Cytomegalievirusinfektion in der Schwangerschaft M. Häusler Mit Vortragsmaterial von K. Hamprecht, Inst. Med. Virologie Univ. Tübingen 11. 4. 2013
Cytomegalie-Virus = größtes der Herpesviren Spezies - spezifisch Schematic representation of the CMV virion with a depiction of potential vaccine targets. A. Townsend-Extreme Images. In: Schleiss, J Pediatr 2007;151:564-70
K. Hamprecht/Tübingen
Pränatales CMV - Screening? Krankheit wichtig (Schwerwiegend, häufig?) Pränatal behandelbar? Test: hohe Sensitivität und Spezifität Kosten / Nutzen Prävention
Konnatale CMV-Infektion Nicht ganz geklärt ist der Zusammenhang: Zeitpunkt der mat. Infektion in der SS vs. Schweregrad der fet. Erkrankung Gindes et al. BJOG 2008;115:830-5
CMV-Transmission < 20. SSWoche Die meisten Kinder mit kongenitaler Infektion wurden im 1. Trimester infiziert. Stagno S et al. JAMA 1986;256:1904-8 Daiminger A et al. BJOG 2005;112:166-172
CMV-Transmission im 3. Trimester Maternale Erstinfektion > 25. SSWoche 75% (21/28) Transmissionsrate.... follow up 3 Jahre n=28, 1 IR, 27 Kinder gesund Gindes et al. BJOG 2008;115:830-5.
Konnatale CMV-Transmission / Gestationszeit 355 Schwangere CMV Primärinfektion 53 VOR Konzeption 6 Wochen 0 connatal 91 Perikonzeptionell 6 Wochen vor/nach K. 5 (5%) connatal später 105 1.Trimester 30 (29%) connatal 64 2.Trimester 25 (40%) conn. 15 3.Trimester 10 (67%) connatal Klinisch ob Feldmann B, et al. AJOG 2006, S52 (SMFM abstract)
CMV-Transmission - nach Gestationszeit Mat. Infektion im 3. Trimester 79% Erhöhte plaz. Durchblutung! Mat. Infektion im 2. Trimester 46% Mat. Infektion im 1. Trimester 46% Bei mat. Reinfektion 1-2% (keine Virämie!) Revello MG et al. J Clin Virol 2004;29:71-83
Transmission und Schädigung des Kindes
K. Hamprecht/Tübingen
CMV Transmissionsrate Mutter > Kind nach Gestationszeit Revello MariaGrazia et al. J Clin Virol 2004;29:71-83
CMV Erstinfektion / Gestationszeit 1. Trimenon Gehörschaden 24 % ZNS Folgen (Gehör, geistige Entwicklung, Lähmungen, Krampfleiden, Chorioretinitis) 32 % Mehrf. Folgen 12% 2. + 3. Trimenon 2,5 % 15 % 0 Pass RF, et al. J Clin Virol 2006;35:216-20
S. Lipitz, AJOG 1011
LB/Gehör 1 / 0 12 / 1 15 / 1 17 / 0 S. Lipitz, AJOG 1011
Symptomatische, kongenitale CMV Kongenital CMV - infiziert 85-90% klinisch ob. 5-15% auffällig Innerhalb 2 Jahren 5-15% Gehörverlust, Optikusatrophie, psychomotor. Entw.-Verzögerung (geistige Retardierung). Stagno S et al. NEJM 1985;313:1270-1273 Demmler et al. Rev Infect Dis 1991;13:315-29
http://www.cdc.gov/cmv/trends-stats.html#affected
Prävalenz der CMV-Infektion in der Schwangerschaft
OVERALL, OUT OF 1,000 LIVE BIRTHS, ABOUT 8/1000 INFANTS (LESS THAN 1%) WILL HAVE CONGENITAL CMV INFECTION, OF WHICH 1-2/1000 (0.1%) WILL HAVE PERMANENT PROBLEMS. CANNON MJ. CONGENITAL CMV EPIDEMIOLOGY AND AWARENESS J CLIN VIROL. 2009;46 [SUPPL 4]:S6-10.
Prävalenz der CMV-Infektion in der Schwangerschaft Grazer Studie
Grazer Studie (1999-2000) 947 Schwangere (Serumscreening) 486 CMV-IgG positiv = 51% Bereits < 20 J ca. 51% also altersunabhängig 461 CMV-IgG negativ = 49% (< 30 J... 56% CMV-IgG positiv Munro SC et al. J Clin Microbiol 2005;43(9):4713-18) Halwachs-B. G, Genser B. Die konnatale CMV-Infektion. Springer 2003, S. 43
Grazer Studie (1999-2000) 947 Schwangere (Serumscreening) 18 CMV-IgM positiv 36 CMV-IgM Grenzbereich, unklar Halwachs-B. G, Genser B. Die konnatale CMV-Infektion. Springer 2003, S. 43
Hochrechnung für die Grazer Frauenklinik, 2500 Geburten / Jahr 49% IgG negativ 51% IgG positiv Halwachs-B., Genser. Die konnatale CMV-Infektion. Springer 2003, S. 46
Ges. Geb. 2500 Ig G negativ 49% n=1225 Mutter 99% ohne CMV Mutter 1% Primärinfektion 12 Kind Kind 5 44% 66% 7 Infektion gesund 33% 67% 1,6 3,3 symptomatisch asymptomatisch (8% tot (18% Spätschäden) 44% Spätschäden) 0,6 Halwachs-B., et al. Konnatale CMV-Infektion. Springer 2003
Intrauterine Therapie der CMV-Infektion?
Symptomatische, kongenitale CMV Erster Bericht / Nachweis im Fruchtwasser: Davis LE, et al. Intrauterine diagnosis of CMV infection: viral recovery from amniocentesis fluid. Am J Obstet Gynecol 1971;109:1217-19
Therapie (erster Bericht)
Breinl A, Laßmann R CMV-Infektion bei Zwillingsschwangerschaft Reversibilität eines Hydrops fetalis nach Behandlung mit CMV-IgG (Cytotect): 26.SSW Hydrops + Cardiomegalie... Therapievorschlag Dr. Popov, Hygieneinstitut Wien 28. SSW Cytotect 2ml/kgKG 31.,34. und 37.SSWoche 1ml/kgKG Follow up 11. Lebensmonat: gesund gyne 1989;12:xxx
Bratcher DF, et al. Therapie-Berichte Effect of passive antibody on congenital cytomegalovirus infection in guinea pigs. J Infect Dis 1995;172:944-950
Therapie-Berichte Zwillinge, mat. CMV Infektion, ein Zwilling IUGR, dicke Plazenta und NS-Ödem.... CMV IgG Post partum: 1 Kind infiziert, aber gesund Nigro G, et al. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1222-1226
Therapie-Berichte Cosmi E, Nigro G, et al. Therapy or prevention of fetal infection by CMV with immunoglobulin infusion in pregnant women with primary infection Acta Biomed Aten Parm 2000;71suppl1:547-551
181 primär CMV Prospektive Studie 1995-2003 Nigro G, et al. NEJM 2005;353:1350-62 79 Amniozentese 102 keine AC therapy group prevention group Primäre CMV-Infektion = 181 Serokonversionen 26 IgM AK pos. gegen CMV, und CMV IgG steigend, und Avidität < 25%
181 primär CMV 79 Amniozentese 102 keine AC therapy group prevention group Einschluss: Primäre CMV-Infektion einige Monate vor SS während der SS Amniozentese CMV pos. (PCR...DNA, oder Kultur). Nigro G, et al. NEJM 2005;353:1350-62
181 primär CMV 79 Amniozentese 102 keine AC therapy group prevention group Weil ev falsch negativ, da primäre CMV Infektion innerhalb der letzten 6 Wochen; oder SS vor der 20. SSW, oder AC abgelehnt. (Fetal-Sono unauffällig)
181 primär CMV Nigro G, et al. NEJM 2005;353:1350-62 79 Amniozentese 102 keine AC therapy group prevention group therapy control 55 CMV pos 24 CMV neg. 37 IgG 100U/kg monatlich therapy control 31 IgG 14 no IgG 10 IR 37 47 18 IR 3% (1) 50% (7) p<0,001 symptomatisch, klinisch auffällig 16% (6) 40% (19) p=0,04
Pränatal symptomatische CMV Wurde bei 14 Feten unter mat. CMV-IgG-Behandlung unauffällig. (Plazenta und Kind therapiert). Nigro G, et al. NEJM 2005;353:1350-62
Nigro-Studie weitere Ergebnisse Cytotect Biotest im 3. Trimester ist eher nicht hilfreich. (Obwohl besserer anti-cmv IgG Transfer Mussi et al. J Med Virol 2003;69:232-9 ) Infusion ins Fruchtwasser sinnlos. Intra-umbilical (NS) ist fraglich. Cytotect weniger effektiv in Verhütung fetaler Infektion, als in deren Therapie. Nigro G, et al. NEJM 2005;Sept.29:1350-62
Nigro, 2008
Nigro, 2010, Am J Pathol
Catch-22 Problem Wir können primäre CMV Infektionen in der SS diagnostizieren, aber wir tun es nicht routinemäßig, weil wir keine klare Behandlungsmöglichkeit haben. Aber wir können eine solche Therapie nicht entwickeln, solange Schwangere nicht routinemäßig gescreent und in Studien eingeschlossen werden. Griffiths PD. RevMedVirol 2006;16:1-4
K. Hamprecht/Tübingen
Biotest Studie 963 >Prävention kongenitaler CMV Infektion bei primärer Infektion in der Schwangerschaft< April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Cytomegalievirus Infektion in der Schwangerschaft Biotest Phase III Study 963 / Design Studientitel Prävention kongenitaler CMV Infektion bei primärer Infektion in der Schwangerschaft Study Design A randomised, open, controlled, prospective, multicentre and multinational study investigating efficacy and safety of Cytotect FH, nanometer filtered (BT094) Study Drug BT094 (Cytotect FH, nanometer filtered) Human CMV immunoglobulin with >70 U/ml of high avidity anti-cmv IgG April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Cytomegalievirus Infektion in der Schwangerschaft Biotest Phase III Study 963 Design Gruppe B Routine prenatal care (n=5,000), CMV Kontrolle 36. SSW 1. Test < 14. SSWoche Screening CMV IgG serology in 25,000 pregnant women CMV IgG neg (n=10,000) Randomisation No seroconversion before GW 36 CMV IgG pos Exclusion Gruppe A Alle 4 Wochen CMV IgG (n=5,000) seroconversion before GW 36 two times 200 U/kg BW BT094, repeated dose if necessary Birth: CMV IgG + (mother), newborn infant: CMV-DNA urinalysis, assessment of CMV-related symptoms Birth: CMV IgG + (mother), newborn infant: CMV-DNA urinalysis, assessment of CMV-related symptoms Birth: CMV-DNA urinalysis, assessment of CMVrelated symptoms April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Dosierung Studie CMV - Infektion in der Schwangerschaft 200 U/kg Körpergewicht = 4ml/kgKG 1. Gabe: Within 7 days after detection of primary CMV infection 2. Gabe: 2 Wochen später ev. 3. Gabe, 4 Wochen nach der 2. Gabe: abhängig von Laborwerten (Avidität). April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Apothekenpreis Euro 260,- 495,- 1158,- 560 ml = 12.760 Euro 280 ml = 6.555 Euro monatlich
Dosierung nach Münchner Studienprotokoll CMV-Hyperimmunglobulin (Cytotect R ) innerhalb 7 Tagen ab Diagnose, < 36+0 200 E = 4ml / kg KG (bei 70kg / 280ml / 7.200 ) Wiederholung nach 2 Wochen WH nach weiteren 4 Wochen, je nach CMV-IgG recombinant blot mit Avidität und anti-hcmv gb IgG ELISA Ergebnissen
www.biotest.at
Studie CMV - Infektion in der Schwangeschaft Biotest Phase III Study 963 Design Bei Primärinfektion in der SS + Therapie: Primary Efficacy Parameter 1. Lebenswoche: Urine CMV-PCR Comparison of the number of congenital CMV-infected newborns/foetuses from mothers treated with BT094 (Group A) to untreated mothers (Group B). Secondary Efficacy Parameters Folgeuntersuchungen: at birth, with 6 months, 1 year and 2 years Physical Examination Ultrasound examination Otoacustic emmission Fundoscopy Bayley II Clinical manifestation of CMV disease April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Aktueller Stand der CMV-Studie April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Aktueller Stand der CMV-Studie
Studie CMV - Infektion in der Schwangerschaft Biotest Phase III Study 963 Current Status Recruitment Status March 2013 Austria Belgium Germany Hungary Italy Total Number of Centres 4 8 26 9 2 49 Screened 2.220 3.703 7.132 972 28 14.055 Randomised 797 3.333 4.157 368 22 8.677 Seroconversions 3 61 16 2 0 82 % Seronegativity 36% 90% 58% 38% 79% 62% % Seroconversion 0.38% 1.83% 0.38% 0.54% 0.00% 0.95% Fälle / Zentrum: 555 463 274 108 14 April 2013 Biotest AG, Corporate Clinical Research, Dr. G. Niemann
Ultraschall bei CMV Gezielter US nötig durch Experten, manche Auffälligkeiten minimal Ev. durch andere Ursache Diagnose führt ev. zu SSAbbruch Berichte über gutes Outcome trotz auffälligen Ultraschalls Beratungsdilemma Benoist G et al. BJOG 2008;115:823-9 Lisnard C et al. Obstet Gynecol 2000;95:881-8 Lipitz S et al. Obstet Gynecol 2002;100:428-33.
Konnatale CMV Klinik Intrauterine Wachstumsretardierung Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, intrakranielle Verkalkungen meist periventrikulär lokalisiert
Ultraschall bei CMV Geringe Sensitivität Auffälligkeiten oft erst Wochen nach der fetalen Infektion... erst im 3. Trimester; Änderung, Besserung möglich. US unauffällig: nicht beruhigend dennoch krank: 1/5 bis 1/7 US auffällig: beunruhigend. Sensitivität 21-86%, Spez. 79%! Watt.Morse ML et al. Prenat Diagn 1995;15:567-70 Guerra B et al. AJOG 2007;196:221 Benoist G et al. BJOG 2008;115:823-9
8% US auffällig US unauffällig 45% 24% 18 klinisch (80%) 68 klinisch (60%) Guerra et al. AJOG März 2008;1.e1-1.e7
Pränatale Prognosefaktoren bei CMV für poor outcome Odds ratio Thrombopenie 1,2 Sono auffällig nonzerebral 7,2 Sono auffällig 22,5 Sono auffällig zerebral 25,5 γgt, Viruslast (FW, Blut), CMV-IgM (?) Benoist G et al. BJOG 2008;115:823-829
Pränatale Prognosefaktoren bei CMV für poor outcome (10/33 Neurologie post partum) Odds ratio Ascites, Hepatosplenomegalie oder Ventriculomegalie Kalzifikationen Mikrocephalie 39 Keines von beiden NPV 100% Maruyama Y et al. J Obstet Gynaecol Res 2007;33(5):619-623
Pränatale Prognosefaktoren bei CMV für poor outcome (6/33 gestorben post partum) Odds ratio für Tod Ascites, Hepatosplenomegalie 40 Kein Ascites, Hepatosplenomeg. NPV 100%... Leberbeteiligung, -versagen = schlimmste Form Maruyama Y et al. J Obstet Gynaecol Res 2007;33(5):619-623
K. Hamprecht/Tübingen