Keywords Primary immunodeficiency, autoimmunity, chronic arthritis, systemic lupus erythematodes

Kinderrheumatologie Übersichtsartikel 169 Primäre Immundefekte und Autoimmunität Rheumatologische Manifestationen bei pädiatrischen Patienten mit primären Immundefekten A. Meyer-Bahlburg Klinik für pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover Schlüsselwörter Primäre Immundefekte, Autoimmunität, chronische Arthritis, systemischer Lupus erythematodes Zusammenfassung Primäre Immundefekte sind seltene Erkrankungen, die durch eine erhöhte Infektanfälligkeit und das Auftreten schwerer und opportunistischer Infektionen gekennzeichnet sind. Trotz des Immundefektes treten häufig Autoimmunsymptome auf. Dabei steht bei einigen Immundefekten die Autoimmunität im Vordergrund, wohingegen bei anderen Immundefekten Autoimmunsymptome eher als eine Komplikation angesehen werden. In Bezug auf rheumatologische Manifestationen treten insbesondere chronische Arthritiden, aber auch ein systemischer Lupus erythemodes oder Vaskulitiden auf. Die Pathogenese der Autoimmunität bei primären Immundefekten ist je nach Erkrankung unterschiedlich und nicht vollständig verstanden. Therapeutisch empfiehlt sich zunächst eine Behandlung gemäß den entsprechenden Richtlinien. Häufig gestaltet sich die Behandlung jedoch schwierig, so dass alternative Behandlungsstrategien versucht werden müssen. Bei vielen primären Immundefekten stellt inzwischen die Stammzelltransplantation einen kurativen Lösungsansatz dar. Diese führt bei erfolgreicher Durchführung meistens auch zur Remission der Autoimmunsymptome. Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. med. Almut Meyer-Bahlburg Klinik für pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1, OE6710, 30625 Hannover Tel.: 05 11/532 31 81, Fax: 05 11/532 41 69 E-Mail: meyer-bahlburg.almut@mh-hannover.de Keywords Primary immunodeficiency, autoimmunity, chronic arthritis, systemic lupus erythematodes Summary Primary immunodeficiencies are rare diseases. Patients have an increased susceptibility to infection and suffer from severe and opportunistic infections. Despite the immuno deficiency, patients often also suffer from autoimmune symptoms. Autoimmune symptoms can be the major characteristic of the primary immunodeficiency or only a complication. Regarding rheumatologic auto - immune manifestations, mainly chronic arthritis, systemic lupus erythematodes and vasculitis are observed. The pathogenesis of autoimmunity in primary immunodeficiency is diverse and not well understood. Rheumatologic symptoms should be treated according to the corresponding guidelines. However, treatment is often difficult and alternative therapies have to be considered. Stem cell transplantation offers a curative therapy for a variety of primary immunodeficiency and usually, if successful, also resolves autoimmune symptoms. Primary immunodeficiency and autoimmunity Rheumatological manifestations in pediatric patients with primary immunodeficiency arthritis + rheuma 2014; 34: 169 174 Primäre Immundefekte (PID) sind seltene Erkrankungen, die durch eine erhöhte Infektanfälligkeit und das Auftreten schwerer und opportunistischer Infektionen gekennzeichnet sind. Häufig handelt es sich um monogenetisch vererbte Erkrankungen. Derzeit sind über 250 Mutationen bekannt, die zu einem Immundefekt führen können. Paradoxerweise sind einige PID mit Autoimmunphänomenen assoziiert, darunter häufig rheumatologische Manifestionen wie chronische Arthritiden, systemischer Lupus erythematodes oder Vaskulitiden. Diese Patienten werden zur Mitbehandlung der rheumatologischen Manifestationen dem Kinder- und Jugendrheumatologen vorgestellt. In seltenen Fällen kann eine rheumatologische Erkrankung auch die Erstmanifestation eines Immundefekts darstellen. In diesen Fällen ist es wichtig, differenzialdiagnostisch einen primären Immundefekt zu erwägen. Zur Behandlung dieser Patienten ist daher ein gewisses Grundverständnis der primären Immundefekte wichtig. Im Folgenden wird eine Übersicht über Autoimmunität bei verschiedenen PID mit einem Fokus auf rheumatologische Manifestationen gegeben. Zudem werden mögliche pathogenetische Ursachen erörtert und Therapieprinzipien diskutiert. Autoimmunität bei primären Immundefekten Autoimmunphänomene treten bei zahlreichen PID auf. Dabei steht bei einigen monogenetisch vererbten Immundefekten die Autoimmunität im Vordergrund, wohin - gegen bei anderen Immundefekten Autoimmunsymptome eher als eine Komplikation angesehen werden. Zur ersten Gruppe Schattauer 2014 arthritis + rheuma 3/2014

170 A. Meyer-Bahlburg: Primäre Immundefekte und Autoimmunität Kinderrheumatologie zählen das IPEX- und das APECED-Syndrom sowie das ALPS ( Tab. 1). Das IPEX-Syndrom (Immundysregulation, Polyendokinopathie, Enteropathie, X-chromosale Vererbung) entsteht durch eine Mutation im FOXP-3-Gen, wodurch es zu einem Defekt bzw. Fehlen der regulatorischen T-Zellen kommt (1). Dadurch entwickeln sich, beginnend häufig schon im Säuglingsalter, eine ausgeprägte Enterocolitis, ein Typ-1-Diabetes, ein Hypoparathyreoidismus, eine hämolytische Anämie und/oder eine membranöse Glomerulonephritis. Unbehandelt verläuft die Erkrankung oft letal. Die Stammzelltransplantation stellt einen kurativen Therapieansatz dar. Das APECED-Syndrom (Autoimmunität, Polyendokrinopathie, Candidiasis, Ektodermale Dystophie) ist klinisch charakterisiert durch eine chronische Candidainfektion von Schleimhäuten, Fingerund Zehennägeln (wird auch als chronisch mukokutane Candidiasis bezeichnet), einen Hypoparathyreoidismus und eine Nebenniereninsuffizienz (2). Weitere Auto - immunphänomene wie Diabetes mellitus Typ 1, Hepatitis, Anämie, Alopezie, primär biliäre Zirrhose oder perniziöse Anämie können im Verlauf auftreten. Ursache ist eine Mutation im AIRE-Gen, welches eine wichtige Rolle bei der Reifung und Selektion von T-Zellen spielt. Die Erkrankung wird überwiegend symptomatisch in Bezug auf die einzelnen Manifestationen behandelt. ALPS (Autoimmunlymphoproliferatives Syndrom) wird durch verschiedene Mutationen im Apoptose-Weg verursacht, einschließlich CD90, CD95L, Caspase-8 und Caspase-10 (3, 4). Zahlreiche Auto - immunsymptome einschließlich verschiedener Zytopenien, Glomerulusnephritis, Guillain-Barré-Syndrom, primär biliäre Zirrhose, Hepatitis, sklerosierende Cholangitis u. a. sind beschrieben worden. Anders als beim IPEX-Syndrom ist die Prognose relativ gut, da viele Symptome gut auf Steroide ansprechen. Das Omenn-Syndrom zählt zu den schweren kombinierten Immundefekten, die mit Autoimmunphänomenen bei Erstmanifestation einhergehen. Dazu gehören die Erythrodermie, eine Alopezie, Lymph - adenopathie, Hepatosplenomegalie und Colitis. Das Omenn-Syndrom stellt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch hypomorphe Mutationen u. a. im RAG1/2, Artemis oder IL-7-Rezeptor-Gen verursacht werden (5). Dadurch kommt es zu einer nur teilweise gestörten Entwicklung der T-Zellen, die in einer Expansion oligoklonaler, autoreaktiver T-Zellen resultiert. Diese infiltrieren Darmmukosa und Haut und lösen damit die typischen Autoimmunsymptome aus. Gleichzeitig besteht eine gestörte Funktion der T-Zellen, was zu einem schweren Immundefekt mit gehäuften Infekten führt. Die Therapie der Wahl stellt die Stammzelltransplantation dar. Zahlreiche weitere Immundefekte sind mit dem Auftreten von Autoimmunphänomenen assoziiert ( Tab. 2). Die Auto - immunität steht hier aber nicht im Vordergrund, sondern ist eher eine Komplikation des zugrunde liegenden Immundefekts. Rheumatische Manifestationen bei Patienten mit primären Immundefekten Rheumatische Manifestationen bei PID umfassen vor allem chronische Arthritiden. Da für die Diagnose der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) andere Erkrankungen einschließlich eines Immundefekts definitionsgemäß ausgeschlossen werden müssen, sollte man in diesen Fällen nicht von einer juvenilen idiopathischen Arthritis sprechen. Daher wird hier im Folgenden der Begriff chronische Arthritis verwendet, auch wenn dies in der vorhandenen und zitierten Literatur nicht konsequent erfolgt. Eine Ausnahme hiervon wird bei dem selektiven IgA-Mangel gemacht, da dieser häufig in Bezug auf den eigentlichen Immundefekt asymptomatisch verläuft und entsprechend nicht mit vermehrten Infekten einhergeht. Somit stellt eine chronische Arthritis dann das einzige und oft auch erste Krankheitssymptom dar und der selektive IgA-Mangel wird neben - befundlich diagnostiziert. Neben einer chronischen Arthritis ist bei mehreren PID auch das Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes oder von Vaskulitiden beschrieben worden. Vor der Diagnose einer chronischen autoimmun bedingten Arthritis müssen bei Patienten mit PID infektiöse Ursachen ausgeschlossen werden. Diese Patienten sind anfälliger für Infektionen, die dann auch ungewöhnlich und langwieriger als bei Immungesunden verlaufen können. So Tab. 1 Immundefekte, die sich durch Immundysregulation definieren (IPEX, APECED, ALPS) bzw. für die Autoimmunität charakteristisch sind (Omenn- Syndrom) Immundefekt IPEX (Immundysregulation, Polyendokrino pathie, Enteropathie, X-chromosomale Ver erbung) APECED (Autoimmunität, Polyendokrinopathie, Candidiasis, Ektodermale Dystrophie) ALPS (Autoimmunlymphoproliferatives Syndrom) Omenn-Syndrom Mutation FOXP3 AIRE Fas, FasL, Caspase 8/10 RAG1/2, Artemis, IL-7R (hypomorphe Mutation) Symptome Enterocolitis, Typ-1-Diabetes, Hypoparathyreoidismus, hämolytische Anämie, Glomerulonephritis chronische Candidainfektion, Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz, Typ-1-Diabetes, Hepatitis, Anämie, Alopezie, primär biliäre Zirrhose Zytopenien, Glomerulonephritis, Guillain-Barré-Syndrom, primär biliäre Zirrhose, Hepatitis, sklerosierende Cholangitis schwerer kombinierter Immundefekt, GvH-ähnliche Erkrankung mit Erythrodermie, Alopezie, Lymph - adenopathie, Hepatosplenomegalie und Colitis arthritis + rheuma 3/2014 Schattauer 2014

Kinderrheumatologie A. Meyer-Bahlburg: Primäre Immundefekte und Autoimmunität 171 Tab. 2 Primäre Immundefekte, bei denen rheumatologische Manifestationen auftreten können. Humorale Immun - defekte Gut definierte Immundefekte Andere Immundefekt variabler Immundefekt (CVID) M. Bruton (X-linked Aggammaglobulinemia; XLA) Hyper-IgM-Syndrom siga-mangel DiGeorge-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom septische Granulomatose Komplementdefekte Mutation TACI, BAFF-R, CD19, CD20, CD21, in 90 % unbekannt Bruton s Tyrosin Kinase (btk) CD40L, CD40, AID, UNG unbekannt 22q11-Mikrodeletion Wiskott-Aldrich- Syndrom-Protein gp91 phox, p22 phox, p47 phox, p67 phox C1q, C1r/C1s, C2, C4 Charakteristische Symptome Infektneigung, granulomatöse Erkrankungen, Autoimmunität, Malignome bakterielle Atemwegsinfekte, rez. Otitis, Giardia-lamblia-Enteritis opportunistische Infektion mit P. jiruveci und Kryptosporidien häufig asymptomatisch, sonst rez. Infekte der Atemwege, Auto - immunität Herzfehler, Infektanfälligkeit, Dysmorphiezeichen, Hypokalzämie rez. Infekte, Ekzem, Thrombozytopenie, Autoimmunität, Malignome rez. Infekte mit Bakterien und Pilzen, Abszesse, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Granulome schwere bakterielle Infekte Rheumatologische Manifestationen Arthritis, SLE, Vaskulitis Arthritis Arthritis, SLE JIA Arthritis Arthritis, Vaskulitis Arthritis, SLE, diskoider Lupus (auch bei Überträgerinnen) SLE wurde z. B. bei einem Patienten mit einer Hypogammaglobulinämie eine chronische Adenovirusinfektion als Ursache einer erosiven Polyarthritis beschrieben (6). Bei Immungesunden verläuft eine adenovirale Arthritis meist selbstlimitierend und chronifiziert nicht. Der Ausschluss einer Infektion ist vor allem deshalb wichtig, weil es das therapeutische Vorgehen beeinflusst. Im Folgenden sind die wichtigsten primären Immundefekte beschrieben, bei denen rheumatische Autoimmunphänomene auftreten können. Antikörper-Mangel- Syndrome Der variable Immundefekt (CVID, common variable immunodeficiency) stellt eine heterogene Gruppe von Immundefekten dar, bei denen definitionsgemäß mindestens zwei Immunglobulin-Isotypen vermindert sind (IgG und IgA oder IgM) und spezifische Antikörper fehlen (7). Zudem müssen andere Immundefekte und Ursachen wie eine familiäre Agammaglobulinämie, ein Hyper-IgM-Syndrom oder eine therapeutische B-Zellen-Depletion ausgeschlossen sein. Die Diagnose kann erst ab dem vierten Lebensjahr gestellt werden, um eine mögliche transitorische Hypogammaglobulinämie auszuschließen. Die Prävalenz wird auf 1 : 25 000 bis 1 : 50 000 geschätzt. In ca. zehn Prozent der Fälle ist eine genetische Ursache bekannt. Dabei sind überwiegend Gene betroffen, die Auswirkungen auf das B-Zellen-Kompartiment haben (z. B. BAFF, TACI, CD19). Klinisch stehen bei CVID-Patienten rezidivierende Infekte der oberen und unteren Atemwege im Vordergrund. Etwa 20 bis 30 Prozent der CVID-Patienten leiden darüber hinaus auch an Autoimmunsymptomen (8, 9). Dabei wird die Häufigkeit des Auftretens einer rheumatoiden Arthritis von sporadisch bis zehn Prozent der Autoimmunmanifestationen angegeben. Für pädiatrische Patienten gibt es diesbezüglich wenige konkrete Angaben. In einer kürzlich veröffentlichen iranischen Studie litten vier von 52 CVID-Patienten (entsprechend 7,7 %) im Kindes- bzw. Jugendalter unter einer chronischen Arthritis (10). Auch das Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wird bei CVID beobachtet, kommt jedoch seltener vor als eine chronische Arthritis (9). Zudem wurde bei CVID-Patienten in mehreren Studien eine Vaskulitis beschrieben (9, 11, 12). Bei der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie (XLA, X-linked Agammaglobulinemia; Synonym: Morbus Bruton) kommt es durch eine gestörte Entwicklung der B-Zellen im Prä-B-Zellen- Stadium zum fast vollständigen Fehlen von B-Zellen und damit zum Immunglobulinmangel. Die betroffenen Jungen erkranken nach Abfall der mütterlichen Leihimmunität an rezidivierenden Infekten der oberen und unteren Luftwege mit Otitis media, Sinusitis, Bronchitis und Pneumonie. Die Therapie der Wahl stellt die Immunglobulinsubstitution und bei Bedarf eine antibiotische Behandlung dar. Auch unter dieser Therapie können chronische Arthritiden auftreten. Das Spektrum der chronischen Arthritiden bei XLA-Patienten reicht von einer Oligo arthritis (13) über die enthesitisassoziierte Arthritis (14) bis hin zur erosiven Poly arthritis (15). In einer Studie gaben sechs von 36 XLA-Patienten (17 %) an, dass sie unter chronischen Arthritiden leiden (16). Beim Hyper-IgM-Syndrom liegt eine Störung des Immunglobulin-Klassenwechsels vor. Dadurch tritt eine Hypogammaglobulinämie mit fehlendem IgG und IgA bei erhöhtem IgM auf, woher der deskriptive Name resultiert. IgM-Spiegel können jedoch auch normal oder sogar erniedrigt sein. Auch beim Hyper-IgM handelt es sich um eine heterogene Gruppe an Gendefekten des Klassenwechsels ( Abb. 1). Die häufigste Mutation betrifft CD40L (Hyper- Schattauer 2014 arthritis + rheuma 3/2014

172 A. Meyer-Bahlburg: Primäre Immundefekte und Autoimmunität Kinderrheumatologie CD40L Defekt CD40 Defekt AID/UNG Defekt IgA Klassenwechsel Somatische Hypermutation IgG über eine Assoziation von JIA, selektivem IgA-Mangel und einem 22q11-Mikrodeletionssyndrom (DiGeorge-Syndrom) bei 13 Patienten berichtet (26). T-Zelle CD40L TCR CD40 MHC II IgM-Syndrom Typ 1), welche X-chromosomal vererbt wird. Weitere autosomal-rezessiv oder -dominant vererbte Gendefekte liegen in AID (Activation induced Cytidine-Deaminase, Hyper-IgM-Syndrom Typ 2), CD40 (Hyper-IgM-Syndrom Typ 3), oder UNG. Charakteristische Krankheitssymptome bestehen in rezidivierenden Atemwegsinfekten und opportunistischen Infektionen mit Pneumocystis jiroveci oder Kryptosporidien. Autoimmunsymptome sind relativ häufig bei Patienten mit Hyper- IgM-Syndrom (17). So wurden unter anderem verschiedene hämatologische Zyto - penien, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Thyreoiditis, chronische Uveitis sowie chronische Arthritiden beschrieben. Dabei scheint für das Spektrum der Autoimmunphänomene die zugrunde liegende Mutation eine Rolle zu spielen. Für ein durch CD40L-Mutation verursachtes Hyper-IgM-Syndrom Typ 1 wurde die Häufigkeit der chronischen Arthritis mit 11 18 % angegeben (18, 19). Aber auch für die anderen Typen des Hyper-IgM-Syndroms sind chronische Arthritiden beschrieben. Statistische Angaben zur Häufigkeit fehlen jedoch. Dabei treten teilweise sehr aggressive Formen mit erosiver Polyarthritis auf (19, 20). Für das Hyper-IgM- Syndrom Typ 2 (AID-Mutation) wurde auch das Auftreten eines systemischen Lupus erythematosus berichtet (21). Der selektive IgA-Mangel ist der häufigste Immundefekt überhaupt (22). Die Häufigkeit hängt stark von der ethnischen Herkunft ab und beträgt für Kaukasier 1 : 300 bis 1 : 1200 (23). Ein selektiver IgA- Mangel besteht bei Kindern über vier Jahre Ag AID UNG B-Zelle Abb. 1 Genetische Defekte bei Hyper-IgM-Syndrom: Interaktion zwischen T- und B-Zellen während der Keimzentrumsreaktion, welche zum Immunglobulin-Klassenwechsel zu IgG und IgA (und IgE, nicht dargestellt) sowie zur somatischen Hypermutation führt. TCR = T-Zellen-Rezeptor; Ag = Antigen; MHC II = Major Histocompatibility Complex Klasse 2 mit einem IgA < 0,07 g/l bei normalem IgG und IgM. Trotz fehlendem IgA leben viele Individuen ohne eine erhöhte Infektanfälligkeit. In diesen Fällen spricht man von einem asymptomatischem IgA-Mangel. Da dieser relativ häufig auftritt und eine chronische Arthritis das einzige klinische Symptom sein kann, wird im Folgenden für die chronische Arthritis bei selektivem IgA-Mangel im Kindesalter der Begriff der juvenilen idiopathischen Arthritis verwendet, im Gegensatz zu allen anderen Immundefekten. Zu dieser Begriffsdefinition passt die interessante Beobachtung, dass Verwandte ersten Grades von Patienten mit selektivem IgA-Mangel ebenfalls signifikant häufiger als die Normalbevölkerung unter Autoimmunsymptomen litten, auch wenn bei ihnen kein selektiver IgA-Mangel vorlag. Die genetische Ursache des selektiven IgA-Mangels ist weitestgehend unbekannt, jedoch scheint es fließende Übergänge zum CVID zu geben. So werden innerhalb einer Familie Mitglieder mit einem IgA-Mangel und einem CVID beobachtet. Autoimmunität ist ein häufiges Phänomen bei selektivem IgA-Mangel, die Häufigkeit wird mit 7 36 % angegeben. In einer Studie von Jorgensen et al. wurden bei 25 % der Patienten mit selektivem IgA-Mangel Autoimmunsymptome diagnostiziert (24). Bei erwachsenen Patienten wurde in 2 4 % eine chronische rheumatoide Arthritis und in 1 5 % ein SLE beschrieben. Umgekehrt wurde auch eine Assoziation zwischen JIA (chronischer Arthritis) und selektivem IgA-Mangel festgestellt. So haben etwa 2 4 % der JIA-Patienten einen selektiven IgA-Mangel (25). Darüber hinaus wurde Gut definierte Immun defektsyndrome Das DiGeorge-Syndrom wird durch eine 22q11-Mikrodeletion verursacht und zählt zur Gruppe der gut definierten Immun - defekt-syndrome. Typisch ist eine Kombination mit Thymushypo- oder -aplasie mit daraus resultierender zellulärer Immun - defizienz, Hypoparathyreoidismus, Herzund Gefäßmissbildungen, Hörstörungen sowie Dysmorphiezeichen. Dabei ist die Ausprägung der einzelnen Symptome ausgesprochen variabel von sehr schweren Manifestationen bis hin zu Minimalvarianten. Beim kompletten DiGeorge-Syndrom fehlt der Thymus ganz, was zu einer absoluten Abwesenheit von T-Zellen führt. Diese Kinder benötigen entweder eine Thymustransplantation oder den Transfer von reifen T-Zellen. Bei einer Restfunktion des Thymus besteht zunächst eine erhöhte Infektanfälligkeit, in der Regel bessert sich die Funktion des Immunsystems jedoch mit Älterwerden des Kindes. In zahlreichen Fällen wurde das Vorkommen einer chronischen Arthritis bei Kindern mit 22q11-Mikrodeletion berichtet (27 29). Die Häufigkeit wird in einer Studie auf zwei Prozent geschätzt (29). Dabei tritt die chronische Arthritis meist im Kleinkindalter auf und es handelt sich überwiegend um eine Polyarthritis. Bemerkenswerterweise tritt, wie bereits erwähnt, zudem gehäuft zusätzlich ein selektiver IgA-Mangel bei 22q11-Mikrodeletion und chronischer Arthritis auf (28). Die Inzidenz hierfür wurde in der Studie sogar auf 31 % geschätzt. Da die übrige Symptomatik des Syndroms nicht sehr stark ausgeprägt sein kann, sollte bei Polyarthritis und Dysmorphiezeichen auch an ein 22q11-Mikrodeletionssyndrom gedacht werden. Das Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) zählt ebenfalls zur Gruppe der gut definierten Immundefektsyndrome. Es wird durch eine Mutation im Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein verursacht, welches in allen hämatopoetischen Zellen exprimiert ist. arthritis + rheuma 3/2014 Schattauer 2014

Kinderrheumatologie A. Meyer-Bahlburg: Primäre Immundefekte und Autoimmunität 173 Die Erkrankung wird X-chromosomal vererbt und äußert sich durch die typische klinische Trias aus rezidivierenden Infekten vorwiegend mit bekapselten Erregern, mikrozytärer Thrombozytopenie und Ekzem. Darüber hinaus treten bei WAS-Patienten gehäuft Malignome und Autoimmunsymptome auf. Zu Letzteren zählen hämatologische Zytopenien, Glomerulonephritis, Myositis, Vaskulitis, Hepatitis und auch die chronische Arthritis. Interessanterweise wurden auch nach Transplantation vermehrt Autoimmunmanifestation bei diesen Patienten beobachtet, insbesondere wenn der Chimärismus nicht vollständig war (30). In diesen Fällen ist das Auftreten einer Arthritis jedoch nicht mehr beschrieben. Vielmehr handelte es sich um Zytopenien, Hypoparathyreoidismus und Vaskulitis. Heutzutage werden WAS-Patienten meist frühzeitig und erfolgreich stammzelltransplantiert, so dass bei diesen Patienten kaum noch Auto immunphänomene beobachtet werden. Defekte der Phagozyten Bei der septischen Granulomatose (CGD [chronic granulomatous disease]) liegt eine Störung der NADPH-Oxidase vor, was zu einem Funktionsdefekt der neutrophilen Granulozyten führt (31). Der häufigste Defekt wird X-chromosomal vererbt (ca. 70 % der Fälle, gp91phox), drei andere Mutationen werden autosomal-rezessiv vererbt (p22 phox, p47 pho x, p67 phox ). Funktionell kann der Defekt nach Stimulation von Neutrophilen durch Bestimmung der Sauerstoffradikalenbildung durchflusszytometrisch diagnostiziert werden. Das klinische Bild ist variabel. Zu Beginn treten häufig Pyodermien, Lymphadenitiden und Pneumonien auf. Besonders charakteristisch für die septische Granulomatose sind rezidivierende Abszesse an Haut und Schleimhäuten, sowie in Lunge, Milz, Leber, Darm und Lymphknoten, die mit Granulom - bildung einhergehen können. Zudem besteht ein hohes Risiko für Pilzinfektionen. In Bezug auf Autoimmunphänomene steht die chronische Colitis an erster Stelle, die häufig zunächst als Morbus Crohn diagnostiziert wird. Die Colitis kann über lange Zeit einziges Symptom der septischen Granulomatose sein. Auch das Auftreten einer chronischen Polyarthritis bei einem Kind mit CGD wurde beschrieben (32). Häufiger als eine Arthritis tritt jedoch ein diskoider oder systemischer Lupus erythematodes auf (33). Bemerkenswert ist, dass diese Autoimmunsymptome auch bei weiblichen Überträgerinnen beobachtet werden. So wurden in einer prospektiven Studie mit 19 Überträgerinnen von CGD in 58 % lupustypische Hauterscheinungen, in 42 % orale Ulzera, in 37 % Gelenkschmerzen und in 27 % positive antinukleäre Antikörper beobachtet (34). In einer anderen retrospektiven Studie litten 19 von 219 Überträgerinnen an einem diskoiden Lupus und zwei von 219 Überträgerinnen an einem systemischen Lupus (33). Komplementdefekte Komplementdefekte werden in der Regel autosomal-rezessiv vererbt, wobei zahlreiche Gene betroffen sein können. Für nahezu alle Einzelfaktoren des Komplement - systems, sowohl für die des klassischen als auch des alternativen Aktivierungswegs, sind Defekte beschrieben worden. Die klinische Symptomatik ist sehr variabel und reicht von asymptomatischen Verläufen bis hin zu schweren bakteriellen Infekten. Charakteristisch sind rezidivierende bakterielle Infektionen, insbesondere durch Meningokokken, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae. Komplementdefekte des klassischen Aktivierungsweges gehen mit einer erhöhten Inzidenz von SLE oder SLE-ähnlichen Autoimmunerkrankungen einher (35). C1q- und C1r/C1s-Defekte sind mit einem sehr hohen Risiko für das Auftreten eines SLE assoziiert. So entwickeln über 90 % der Patienten einen SLE oder SLE-ähnliche Symptome. Für die C4-Defizienz besteht ein ähnlich hohes Risiko, wohin gegen bei C2-Mangel die Häufigkeit eines SLE auf 10 20 % geschätzt wird. Dabei sind bei C1q-, C1r/C1s- und C4-Defizienz männliche und weibliche Patienten gleich häufig betroffen und die Autoimmunmanifestation beginnt meist früh im Leben. Dagegen erkranken beim C2-Mangel überwiegend weibliche Patientinnen an einem SLE und mit einem deutlich späteren Krankheits - beginn. Weitere Autoimmunphänomene sind bei Komplementdefekten nicht beschrieben worden. Pathogenese der Auto - immunität bei primären Immundefekten Die Ursachen für das gehäufte Auftreten von Autoimmunsymptomen bei PID sind vielfältig und im Einzelnen nicht vollständig verstanden. Gestörte Toleranzmechanismen mit einer veränderten Selektion können zu einer Veränderung des T- und B-Zellen-Rezeptorrepertoires und damit zum Auftreten von Autoimmunität führen. Ein Beispiel hierfür stellt des Omenn- Syndrom dar. Dabei führt eine gestörte Bildung des T-Zellen-Rezeptors zu einem oligoklonalen T-Zellen-Rezeptorrepertoire mit gleichzeitig vermehrtem Auftreten autoreaktiver T-Zellen. Auch kann es zum Mangel an regulatorischen Mechanismen kommen. Den Prototyp dafür stellt das IPEX-Syndrom dar, bei dem regulatorische T-Zellen fehlen bzw. funktionell defekt sind. Durch ein verändertes Lymphozytenkompartment können zudem stimulierende Faktoren ansteigen. So ist BAFF (B cell activating factor of the TNF family), ein wichtiger B-Zellen-Überlebensfaktor, bei CVID-Patienten signifikant erhöht. Im Tierexperiment wurde gezeigt, dass erhöhte BAFF-Spiegel autoreaktive B-Zellen vor negativer Selektion bewahren können, was beim CVID durchaus zum Auftreten von Autoimmunität beitragen könnte. Letztlich spielt sicherlich auch die erhöhte bakterielle Antigenlast eine Rolle beim Auftreten von Autoimmundefekten bei PID. So wurde gezeigt, dass in B-Zellen Signale über Toll-like-Rezeptoren, die bakterielle und virale Bestandteile erkennen können, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Autoimmunität spielen (36). Therapie der rheuma - tologischen Autoimmunsymptome Wie eingangs erwähnt, muss im Falle einer chronischen Arthritis bei Patienten mit Schattauer 2014 arthritis + rheuma 3/2014

174 A. Meyer-Bahlburg: Primäre Immundefekte und Autoimmunität Kinderrheumatologie PID eine Infektion ausgeschlossen werden. Dabei müssen auch Erreger in Betracht gezogen werden, die bei Immungesunden in der Regel keine chronische Arthritis verursachen. Ist dies geschehen, sollte zunächst gemäß den entsprechenden Richtlinien zur Behandlung der JIA, bzw. dem üblichen therapeutischem Schema bei SLE oder Vaskulitis, vorgegangen werden. Häufig gestaltet sich die Behandlung jedoch schwierig und ist langwierig, so dass alternative Behandlungsstrategien versucht werden müssen. Beim Einsatz von Immunsuppressiva sollte beachtet werden, dass ohnehin schon ein Immundefekt besteht und dieser durch die Therapie noch verstärkt werden kann. Außerdem muss bedacht werden, dass bei vielen PID ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Malignomen besteht, das unter Immunsuppression weiter steigen kann. Bei zahlreichen PID stellt inzwischen die Stammzelltransplantation einen kurativen Lösungsansatz dar, vorausgesetzt, dass ein geeigneter Spender gefunden wird. Dazu zählen das Hyper-IgM-Syndrom Typ 1, das Wiskott-Aldrich-Syndrom und die septische Granulomatose. Selten werden auch Patienten mit CVID transplantiert. Eine Stammzelltransplantation führt meistens zur Remission der Autoimmunsymptome. Da bei den meisten Patienten inzwischen möglichst bald nach Diagnosestellung eine Stammzelltransplantation erfolgt, kommt es häufig nicht mehr zur Manifestation von Autoimmunsymptome. Für gentherapeutische Ansätze, die zunehmend Eintritt in die Behandlung von PID finden, liegen diesbezüglich bislang keine Erkenntnisse vor. Interessenkonflikt Die Autorin gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. d Hennezel E et al. The immunogenetics of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2012; 49 (5): 291 302. 2. De Martino L et al. 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