Center of Excellence Univ. Prof. Dr. Gabriela Kornek Universitätsklinik für Innere Medizin I Abteilung für Onkologie Tel. und Fax: 1-40400-5462 e-mail: gabriela.kornek@meduniwien.ac.at Univ. Prof. Dr. Edgar Selzer Universitätsklinik für Strahlentherapie Tel.: 1-40400-2665 e-mail: edgar.selzer@meduniwien.ac.at Kooperationspartner in der Klinik Universitätsklinik für HNO-Krankheiten (Koordination Klinische Kooperation: Univ. Prof. Dr. Martin Burian - Experimentelle und klinische Forschung: Univ.Prof. Dr. D. Thurnherr) jeden Freitag Vormittag, Leitstelle 8J, Anmeldung erforderlich Universitätsklinik für Mund-/Gesichts-/Kieferchirurgie (Koordination Klinische Kooperation: OA Kermer) Mittwoch 8.00, Leitstelle 18 A, grünes Bettenhaus Publikationen von Univ. Prof. Dr. Gabriela Kornek können unter http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=&db=pubmed bzw. dem Suchbegriff Kornek G oder Kornek GV abgerufen werden Inhalt: Studienprotokolle und Experimentelle Onkologie Seite 2 Internistisch-onkologische Behandlungsstrategien Seite 3-5 Algorithmen zur Behandlung von HNO-Tumoren Seite 6,7 Therapiekonzepte unserer Klinik Seite 8-10 Therapieprotokolle Seite 11-14 Literatur Seite 15,16 1
Aufgaben und Ziele 1. Etablierung und Förderung moderner klinischer Therapiekonzepte und supportiver Maßnahmen 2. Regelmäßige Besprechungen mit den kooperierenden Kliniken 3. Experimentelle Onkologie (präklinisch und klinische Forschung) der HNO-Tumore, 4. Klinische Studien 5. Langfristige - Einheitliche Standards in der Therapie in Österreich 6. Ansprechstelle bei Fragen auf diesem Gebiet Studien-Protokolle: Lokal inoperable Karzinome: Kombinierte Radiochemotherapie mit Docetaxel und Campto in Patienten mit inoperablen Tumoren der Kopf-/Halsregion parallel zu einer Radiotherapie nach dem MD Anderson Schema (Beginn voraussichtlich April 2004) Rezidivtumoren: Konkomitante Radiochemotherapie mit Xeloda (an allen Bestrahlungstagen) und konventioneller Strahlentherapie bei Rezidivtumoren innerhalb einer vorbestrahlten Region Falls Interesse an einem der Protokolle bestehen sollte, können Sie uns ein e-mail senden oder uns telefonisch unter 40400-5462 erreichen. Kooperationspartner Präklinische Forschung und experimentelle Onkologie In Zusammenarbeit mit Univ. Prof. Dr. Dietmar Thurnher (Labor - Universitätsklinik für HNO-Krankheiten) Univ. Prof. Dr. Friedrich Wrba & Dr. N. Wick Klinische Pathologie Univ. Prof. Dr. Burghardt Jansen derzeit UBC, Vancouver & Univ. Prof. Dr. Volker Wachek Klinische Pharmakologie Themengebiete 1. Experimental drug research (Translational Research): Einsatz von COX-2 Inhibitoren in Behandlung und Prävention 2. Testung neuer Substanzen Univ. Prof. Dr. E. Selzer & Dr. D. Dorner small molecules and novel compounds, Antisensoligonukleotide, ErbB Inhibitoren, alleine oder in Kombination mit Chemotherapie 3. Proteomics und Genomics von HNO-Tumoren (Univ. Prof. Dr. Turnher & Dr. B. Erovic) 4. Evaluierung und Etablierung von molekularen & klinischen Prognosefaktoren in der Behandlung von HNO-Tumoren Univ. Prof. Dr. Wrba, Dr. Wick, Univ. Prof. Dr. Thurnher gemeinsam mit Univ. Profs Dr. G. Kornek & Dr. E. Selzer. Dr. C. Klug (Mund, Kiefer- und Gesichtschirurgie) Korrelation pathohistologischer Kriterien mit Bildgebung und Tumoransprechen 2
Internistisch-onkologische Therapiemodalitäten Indikationsbereiche: Die Strahlentherapie hatte in der Behandlung der Kopf-/Halstumoren neben der Chirurgie eine traditionell bedeutende Rolle, die durch die Einführung kombinierter Radiochemotherapieschemata in jüngster Zeit noch zugenommen hat. Die Chemotherapie hingegen war bis zu Beginn der 90iger Jahre lediglich in der palliativen Situation, d.h. bei Vorliegen von Fernmetastasen und/oder Auftreten von Rezidivtumoren nach Operation und/oder Radiotherapie etabliert. Seit im Jahr 1991 durch 3 unabhängige Studiengruppen (u.a. VALCSG = Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group, NEJM 1991) erstmals gezeigt werden konnte, dass ein rein konservatives Vorgehen (Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie) bei potentiell resektablen Larynxkarzinomen im Vergleich zu einer Laryngektomie gefolgt von einer adjuvanten Radiotherapie ohne Verschlechterung des Gesamtüberlebens möglich ist, wurden weltweit zahlreiche randomisierte Studien initiiert, welche diese Ergebnisse bestätigen konnten. Seither ist dieses Behandlungsstrategie ein weltweit akzeptiertes Vorgehen für Patienten, welche einer primären Laryngektomie nicht zustimmen (siehe Abbildung). Für lokal inoperable Tumoren gilt spätestens seit der Meta-analyse von Pignon et al. (Lancet 2000) die konkomitante Radiochemotherapie als Goldstandard. Bei fortgeschrittenen Tumoren (> T2) ist nach kurativer Operation weiterhin die alleinige Strahlentherapie der Goldstandard, bei sogenannten Hochrisikopatienten kann eine adjuvante konkomitante Radiochemotherapie zum Einsatz kommen. Abgesehen von neueren Entwicklungen sowie dem vermehrten Einsatz der Chemotherapie wird die Strahlentherapie vermehrt in intensivierter Form appliziert. Dies bedeutet im allgemeinen eine höhere Gesamtdosis bei gleich bleibendem Gesamtbehandlungszeitraum oder eine Verkürzung der Behandlungszeit bei mehr oder weniger unveränderter Gesamtdosis. An unserer Institution wird seit etwa 4 Jahren ein intensiviertes Bestrahlungsprotokoll bei fortgeschrittenen Tumoren der Kopf-Halsregion (Ausnahme: Nasopharynx-CA, Unbek. Primum, u.a) verabreicht (72 Gy Gesamtdosis in 6 Wochern, die letzten 12 Bestrahlungstage 2 Bestrahlungen pro Tag), welches dem von Fu K et al (Jahr) publizierten Schema entspricht und am MD-Anderson seit mehreren Jahren in Verwendung steht. Dieses Protokoll hat sich als effizienter als eine 3
konventionelle RT erwiesen und wird im folgenden kurz MD-Anderson Protokoll genannt. Induktionschemotherapie: Nachdem die VALCSG im Jahr 1991 im Rahmen einer randomisierten Studie nachweisen konnte, dass ein Organerhalt (d.h. Erhaltung der Stimmbandfunktion) in mehr als 2/3 aller Patienten mit fortgeschrittenem Larynxkarzinom durch die Gabe von 3 Zyklen einer cisplatinhältigen Induktionschemotherapie gefolgt von einer Radiotherapie bei gleicher Überlebenszeit wie nach Laryngektomie und adjuvanter Radiotherapie möglich ist, gilt dieses Therapiekonzept als gültiger Standard für Patienten, welche eine Operation primär ablehnen. Dieses Therapiekonzept setzt allerdings ein sorgfältiges Einhalten des Protokolls vor (Abbildung 2). Vor jedem Zyklus sollte der Tumor untersucht werden (Larynxspiegelung) und nach dem 2. und 4. Zyklus der Induktionschemotherapie eine Computertomographie erfolgen. Liegt nach dem 4.Zyklus keine komplette Remission oder zumindest eine 80%ige Größenreduktion vor, muss dem Patienten noch vor der Radiotherapie die Laryngektomie evtl. mit Neck-Dissection angeboten werden. Patienten, welche bereits primär nach sorgfältiger Aufklärung eine Operation in jedem Fall ablehnen, sollte aufgrund aktueller Studienergebnisse (Forastiere) in Zukunft eine konkomitante Radiochemotherapie angeboten werden. Die Behandlung von Patienten mit resektablen Larynxkarzinomen erfordert in jedem Fall eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von HNO-Chirurgen, internistischen und Radio-Onkologen. Konkomitante Radiochemotherapie lokal fortgeschrittener Tumoren: Aufgrund rezenter Studienergebnisse bzw. nach der Meta-analyse von Pignon et al (Lancett 2000), welche eine signifikante Überlegenheit einer konkomitanten Radiochemotherapie im Vergleich zu einer ausschließlichen Radiotherapie gezeigt haben, wird die simultane Verabreichung einer Chemotherapie parallel zur Radiotherapie empfohlen. Durch dieses Therapiekonzept konnte nicht nur die lokale Kontrolle sondern auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Gegenstand laufender Studien ist die Definition einer optimalen Radiotherapie (hyperfraktioniert/akzeleriert, intensiviert) in Kombination mit effektiven radiosensitivierenden Zytostatika (Cisplatin-Kombination? Monotherapie? Taxane? etc.). 4
Ein Nachteil der kombinierten Radiochemotherapie ist die damit verbundene erhöhte lokale Toxizität bzw. hämatologische Nebenwirkungen, weshalb diese Patienten nur in spezialisierten Zentren behandelt werden sollten. Palliative Behandlungsmodalitäten: Die Prognose der Patienten, welche ein Rezidiv nach Operation und/oder Strahlentherapie erleiden, ist infaust, wobei das mediane Überleben zumeist unter 10 Monate liegt. Wenngleich das Gesamtüberleben durch eine erneute Radiotherapie oder eine zytostatische Behandlung bis dato nicht verlängert werden konnte, zeigten rezente Studien, dass v.a. symptomatische Patienten von einer palliativen Radio- und/oder Chemotherapie im Sinne einer Verbesserung der Lebensqualität profitieren. In dieser Situation sollten Patienten idealerweise in laufende Phase I und II Studien eingebracht werden oder eine cisplatinhältige Kombination erhalten. Das Therapieansprechen ist nach Strahlentherapie oder kombinierter Radiochemotherapie deutlich schlechter als bei nicht vorbehandelten Patienten. Die zur Zeit viel versprechendsten Substanzen in der Rezidivtherapie scheinen die Taxane (Docetaxel, Paclitaxel) mit Remissionsraten um 40% zu sein, entsprechende umfassende Studien sind jedoch noch ausständig. Bei Vorliegen von schmerzhaften Knochenmetastasen ist eine alleinige Radiotherapie die effektivste Therapiemaßnahme. Molekulare Therapien: Antagonisten der Wirkung von Wachstumsfaktoren und Biological response modifiers Der Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor, spielt eine wesentliche Rolle in der Genese von soliden Tumoren (Progression, Metastasierung) und ist häufig bei HNO- Tumoren überexprimiert. In Rahmen von in-vitro und ersten klinischen Studien mit einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor konnten sowohl die Progression des Tumors gestoppt und die Tumorzellen in die Apoptose übergeführt, aber auch die Angiogenese inhibiert werden. Im Mai 2001 wurde eine weltweite Phase II Studie (cisplatinresistente rezidivierte HNO-Tumoren), an der auch unsere Abteilung teilnahm, beendet und erste Phase III Studien initiiert. Der Vorteil dieser Therapie besteht einerseits in der Tatsache, dass auch bei therapierefraktären Tumoren eine Remmission erzielt werden kann was speziell bei HNO-Tumoren aufgrund der tumorassoziierten Symptome (Schluckstörungen, Atemnot, Schmerzen) eine wesentliche Bereicherung des 5
therapeutischen Armentariums darstellt- und andererseits in der sehr guten Verträglichkeit des anti-egf-rezeptor Antikörpers. Mit Ausnahme allergischer Reaktionen sind lediglich kutane Veränderungen im Sinne einer Follikulitis/Akne beobachtet worden, welche immer reversibel waren. Auch die zytostatikabedingten Toxizitäten wurden durch die Zugabe des anti-egf-rezeptor Antikörpers nicht verstärkt. Der Tyrosinkinaseinhibitor Iressa, der oral in einer Dosierung von 2x250mg eingenommen werden kann, ist in Japan für Patienten, die gegen Chemotherapie refraktär sind, zugelassen und in Europa in einigen Zentren im Rahmen eines patient named program verfügbar. Es gibt zunehmende Hinweise dafür, dass der EGF-R nicht nur ein therapeutisches Ziel für eine pharmakologische Intervention in der Kombination mit Chemotherapie und/oder Radiotherapie ist bei Tumoren der Kopf-Halsregion ist, sondern dass dieser auch eine prognostische Rolle bezüglich des Therapieansprechens besitzt. Aus diesem Grund sollen in Zukunft alle Patienten bezüglich der Expression dieses Rezeptors vor einer Therapie untersucht werden. Weitere Faktoren die evaluiert werden sollen sind Zellzyklusmarker und Regulatoren der Apoptose (TP53, Bcl-2 und Mcl-1). 6
Abbildung 1: Algorithmus zur Behandlung von HNO-Tumoren Frühstadium operable TU lokal inoperable TU metastasierte/rezidiv-tu T1/2 N0 Organerhalt Organerhalt erwünscht Laryngektomie strikt abgelehnt OP XRT konkomitante neue Substanzen CT OP XRT+CT XRT Induktions-CT konkomitante XRT+/-CT +/-RT XRT+CT (OP?) XRT Schwarz: Rot: Blau: traditionelle Therapiestrategien neue bereits etablierte Therapiestrategien experimentelle und neue Therapiestrategien 7
Abbildung 2: Algorithmus bei Larynxkarzinom und Wunsch nach Organerhalt resektables Larynxkarzinom Laryngektomie strikt abgelehnt konkomitante XRT + CT 2 Zyklen Induktionschemotherapie* partielle Remission komplette Remission Progression 2 weitere Zyklen Radiotherapie Laryngektomie** zumindest 80%ige <80% Reduktion Radiotherapie Größenreduktion Laryngektomie Radiotherapie Radiotherapie Nachsorge Nachsorge Nachsorge Nachsorge * Standardregimen außerhalb von Studien: Cisplatin 100mg/m2 und 5-FU 1000mg/m2 x 120h ** evtl mit Neck-Dissektion Schwarz: traditionelle Therapiestrategien Blau: neue Therapiestrategien 8
THERAPIEKONZEPTE CENTER OF EXCELLENCE FOR HEAD AND NECK CANCER Die Mehrzahl der Patienten werden im Rahmen einer interdisziplinären Konferenz (Termine siehe Seite 1) vorgestellt, wo die möglichen Therapieoptionen diskutiert werden. Die Patienten werden in die Entscheidung mit eingebunden (z.b.: Laryngektomie oder konservative Therapie). Psychologische Betreuung und Ernährungstherapie (Sondennahrung) sind bei Bedarf anzubieten. Diagnostik und Staging: Neben einer klinischen Untersuchung, welche an der HNO- oder Kieferchirurgieabteilung erfolgt, ist eine Panendoskopie mit Biopsie gefordert. Radiologische Verfahren umfassen neben CT oder MRI des Primärtumors ein C/P-Röntgen. CT der Thoraxorgane und des Abdomens bzw. Sonographie der Leber sind in Abhängigkeit von Tumorgröße, -lokalisation, bei erhöhten Leberfunktionsparameter oder suspektem C/P-Befund indiziert. Tumormarker (CEA und SCC) sind nur in Einzelfällen hilfreich. PET-Scan wird nicht routinemäßig empfohlen, sondern nur bei unklaren CT-Befunden oder in Einzelfällen zur Beurteilung des Therapieansprechens. Das TNM-Staging erfolgt nach den Richtlinien der UICC und wird in allen Krankenakten verzeichnet. Nachsorge: Die lokale Inspektion mit/ohne Endoskopie steht im Vordergrund und erfolgt an der HNO- oder Kieferchirurgieabteilung. Radiologische Verfahren sind 6-8 Wochen nach Abschluss der primären Radio- (chemo-)therapie und anschließend alle 3-6 Monate für 2 Jahre vorgesehen. Die weitere bildgebende Nachsorge erfolgt im Anschluss mindestens einmal pro Jahr. Es sollte immer dasselbe Verfahren eingesetzt werden, welches in der Primärdiagnostik am effektivsten war; C/P-Röntgen und Sonographie der Leber erfolgen im Bedarfsfall. I. Resektable Tumoren: Weiterhin gilt die radikale Resektion +/- Neck-Dissektion als erste Therapieoption. Alternativ sind eine alleinige Radiotherapie bei T1-Tumoren sowie eine konkomitante Radiochemotherapie bei > T1 oder N+ Tumoren (Stadium II) bei Wunsch des Patienten auf Organerhalt oder internistischer Operations- Kontraindikation möglich. I.1 Adjuvante Behandlung von resektablen Tumoren: Nach radikaler Resektion erfolgt in Abhängigkeit von Tumorstadium eine postoperative Radiotherapie. Die adjuvante Chemotherapie nach Resektion oder primärer Radiotherapie hat zu keiner Verbesserung des Überlebens geführt und ist auch bei R1-Resektion nicht indiziert. In einer randomisierten Studie konnte jedoch durch den Einsatz einer konkomitanten Radiochemotherapie mit einer Cisplatin-Monotherapie ein 9
signifikanter Vorteil für Gesamt- und Rezidivfreies Überleben beobachtet werden. Eine postoperative Radiochemotherapie für Hochrisikopatienten (Bestimmung von Risikofaktoren erfolgt unter der Leitung von Univ. Prof. Dr. Wrba) wird daher auch an unserer Anteilung etabliert. I.2 Neoadjuvante Therapie von resektablen Tumoren: Eine Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie nach dem Lefebvre-Protokoll hat zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt und sollte nur in Ausnahmefälle oder im Rahmen von Studien erfolgen (Studie mit neuen Substanzen). Insgesamt hat sich das Therapiekonzept nur bei Patienten mit kompletter Remission nach Induktionschemotherapie bewährt und die vorgesehen Resektion bei Nicht-Ansprechen wird erfahrungsgemäß nicht durchgeführt. Patienten der Kieferchirurgie erhalten nach einer Tumortätowierung eine konkomitante Radiochemotherapie mit Mitomycin/5-FU parallel zu 50 Gy. Anschließend erfolgt eine radikale Resektion innerhalb der ursprünglichen Tumorgrenzen auch bei kompletter Remission. II. Nicht-Resektable Tumoren: Alle Patienten mit inoperablen Tumoren bzw. internistischer Operationskontraindikation, aber auch Patienten, welche einen operativen Eingriff strikt ablehnen, erhalten eine konkomitante Radiochemotherapie. Die Strahlentherapie erfolgt nach dem MD Anderson Schema, die parallel dazu verabreichte Chemotherapie ist experimentell (neues Regimen: Taxotere/Campto und erfolgt in Kooperation mit Innsbruck und dem KH Lainz). III. Rezidivtumoren: Patienten, welche ein Lokalrezidiv erleiden gelten als chemotherapieresistent. Hier ist auch bei bereits erfolgter Strahlentherapie eine neuerliche Radiotherapie möglich. Diese Therapieoption kann mit gravierenden Komplikationen verbunden sein und sollte ausschließlich in einem Exzellenzzentrum erfolgen. Die konkomitante Radiochemotherapie ist in dieser Situation experimentell (Studie mit Xeloda). IV. Metastasierte und Rezidivtumoren: Patienten mit Fernmetastasen oder Rezidivtumoren, welche nicht reseziert oder bestrahlt werden können, erhalten eine palliative Chemotherapie. Als first-line Therapie wird an unserer Abteilung Taxotere/Cisplatin verabreicht; diese Kombination ist vor allem bei Vorliegen von Fernmetastasen oder in unbehandelten Patienten sehr effektiv. Als second-line Therapie erhalten die Patienten entweder Vepesid- Kapseln oder Mitomycin C+5-FU. Im Rahmen eines patient named program erhalten Patienten mit chemotherapieresistenten Plattenepithelkarzinomen des HNO-Traktes den oralen Tyrosinkinaseinhibitor IRESSA in einer Dosierung von 2x250mg/Tag. 10
V. Seltene Tumorentitäten V.1 Karzinome der Speicheldrüsen: Operable Tumoren werden reseziert und in Abhängigkeit von Tumorstadium- postoperativ bestrahlt. Die Chemotherapie kommt nur in der palliativen Situation indiziert. Die Patienten mit metastasiertem Speicheldrüsenkarzinom erhalten eine Kombination aus Gemzar und Cisplatin oder Novantron und Cisplatin. V.2 Nasopharynxkarzinome: Die kombinierte Radiochemotherapie ist auch bei operablen Tumoren- die Therapie der ersten Wahl bei Schmincke-Tumoren. Als relativer Goldstandard gilt das Saraff-Regimen (Cisplatin parallel zur Radiotherapie, gefolgt von 3 Zyklen Cisplatin und 5-FU); Hier wird jedoch bald eine Änderung des Regimens erfolgen und vermutlich 3 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie (mit Taxanen) der konkomitanten Radiochemotherapie vorausgehen. V.3 Unbekanntes Primum Derzeit ist die alleinige postoperative Radiotherapie Standard. V. 4 Karzinom der Nase Im allgemeinen erfolgt eine postoperative Radiotherapie ohne Chemotherapie. Eine primäre RT ist jedoch in kurativer Intention möglich. 11
PALLIATIVE FIRST-LINE CHEMOTHERAPIE MIT TAXOTERE UND CISPLATIN: REZIDIVE ODER METASTASIERTE TUMOREN DES KOPF-/HALSBEREICHES Taxotere 75mg/m 2 in 500ml NaCl als 90 Min. Inf., Tag 1 Cisplatin 75mg/m 2 in 500ml NaCl als 90 Min. Inf., Tag 1 Wiederholung alle 3 Wochen (=21 Tage), insgesamt x6; soferne nach dem 3.Zyklus im Restaging eine Progression ausgeschlossen werden konnte Begleittherapie: Fortecortin 8mg Tabl. 1-0-1, Tag 0-2 1000 ml NaCl 100ml NaCl + 8mg Fortecortin + 1 Amp. Navoban vor Verabreichung der Chemotherapie 1000ml NaCl nach Verabreichung der Chemotherapie bei Bedarf Lasix und Elektrolytsubstitution Navoban Tabl. für 3-5 Tage nach Chemotherapie Dosierungsrichtlinien bezüglich Verabreichung der Zytostatika Leukozyten > 3000/mm3: Leukozyten 2000-2000/mm3: Therapie plangemäß verabreichen/fortsetzen Therapie um 1 Woche verschieben; bei nachfolgenden Therapiezyklen evtl. prophylaktische Gabe von 1 Amp. Neupogen über 5 Tage (ab Tag 2) Thrombopenie (50-90.000/mm3): Therapie um 1 Woche verschieben Thrombopenie Grad 3 (<50.000): Therapie aussetzten, weitere KBB-Kontrollen und ab dem nächsten Zyklus Dosisreduktion beider Zytostatika um 25% Kreatininclearence muss vor jedem Zyklus berechnet oder kalkuliert werden und sollte über 70ml liegen Dosierungsrichtlinien & Verhaltensweisen betreffend nichthämatologische Toxizitäten: WHO Grad 1-2: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächstfolgende Zyklus kann mit 100% der ursprünglichen Dosierung durchgeführt werden. Rezidivierende WHO Grad 2 oder erstmalige Grad 3 Toxizität: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächste Zyklus sollte mit 75% der Initialdosis vorgesehen werden. WHO Grad 4: Therapieabbruch bzw. -modifikation; sollte eine Weiterführung der o.g. Therapie aufgrund der antitumoralen Wirksamkeit sinnvoll erscheinen, ist eine 50%ige Dosisreduktion erforderlich. 12
PALLIATIVE ODER NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE MIT CISPLATIN + 5-FU- DAUERINFUSION : Cisplatin 100mg/m 2 in 1000ml NaCl als 90 Min. Inf., Tag 1 5-FU 1000mg/m 2 /Tag als 24-Std. Infusion, Tag 1-5 Wiederholung alle 3 Wochen (=21 Tage), insgesamt x6; soferne nach dem 3.Zyklus im Restaging eine Progression ausgeschlossen werden konnte Begleittherapie: 1000 ml NaCl Tag 1 100ml NaCl+8mg Fortecortin+1 Amp. Navoban vor Verabreichung der Chemotherapie, Tag 1-5 1000ml NaCl nach Verabreichung von Cisplatin, Tag 1 bei Bedarf Lasix und Elektrolytsubstitution, Tag 1 Dosierungsrichtlinien bezüglich Verabreichung der Zytostatika Leukozyten > 3000/mm3: Leukozyten 2000-2000/mm3: Therapie plangemäß verabreichen/fortsetzen Therapie um 1 Woche verschieben; bei nachfolgenden Therapiezyklen evtl. prophylaktische Gabe von 1 Amp. Neupogen über 5 Tage (ab Tag 2) Thrombopenie (50-90.000/mm3): Therapie um 1 Woche verschieben Thrombopenie Grad 3 (<50.000): Therapie aussetzten, weitere KBB-Kontrollen und ab dem nächsten Zyklus Dosisreduktion beider Zytostatika um 25% Kreatininclearence muss vor jedem Zyklus berechnet oder kalkuliert werden und sollte über 70ml liegen Dosierungsrichtlinien & Verhaltensweisen betreffend nicht-hämatologische Toxizitäten: WHO Grad 1-2: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächstfolgende Zyklus kann mit 100% der ursprünglichen Dosierung durchgeführt werden. Rezidivierende WHO Grad 2 oder erstmalige Grad 3 Toxizität: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächste Zyklus sollte mit 75% der Initialdosis vorgesehen werden. WHO Grad 4: Therapieabbruch bzw. -modifikation; sollte eine Weiterführung der o.g. Therapie aufgrund der antitumoralen Wirksamkeit sinnvoll erscheinen, ist eine 50%ige Dosisreduktion erforderlich. 13
KURATIVE KONKOMITANTE RADIOCHEMOTHERAPIE MIT CISPLATIN + 5-FU- DAUERINFUSION FÜR PATIENTEN MIT NASOPHARYNXKARZINOM parallel zur einer konventionelle Radiotherapie mit einer Dosis von 70 Gy erhalten die Patienten: Cisplatin 100mg/m 2 in 1000ml NaCl als 90 Min. Inf., Tag 1, 21, 42 nach Abschluss der Radiochemotherapie sollten noch 3 Zyklen Cis+5-FU erfolgen: Cisplatin 80mg/m 2 in 1000ml NaCl als 90 Min. Inf., Tag 1 5-FU 1000mg/m 2 /Tag als 24-Std. Infusion, Tag 1-4 Wiederholung alle 3 Wochen (=21 Tage), insgesamt x3; Begleittherapie: 1000 ml NaCl Tag 1 100ml NaCl+8mg Fortecortin+1 Amp. Navoban vor Verabreichung der Chemotherapie 1000ml NaCl nach Verabreichung von Cisplatin, Tag 1 bei Bedarf Lasix und Elektrolytsubstitution, Tag 1 Dosierungsrichtlinien bezüglich Verabreichung der Zytostatika Leukozyten > 3000/mm3: Leukozyten 2000-2000/mm3: Therapie plangemäß verabreichen/fortsetzen Therapie um 1 Woche verschieben; bei nachfolgenden Therapiezyklen evtl. prophylaktische Gabe von 1 Amp. Neupogen über 5 Tage (ab Tag 2) Thrombopenie (50-90.000/mm3): Therapie um 1 Woche verschieben Thrombopenie Grad 3 (<50.000): Therapie aussetzten, weitere KBB-Kontrollen und ab dem nächsten Zyklus Dosisreduktion beider Zytostatika um 25% Kreatininclearence muss vor jedem Zyklus berechnet oder kalkuliert werden und sollte über 70ml liegen Dosierungsrichtlinien & Verhaltensweisen betreffend nicht-hämatologische Toxizitäten: WHO Grad 1-2: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächstfolgende Zyklus kann mit 100% der ursprünglichen Dosierung durchgeführt werden. Rezidivierende WHO Grad 2 oder erstmalige Grad 3 Toxizität: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächste Zyklus sollte mit 75% der Initialdosis vorgesehen werden. WHO Grad 4: Therapieabbruch bzw. -modifikation; sollte eine Weiterführung der o.g. Therapie aufgrund der antitumoralen Wirksamkeit sinnvoll erscheinen, ist eine 50%ige Dosisreduktion erforderlich. 14
PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE MIT GEMZAR UND CISPLATIN FÜR FORTGESCHRITTENE SPEICHELDRÜSENKARZINOME Cisplatin 40mg/m 2 in 1000ml NaCl als 60 Min. Inf., Tag 1 Gemzar 1500mg/m 2 in 250ml NaCl als 30 Min. Inf., Tag 1 Wiederholung alle 2 Wochen (=14 Tage), insgesamt x6; bei Stabilisierung: Therapiepause Begleittherapie: 1000 ml NaCl 100ml NaCl + 8mg Fortecortin + 1 Amp. Navoban vor Verabreichung der Chemotherapie 1000ml NaCl nach Verabreichung der Chemotherapie Navoban Tabl. für 3 Tage nach Chemotherapie Dosierungsrichtlinien bezüglich Verabreichung der Zytostatika Leukozyten > 3000/mm3: Leukozyten 2000-2000/mm3: Therapie plangemäß verabreichen/fortsetzen Therapie um 1 Woche verschieben Thrombopenie (50-90.000/mm3): Therapie um 1 Woche verschieben Thrombopenie Grad 3 (<50000): Kreatininclearence Therapie aussetzten, weitere KBB-Kontrollen und ab dem nächsten Zyklus Dosisreduktion beider Zytostatika um 25% muss vor jedem Zyklus berechnet oder kalkuliert werden und sollte über 70ml liegen Dosierungsrichtlinien & Verhaltensweisen betreffend nicht-hämatologische Toxizitäten: WHO Grad 1-2: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächstfolgende Zyklus kann mit 100% der ursprünglichen Dosierung durchgeführt werden. Rezidivierende WHO Grad 2 oder erstmalige Grad 3 Toxizität: Therapiepause bis zum Abklingen der Toxizität; der nächste Zyklus sollte mit 75% der Initialdosis vorgesehen werden. WHO Grad 4: Therapieabbruch bzw. -modifikation; sollte eine Weiterführung der o.g. Therapie aufgrund der antitumoralen Wirksamkeit sinnvoll erscheinen, ist eine 50%ige Dosisreduktion erforderlich. 15
Literatur: 1. Million R, Cassisi N, Ciark J: Cancer of the head and beck; in DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA, Lippincott, 1989, pp 488-590 2. Hong WK. Bromer R: Chemotherapy in head and neck cancer: Current concepts. N Engl J Med 308:75-79, 1983 3. Forastiere A, Koch W, Trotti A, et al: Head and Neck Cancer. NEJM 345: 1890-1900, 2001 4. Al-Sarraf M: Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer Control 9: 387-399, 2002. 5. Vokes EE, Weichselbaum RR: Concomitant chemoradiotherapy: Rationale and clinical experience in patients with solid tumors. J Clin Oncol 8:911-934, 1990 6. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data. MACH-HNC Collaborative Group: Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 355:949-955, 2000 7. Vokes EE and Stenson KM: Therapeutic options for laryngeal cancer. NEJM 349:20ß7-2089, 2003. 8. The Department of Veterans Affairs Laryngela Cancer Study group. Induction chemotherapy plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. NEJM 324: 1685-1690, 1991. 9. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinsky B, et al: Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of an European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst 88: 890-899, 1996. 10. Forastiere AA, Goepfert H, Mao M, et al: Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. NEJM 349:2091-2098. 11. Licitra L, Vermorken JB: Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann Oncol 15: 7-11, 2004. 12. Kornek GV, Schratter-Sehn AU, Burian M: Lokal fortgeschrittene Tumoren des HNO-Traktes: Moderne Therapiekonzepte. Onkologie 23: 177-182, 2000. 13. Khuri FR, Shin DM, Glisson BS, et al: Treatment of patients with recurrent of metastastic squamous cell carcinoma of the head and nack: current status and future directions. Semin Oncol 27: 25-33, 2000. 14. Schenck DP: Ethical considerations in the treatment of head and neck cancer. Cancer Control 9: 410-419, 2002 15. Fu K: Combined-modality therapy for head and neck cancer. Oncology 11:1781-1796, 1997 16
16. Forastierre AA, Metch B, Schuller DE, et al: Randomized comparison of cisplatin + fluorouracil and carboplatin + fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: A Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 10:1245-1251, 1992 17. Al-Sarraf M, Pajak TF, Byhardt RW, et al: Postoperative radiotherapy with concurrent cisplatin appears to improve locoregional control of advanced, resectable head and neck cancers: RTOG 88-24. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:777-782, 1997 18. Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, et al: Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 338: 1798-1804,1998 17