasen-Ca, Melanome, hämatologische Erkrankungen
Fall Brustkrebs ED 39J. Unterleibskrebs ED 40J. 41 86 77 62 Eierstockkrebs ED 59J. 68 1 Darmpolyp ED 37J. 38 32 Darmkrebs ED 31J. BRCA2-Mutation 6 8 11
Fazit V.a. erbliche Tumordisposition - jung erkrankte Person - 1 Person: mehrere Tumore - mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum