Multiple Sklerose Update Behandlungsoptionen Seminar Pharmazeutische Gesellschaft Zürich, 4.2.216 Roland Martin Neuroimmunologie und MS Forschung, Neurologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich Multiple Sklerose Betrifft bevorzugt junge Erwachsene (2-4 Jahre) Sozio-ökonomisch sehr wichtig Autoimmune/innate Entzündung Demyelinisierung, axonaler/ neuronaler Schaden, Gliaproliferation und veränderter Metabolismus Wird als CD4+ T Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung angesehen Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 25 Deklaration Interessenskonflikte Finanzielle oder Eigentümerinteressen: - CellProtect, Cellerys Tätigkeiten für die pharmazeutische Industrie und andere Firmen des Gesundheitssystems: - Beratertätigkeiten (z.b. im Rahmen von Advisory Boards, Vorträge vor Firmenangehörigen): Biogen, Merck, Genzyme Sanofi, Novartis, Roche Drittmittel / Spenden: - Fördermittel d. Industrie: Novartis, Biogen, CellProtect - Öffentliche Mittel: EU, ERC, SNF, Schweizer MS Gesellschaft, DFG, KTI, Univ. Zürich, Innovationspool USZ, Wyss Zurich Translational Medicine Persönliche Beziehungen: - Sonstige Mitgliedschaften: - Vorstand und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats Schweizer MS Gesellschaft medicinenet.com
Relapsing-remitting MS (RR-MS) Relapsing-remitting MS (RR-MS) Secondary chronic-progressive MS (SP-MS) Relapsing-progressive MS (PR-MS) Primary chronic progressive PP-MS) Pathologie der MS Entzündung Katz et al. Ann. Neurol. 34: 661 (1993) Trapp et al. NEJM 338: 278 (1998) De-/Remyelinisierung Axonaler/neuronaler Schaden Komplex genetischer Hintergrund: HLA-DRB1*15:1, -DRB5*1:1; IL7RA, IL2RA, viele andere (ca. 2 common genetic variants ) Umweltfaktoren: virale infektionen (EBV), niedriges Vitamin D, Rauchen, Adipositas, Schichtarbeit...) Nature Immunology. 21, 9(2): 759
Therapieziele Frühzeitiges Verhindern weiterer Schübe und Behinderung Unterbrechung der autoimmunen Entzündung oder gar Wiederherstellung von Immuntoleranz Schutz des ZNS Gewebes vor Entzündungsschaden, Glutamat-vermittelter Exzitotoxizität, metabolischer Erschöpfung u.a.m. Bei bereits bestehendem Schaden Neuroregeneration Verbesserung von Symptomen (Schwäche, Schmerz, Spastik,...) EDSS EDSS/ Behinderung 4 = mäßig 7 = Rollstuhl 7 4 7 4 7 4 EDSS 7 Zeit EDSS 4 Zeit Natural course Deferred treatment Early treatment time CIS RRMS (RRMS nach McDonald 21) Nach: Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med. 998;338:278; Jeffery D. J Neurol Sci. 22;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29-36. Disability n. Confavreux, NEJM 2
Freiname Handelsname Indikation Interferon-b1b* Betaferon * CIS, RRMS, SPMS Interferon-b1a Avonex ** CIS, RRMS Rebif * RRMS Plegridy * 1 RRMS Glatiramer-acetate** Copaxone * RRMS * s.c. ** i.m. 1 zugelassen 215 Freiname Handelsname Indikation Zulassung Fingolimod* Gilenya RRMS (211) Teriflunomide* Aubagio RRMS (213) Dimethylfumarate* Tecfidera RRMS (214) Alemtuzumab** Lemtrada RRMS (215) * oral ** i.v. Immune system Der exakte Wirkmechanismus von Teriflunomid wird bisher nicht verstanden. Resting lymphocytes Basal demand for pyrimidine nucleotides Alternative "Salvage" pathway Immune surveillance and protective immune responses Stimulated myelinspecific lymphocytes Increased demand for pyrimidine nucleotides DHO-DH X X De novo pathway Pro-inflammatory autoimmune response TERIFLUNOMIDE
Teriflunomid Wirksamkeit (TEMSO Phase III) Schubratenreduktion (Primärer Zielparameter) Teriflunomid Wirksamkeit (TEMSO Phase III) Behinderungszunahme (Sekundärer Zielparameter) Sustained disability progression (%) 4 3 2 1 Placebo Teriflunomide 7 mg Teriflunomide 14 mg 27.3% 21.7% 2.2% No. subjects Placebo 7 mg 14 mg 363 365 358 12 24 36 48 6 72 84 96 18 336 343 329 36 39 32 279 29 285 258 266 262 Week 242 252 251 224 238 234 211 234 227 2 224 217 16 178 175
Linker et al., Brain 134: 678 (211) DMF has cytoprotective effects via induction of Nrf2 (nuclear factor related factor 2; involved in stress pathways) DMF - Wirkmechanismen DMF wirkt auf Immunzellen Induziert einen Typ II DC Phänotyp (Shift von from Th1/ Th17 Zellen zu Th2 Zellen > IL-4, IL-1) reduces DC maturation (Ghoreschi et al. JEM 211) TLR Signaltransduktion führt zu TLR NF-κB Aktivierung. DMF hemmt Schritte (p65 und ERK1/2-MSK1) des NF-κB Stoffwechselwegs. (Peng et al. J Biol Chem 212)
Phase III Studiendaten (DEFINE) ca. 5% Schubreduktion vs. Placebo in beiden Dosen Gold et al. NEJM 212 Phase III Studiendaten (CONFIRM) Signifikante Reduktion der Schübe auch gegenüber Verum Fox et al. NEJM 212
Fingolimod (Gilenya ) Derivat von Myriocin aus Isaria sinclairii Strukturanologon des Sphingosins Wird nach Aufnahme in die Zelle phosphoryliert Agonist des Sphingosin1-Phosphat Rezeptors (S1-P 1,3,4,5 ) Indikation: Erst-Therapie (USA, Schweiz), Zweittherapie (EU) Primary endpoint.4-52% vs IFN beta-1a p <.1-38% vs IFN beta-1a p <.1.3.2.1..33.16.2 Annualised relapse rate* Key secondary endpoint 3 25 2 15 1 5 Fingolimod 1.25 mg vs placebo, HR =.68 p =.12 Fingolimod.5 mg vs placebo, HR =.7 p =.26 Placebo Fingolimod.5 mg Fingolimod 1.25 mg IFN beta-1a IM (n = 431) Fingolimod.5 mg (n = 429) Fingolimod 1.25 mg (n = 42) IFN beta-1a IM, interferon beta-1a intramuscularly; Intent-to-treat population; *Adjusted for treatment group, country, baseline number of relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p =.159 for fingolimod.5 vs 1.25 m 1. Cohen J. Oral presentation at AAN 29 Patients with 3-month confirmed EDSS progression (%) 9 18 27 36 45 54 63 72 Days on study HR, hazard ratio S1P 1 S1P 3 S1P 4 S1P 5 Lymphocytes, neural cells, EC, atrial myocytes, SMC 1-4 Neural cells, EC, atrial myocytes, SMC 1-4 Lymphocytes (low expression) 1-4 CNS, oligodendrocytes, natural killer cells 1-4 Effects Lymphocyte egress from lymph nodes 5-7 Endothelial cell function, heart rate and vasomotor tone 8-1 CNS cell function and migration 9,11,12 EC, endothelial cells; SMC, smooth muscle cells; CNS, central nervous system 1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 21; 2. Brinkmann V et al. Nat Rev 21; 3. Aktas O et al. Nat Rev 21; 4. Koyrakh L et al. Am J Transplant 25; 5. Mandala S et al. Science 22; 6. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 27; 7. Matloubian M et al. Nature 24; 8. Brinkmann V. Pharmacol Ther 27; 9. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 25; 1. Massberg S, von Andrian UH. N Engl J Med 26; 11. Kimura A et al. Stem Cells 27; 12. Jaillard C et al. J Neurosci 25
Lymph node [S1P] low Activation Proliferation Afferent lymph Fingolimod S1P 1 receptor Lymphocyte Blood vessel Fingolimod causes: Internalisation of the S1P 1 receptor Inhibition of lymphocyte egress along the S1P gradient Efferent lymph [S1P] high Reversible retention of lymphocytes, reducing their recirculation to the CNS Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 22; Matloubian M et al. Nature 24; Brinkmann V. Br J Pharmacol 29 CCR7 Mediates retention in the lymph node Blood (1 x 1 9 ) <2% of total lymphocytes S1P Favours egress and overrides CCR7 Tissue (29 x 1 9 ) Lymph node (19 x 1 9 ) T naive T activated CCR7+ Loss of CCR7 TCM TEM CCR7- T naive, naive T cells; TCM, central memory T cell; TEM, effector memory T cell; CCR7, C-C chemokine receptor type 7 Sallusto F et al. Nature 1999; Mackay CR. Nature 1999; Sallusto F et al. Annu Rev Immunol 24; Lanzavecchia A, Sallusto F. Science 2; Appay V et al. Cytometry A 28; Westermann J, Pabst R. Clin Investig 1992; Pham TH et al. Immunity 28; Brinkmann V et al. Nat Rev Drug Discov 21
Monoklonale Antikörper in Entwicklung Natalizumab (anti-vla4: zugelassen Alemtuzumab (anti-cd52): zugelassen Rituximab (anti-cd2): Phase II; off-label im Einsatz Ocrelizumab (anti-cd2): Phase III Daclizumab (anti-cd25): Phase III Ofatumumab (anti-cd2: Phase II Aus Lutterotti & Martin, Lancet Neurol. 28 Astrocyte Microglia/DCs CD4 Th1 VLA-4 Blockade durch Natalizumab IFN-γ TNF-α ICAM-1 VCAM-1 CD4 Th1 LFA-1 CD4 Th1 CD4 Th1 IFNγ TNFα CD4 Th1 VLA-4 Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 25 Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 25 Adapted from Sospedra & Martin, MMP-2 MMP-9 MCP-1 MIP-1α IP-1 RANTES IL-16 XCL1 Mast cell Annu. Rev. Immunol. 25 Histamine Tryptase 5-HT VCAM-1 B Granulocyte γδ T CD8 IL-1 TNF-α ICAM-1 Monocyte CD4 Mast cell ZNS BBB Peripherie Complement Natalizumab (Tysabri ) κ α β Activation Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 25 Zusammenfassung - Natalizumab
Natalizumab - Sicherheitsaspekte LEMTRADA Summary of Product Characteristics; Genzyme Therapeutics Ltd, UK. December 213. Effekte von Lemtrada (Alemtuzumab, anti-cd52) ZNS Peripheres Immunsystem Aus Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 25 1. Selection 1 2. Depletion 1,2 3. Repopulation 1,2 CD52 Monocytes B Stem cell CD52 B Macrophages T CD52 Change Balance Neutrophils Lymphocyte precursor Change Balance T CD52 Lymphocyte precursor DURABLE EFFICACY 3-7 T T-cell precursor Lymphocyte precursor B Pre/Pro B cell Treatment course 1 Treatment course 2 5 days of treatment 3 days of treatment Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 TREATMENT TREATMENT For most patients, 2 courses work for 4 years or longer MONITORING 8 1. Hu Y et al. Immunology 29;128;26-7; 2. Turner MJ et al. J Neuroimmunol 213;261:29-36; 3. Coles AJ et al. Neurology 212;78:169-178; 4. Coles AJ et al. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P9; 5. Hartung HP et al. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P43; 6. Arnold D. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster FC2.2; 7. Fisher E. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P13. 8. LEMTRADA SmPC, Genzyme Therapeutics Ltd.
1. Selection 1 2. Depletion 1,2 3. Repopulation 1,2 CD52 Stem cell B CD52 Monocytes B T Macrophages CD52 Change Balance Neutrophils Lymphocyte precursor Change Balance Lymphocyte precursor T-cell CD52 precursor T Lymphocyte precursor DURABLE EFFICACY 3-7 T B Pre/Pro B cell Treatment course 1 Treatment course 2 5 days of treatment 3 days of treatment Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 TREATMENT TREATMENT For most patients, 2 courses work for 4 years or longer MONITORING 8 1. Hu Y et al. Immunology 29;128;26-7; 2. Turner MJ et al. J Neuroimmunol 213;261:29-36; 3. Coles AJ et al. Neurology 212;78:169-178; 4. Coles AJ et al. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P9; 5. Hartung HP et al. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P43; 6. Arnold D. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster FC2.2; 7. Fisher E. ACTRIMS/ECTRIMS 214, Poster P13. 8. LEMTRADA SmPC, Genzyme Therapeutics Ltd. 5. 4.5 4. 2. 1.5 1..5. White Blood Cell Counts: CARE-MS I 6 Neutrophils Lymphocytes Cell Counts (1 9 /L) Treatment-naïve (CARE-MS: I Co-primary Endpoint) 1 Relapsed on Prior Therapy (CARE-MS II: Co-primary Endpoint) 2 55% reduction vs. SC IFNB-1a p<.1 49% reduction vs. SC IFNB-1a p<.1 n=22 n=426 SC IFNB-1a 44 µg LEMTRADA 12 mg 1. Cohen JA et al. Lancet 212;38:1819-28; 2. Coles AJ et al. Lancet 212;38:1829-39. Monocytes Eosinophils Basophils 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 Months after Alemtuzumab Präklinische Studien zeigen, dass viele Lymphozyten in lymphoiden Organen intakt & funktionsfähig bleiben und die Immunantwort nur minimal beeinträchtigt ist. 2,3, 4,5 T reg Zellen sind prozentual erhöht während der Repopulationszeit 1-3 Produktion von neurotrophic factors ist erhöht 4 (evt. für neuronale Reparatur) 1. Coles AJ et al. AAN 21, poster P6.172; 2. Hu Y et al. Immunology 29;128:26-27; 3. Turner MJ et al. AAN 21, poster P6.27; 4. Turner MJ et al. ECTRIMS 211, poster 791; 5. Siders et al. Keystone 211; 6. CARE-MS I Clinical Study Report (data on file, Genzyme Corporation). Annualized Relapse Rate N=187 N=376 3 25 2 15 1 5 11.1% Patients with SAD (%) 3 25 2 15 1 CARE-MS I: Co-primary Endpoint 2 3% reduction vs SC IFNB-1a P=.22 SC IFNB-1a 44 μg 8.% LEMTRADA 12 mg 3 6 9 12 15 18 21 24 Follow-up month CAMMS223 & CARE-MS I Pooled: Post Hoc Analysis 3 SC IFNB-1a 44 μg 13.9% 7.1% LEMTRADA 12 mg 3 6 9 12 15 18 21 24 Follow-up month 5% reduction vs SC IFNB-1a P=.29 Patients with SAD (%) 5 3 25 2 15 1 5 42% reduction vs. SC IFNB-1 p=.84 SC IFNB-1a 44 μg LEMTRADA 12 mg 21.1% 12.7% Patients with SAD (%) CARE-MS II: Co-primary Endpoint 4 3 6 9 12 15 18 21 24 Follow-up Month Coles AJ et al. N Engl J Med 28;259:1786-81 (Figure reprinted with permission from Massachusetts Medical Society); 2. Cohen JA et al. Lancet 212;38:1819-28 (Figure reprinted with permission from Elsevier); 3. Kieseier BC et al. AAN 214, Poster. P2.29. 4. Coles AJ et al. Lancet 212;38:1829-39; 3. Coles AJ et al. N Engl J Med 28;259:1786-81.
Sustained Reduction in Disability a Mean EDSS Change from Baseline (CARE-MS II: Tertiary Endpoint) 1 (CARE-MS II: Secondary Endpoint) 1,2 4 3 2 1 Hazard ratio: 2.57 p=.2 LEMTRADA 12 mg 28.8% 12.9% SC IFNB-1a 44 μg Patients with 6-month SRD (%) 3 6 9 12 15 18 21 24 Follow-up Month 3.25 3. 2.75 2.5.24 p=.64 p<.1.17 p=.4 Mean EDSS Score 2.25 SC IFNB-1a 44 μg LEMTRADA12 mg 3 6 9 12 15 18 21 24 Follow-up Month a SRD defined as a sustained reduction in disability; a decrease of >1 EDSS point lasting at least 6 months, assessed in patients with a baseline EDSS 2.. 1. Cohen JA et al. AAN 212, Platform; 2. Coles AJ et al. Lancet 212;38:1829-39; 3. Data on file, Genzyme Corporation. CARE-MS II N (%) SC IFNB-1a n=22 Alemtuzumab 12 mg/day n=435 Alemtuzumab 24 mg/day n=161 Thyroid AEs 1 (5.) 69 (15.9) 31 (19.3) Serious Thyroid AEs 2 (.5) 2 (1.2) ITP AEs 4 (.9) 3 (1.9) Serious ITP AEs 3 (.7) 2 (1.2) CARE-MS II N (%) SC IFNB-1a n=22 Alemtuzumab 12 mg/day n=435 Alemtuzumab 24 mg/day n=161 Infusion Reaction a AEs NA 393 (9.3) 156 (96.9) Serious Infusion Reaction AEs 12 (2.8) 5 (3.1) Infection AEs 134 (66.3) 334 (76.8) 134 (83.2) Serious Infection AEs 3 (1.5) 16 (3.7) 6 (3.7) Malignancy Acute myeloid leukemia Basal cell carcinoma Colon carcinoma Thyroid papillary cancer Vulval cancer, stage 2 (1.) 1 1 2 (.46) 1 1 3 (1.9) 1 1 1 AE=Adverse Event A Adverse events traten zwischen Infusionsbeginn und 24 Stunden nach Infusion auf.
ahsct Alemtuzumab Natalizumab/Rituximab/ Ocrelizumab/ Ofatumumab/Daclizumab Fingolimod/ Dimethylfumarat Teriflunomid IFN-β/Glatiramer-acetate Hoch niedrig β MS Behandlungen Salmen & Chan, Fortschr. Neurol. Psych. 215
Behandlungsbeginn EDSS/ Behinderung 4 = mäßig 7 = Rollstuhl 7 4 7 4 CIS RRMS SPMS 7 4 PPMS Typisches Szenario Diagnose: CIS mit hoher Wahrscheinlichkeit der Konversion; RRMS Beginn der Therapie mit IFNb, GA, Fingolimod, Teriflunomid, DMF (bei höherer Aktivität: Fingolimod oder Fumarat; evtl. Natalizumab) Neurol. Untersuchung, (Liquor), MRI (standardisiert) vor Beginn der Therapie Notwendige Laborkontrollen in den empfohlenen Zeiträumen Therapiekontrolle nach 6 Monaten, dann 12 Monaten; Hinweise für klinische oder MRI Aktivität?
Typisches Szenario, Forts. Bei Aktivität unter oralen Therapien Umsetzen/ Eskalation auf Natalizumab Sobald PML Risiko zu hoch Umsetzen auf Fingolimod/ DMF, falls Durchbruchsaktivität, d.h. neue Schübe und neue MRI Läsionen Was nun? Optionen: a) Fingolimod, falls leichtere Schübe und wenig/kleine/nicht sehr destruktive MRI Läsionen b) Alemtuzumab c) Off-Label Rituximab d) autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation Symptomatische Therapien Cannabis (Dronabinol, Sativex) Spastik, neuropathische Schmerzen 4-Aminopyridin (Fampridin) Verbesserung von Kraft (Gehen), ca. 3-35% Ansprechrate Antispastika,... Zusätzliche Empfehlungen: Vit D3 hochnormal einstellen, Rauchen einstellen, körperliche Betätigung/Sport, gesunde Ernährung (Olivenextrakt; Hydroxytyrosol), Omega-3-Fettsäure
7 4 7 4 7 4 EDSS 7 EDSS 4
OCT als primärer Zielparameter - optic neuritis erythropoietin (EPO) versus Standardtherapie (Steroide) Kleine Studie (3 Zentren; 4 Patienten) >5% Verbesserung durch EPO versus Standardtherapie Keine hämatopoietischen Nebenwirkungen Die Zukunft Neuro/-Myelin regenerierende Ansätze: anti-lingo; anti-nogo Hämatopoietische Stammzelltransplantation Antigen-spezifische Tolerisierung Sinnvolle off-label Therapien Neuroprotektive Substanzen: Erythropoietin, Amilorid, weibliche/männliche Geschlechtshormone (Oestriol, Testosteron), Minocycline, Guanabenz, Ibudilast, Pirfenidon, Fluoxetin, Riluzol Zukünftige Behandlung der MS 1995 27 215 216 218. IFN-β Cop-1 IFN-β Cop-1 Mitoxantrone Anti-VLA-4 Orale Immunmodulatoren Neuroprotektion Zell Therapien Kombinations- Behandlungen individualisierte Behandlungen neuralegliale Reparatur Antigen-spezifische Tolerisierung