ALLHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial JAMA 2002, 288, 2981-96
Hintergrund ALLHAT Studienziel Vergleich dreier Antihypertensiva-Klassen (Chlortalidon, Amlodipin, Lisinopril) als firstline-medikament in Bezug auf kardiovaskuläre Komplikationen innerhalb von 5 Jahren. Design Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Langzeitstudie, klinisch relevante Endpunkte (keine Surrogatparameter), Intention To Treat -Analyse.
623 Zentren aus USA, Puerto Rico, Canada Zeitraum: 1/94-1/98 staatlich finanziert Follow-up-Dauer: 4.9 Jahre N=42418 Studienaufbau N=15.255 N=9048 N=9054 N=9061 Chlortalidon 12.5-25 mg Amlodipin 2.5-10 mg Lisinopril 10-40mg Doxazosin Abbruch 2000: Herzinsuffizienz
Ein / Ausschlußkriterien Patienten Einschlusskriterien RR > 140/90 mmhg und > 55 Jahre und 1. Herzinfarkt oder Insult vor > 6 Monaten 2. oder andere AVK (pavk, KHK, TIA, TEA etc) 3. Linksventrikuläre Hypertrophie (EKG oder Echo) 4. Diabetes mellitus Typ II 5. Rauchen 6. HDL < 35 mg/dl Ausschlußkriterien 1. Herzinsuffizienz (EF<35%) oder 2. klinisch dekompensiert oder 3. wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert
AVK Patientencharakteristika Patienten Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) Alter 67 J. 67 J. 67 J. Weiße 60% 60% 60% Frauen 47% 47% 46% D.m. Typ 2 36% 37% 36% Raucher 22% 22% 22% KHK 26% 25% 25% AVK 52% 51% 52%
Blutdruckwerte und Begleittherapie Patienten Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) antihypertensiv 90.2% 90.3% 90.2% vorbehandelt Blutdruck(mmHg) 146/84 146/84 146/84 nicht antihypertensiv 9.8% 9.7% 9.8% vorbehandelt Blutdruck (mmhg) 156/89 157/90 156/89 Begleitmedikation ASS 35.6% 36.1% 36.0%
Hypertonie - Behandlungsregime Zu Therapiebeginn und im Verlauf: Umsetzen einer bestehenden Medikation RR-Wert: Durchschnitt aus 2 Sitzendmessungen Ziel-RR: < 140/90 mmhg. 1. Phase (doppelblind) Studienmedikation (Chlortalidon, Amlodipin, Lisinopril) 2. Phase (offen) Zusatzmedikation (Atenolol, Clonidin, Reserpin) 3. Phase (offen) Hydralazin (2 x 25-100 mg/d) andere Medikamente möglich, bei entspr. Indikation Intervention
Primäre und Sekundäre Endpunkte Outcomes Primärer Endpunkt 1. tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse Sekundäre Endpunkte 1. Gesamtmortalität 2. kombinierte Ereignisse in Bezug auf KHK 3. Insulte 4. Kombinierte Ereignisse in Bezug auf AVK 5. (Dialysepflichtige Niereninsuffizienz)
Ergebnisse der ALLHAT-Studie Primärer Endpkt. - KHK ( ± tödlich) Sekund. Endpkt. CHT (15255) 1362 (8.9%) AML (9048) 798 (8.8%) LISI P- (9054) Wert 796 (8.8%) n.s. - Gesamtmortalität 2203 1256 1314 n.s. - komb. KHK 2451 1466 1505 n.s. - Insulte 675 377 457 +/- - komb. AVK 3941 2431 2514 +/- - dialysepfl. NI 193 129 126 n.s. Outcomes (Quelle: Tab. 5)
Subgruppenanalyse koronarer Tod / nicht-tödlicher Herzinfarkt (primärer Endpunkt) Line of no effect Outcomes
Outcomes primärer Endpunkt koronarer Tod oder nicht-tödlicher Herzinfarkt
Ergebnisse Chlortalidon (CHT) vs. Amlodipin (AML) Outcomes Prim. Endpkt. - KHK ( ± tödlich) Sek. Endpkt. CHT (15255) 1362 (9.8%) AML ARR (%) NNT P- Wert (9048) 798 (8.8%) - - 0.65 - Gesamtmortalität 2203 1256 - - 0.20 - komb. KHK 2451 1466 - - 0.97 - Insulte 675 377 - - 0.28 - komb. AVK 3941 2431 - - 0.12 - dialysepfl. NI 193 129 - - 0.33 (Quelle: Tab. 5)
Ergebnisse Chlortalidon (CHT) vs. Lisinopril (LISI) Outcomes Prim. Endpkt. (%) - KHK ( ± tödlich) Sek. Endpkt. (%) CHT (15255) 1362 (8.9%) LISI ARR (%) NNT (6Jahre) P- Wert (9054) 796 (8.8%) - - 0.81 - Gesamtmortalität 2203 1314 - - 0.90 - kombinierte KHK 2451 1505 - - 0.18 - Insulte 675 457 0.7% 166 0.02 - kombinierte AVK 3941 2514 2.4% 42 <0.001 - dialysepflichtige NI 193 126 - - 0.38 (Quelle: Tab. 5)
Subgruppenanalyse Herzinsuffizienz (primärer Endpunkt) Outcomes
Outcomes (sekundärer Endpunkt) A L C
Subgruppenanalyse Insulte (primärer Endpunkt) Outcomes
Outcomes (sekundärer Endpunkt) A C L
Compliance und Dosis Outcomes Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) 1. Jahr 87% 87% 82% 5. Jahr 80% 80% 72% (Monotherapie) 5. Jahr 59% 61% 57% Maximaldosis 25 mg 10mg 40mg Erreichte Maximaldosis (nach 5 Jahren) 57% 66% 60%
Nebenwirkungen (UAW) Outcomes Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) K+ < 3.5 mmol/l 8.5% 1.9% 0.8% Nüchtern-BZ (>126 mg%) 32.7% 30.5% 28.7% Gesamt-Chol. (>240 mg%) 14.4% 13.4% 12.8%
Ergebnisse Fazit Bezüglich koronarer Ereignisse (prim. Endpunkt) und Gesamtmortalität (sek. Endpunkt) sind die geprüften Antihypertensiva vergleichbar Gegenüber Chlortalidon steigt unter Lisinopril 1. die Insultrate um absolut 0,7% (NNH/6J.=143) 2. die kardiovaskulärenereignisse um abs. 2.4% (NNH/6J.=42) 3. die Herzinsuffizienzrate um 1% (NNH/6J.=100) Gegenüber Chlortalidon steigt unter Amlodipin 1. die Herzinsuffizienzrate um abs. 2.5% (NNH/6J.= 40) Zunahme der Cholesterin- und Nüchternglukosewerte unter Chlortalidon haben keinen Einfluss auf die Endpunkte
Konsequenzen Fazit Nach den Ergebnissen der ALLHAT-Studie gilt Chlortalidon als das Antihypertensivum der ersten Wahl Gründe hierfür sind: 1. günstigere Ergebnisse bei der Insulthäufigkeit (Vergleich mit Lisinopril) 2. günstigerere Rate an Herzinsuffizienzen (Vergleich mit Amlodipin und Lisinopril) 3. deutlich geringere Kosten
Umsetzung Fazit Hypertoniepatienten sollten möglichst auf ein Thiaziddiuretikum eingestellt werden 1. 90 % der Studienpatienten waren antihypertensiv vorbehandelt und wurden protokollgemäß auf die jeweilige Prüfmedikation umgesetzt (Studienablauf entspricht somit dem Umsetzen eines Antihypertensivums im Alltag) Dosierungen und Kombinationen 1. ca. 60 % der Patienten erhielten die höchste Dosis Chlortalidon (25 mg/tag) 2. ca.60 % der Pat. waren nach 5 Jahren immer noch mit einer Monotherapie gut eingestellt (RR-Ziel 140/90 mmhg)
Ausschlussaspekte Fazit Unter Chlortalidon traten metabolische Veränderungen (Blutzucker-, Lipid-erhöhungen) sowie Hypokalämien (bei 8.5% der Behandelten!) signifikant häufiger auf. Auswirkungen auf klinische Endpunkte hierdurch konnten aller-dings nicht gezeigt werden. Die Resultate gelten streng genommen nur für das (in der Praxis kaum eingesetzte) Chlortalidon. Auch wenn direkte Vergleiche zwischen Hydrochlorothiazid und Chlortalidon fehlen, dürften die Unterschiede gering sein. Die Gabe eines strukturverwandten Thiaziddiuretikums (HCT u.a.) ist als äquipotent anzunehmen. 1. Listung von Chlortalidon als HYGROTON möglich
Cave Fazit Auch wenn sich die Ergebnisse in den Subgruppenanalysen konsistent präsentieren, gilt Vorsicht bei bestimmten Patientengruppen 1. instabile arteriosklerotische Erkrankungen (KHK, Insulte, pavk etc.) vor < 6 Monaten (Ausschlusskriterium) 2. höhergradige Niereninsuffizienz (durchschnittliches Kreatinin bei Beginn: 1 mg/dl) 3. herzinsuffiziente Patienten (Ausschlusskriterium!) Nachfolgende Subgruppenanalysen sind abzuwarten
Kosten Antihypentensiva Fazit Tagesdosis (mg) Tageskosten in * (bezogen auf HCT und niedrigste Dosis) Chlortalidon HYGROTON 12.5-25 0.09 0.18 (~ 2fach teurer) Hydrochlorthiazid HCT 12.5-25 0.05 0.10 (Referenz) Amlodipin NORVASC 2.5-10 0.30 1.20 (~ 6fach teurer) Lisinopril LISINOHEXAL ACERBON 10-40 10-40 0.22 0.90 (~ 4fach teurer) 0.35 1.40 (~ 7fach teurer) *Rote Liste 2. Quartal 2003 / 2 Preis bezogen auf Packungsgröße N3 (100)