Therapeutisches Drug Monitoring & Toxikologie

Therapeutisches Drug Monitoring & Toxikologie Dr. med. Derik Hermsen 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 1

Kasuistik 00:30, Notaufnahme Einlieferung einer 23 J. Frau durch ihren Freund Aufnahmegrund: Einnahme von 1 Schachtel Valium (Benzodiazepin, Diazepam) Nach Einnahme der Tabletten: Erbrechen Was würden Sie mit der Patientin machen? 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 2

Eingangsuntersuchung unauffällig Eingangslabor (ohne Benzodiazepine) unauffällig (Serumchemie, Blutbild, Gerinnung) trotzdem: Beobachtung bis zum nächsten Tag auf der Station kurz vor der Entlassung am nächsten Tag: qualitative Bestimmung der Benzodiazepine im Blut: negativ??? 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 3

deutliche Veränderungen im Labor sichtbar: Leberenzymmuster Zum Zeitpunkt der Klinikeinweisung im Normalbereich Nach mehr als 16 Stunden massiver Transaminasen- (GOT/GPT) und Bilirubinanstieg Gerinnungsstatus Zum Zeitpunkt der Klinikeinweisung im Normalbereich Nach mehr als 16 Stunden Abfall des Quickwertes unter 10% Drogenscreening aus den Patientenproben bei Aufnahme (Barbiturate, Paracetamol, Salicylate, Trizyklische Antidepressiva, Phenobarbital, Valproinsäure,..) Ergebnis: Paracetamol-Konzentrationen im toxischen Bereich!!! 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 4

Wie lässt sich die beobachtete Klinik der Patientin erklären? Bei Dosen von mehr als 10 Gramm Paracetamol (20 Tabletten) reicht der Entgiftungsmechanismus des Körpers nicht mehr aus! Cave: bei Kindern sind schon bei 2 8 g (ab 4 Tabletten bzw. Zäpfchen) letal! Symptome: Stadium 1 (bis 24h) GIT (Überkeit, Erbrechen) Stadium 2 (ab 24h) Leberschädigung Stadium 3 (3.- 4.Tag) Leberversagen, Azidose Stadium 4 (nach 5 Tagen) Lebernekrose, Coma hepaticum 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 5

Metabolismus des Paracetamols N-Acetyl-p-benzochinonimin 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 6

Beurteilung des Paracetamol-Spiegels: 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 7

Therapie bei Paracetamol-Intoxikation: Innerhalb der ersten 6 Stunden: Erbrechen durch Apomorphin Anschließend: Aktivkohle 1 g/ kg KG Antidottherapie mit N-Acetylcystein (z.b. Fluimucil) wenn 4 h nach Einnahme Plasmakonzentration > 150 mg/l Patientin konnte trotz Erhöhung der Leberwerte und Verschlechterung des Quick-Wertes durch die Antidottherapie vor einem gefährlichen Leberschaden bewahrt werden Allerdings: hier seltene Komplikation einer Nierenschädigung mit nachfolgend bleibender Dialysepflicht 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 8

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Ätiologie von Vergiftungen Stand 1998, Universität Bonn 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 10

Substanznachweis bei Intoxikationen Problem: Analyt(en) sind in der Regel unbekannt!! Stufenweises Vorgehen in der klinisch-toxikologischen Analytik: Screeningverfahren (Ausschluß fraglicher Gifte) Gruppentests (Prüfung auf bestimmte vermutete Substanzklassen) spezifischer Einzelsubstanznachweis Quantifizierung des Giftes im geeigneten Untersuchungsmaterial) Gezielte quantitative Untersuchung nur für wenige Substanzen: Ethanol, Paracetamol, Salicylate 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 11

Routine-Parameter im Zentrallabor und benötigte Materialien 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 12

Welche Untersuchungen stehen für eine klinischtoxikologische Untersuchung zur Verfügung (I)? 1. Qualitative Tests (Screening-Untersuchungen) Schnelltests (Urin und Serum) (z.b. Drogen, Salicylate, u.a.) Immunoassays (Urin und Serum) (z.b. Barbiturate, Benzodiazepine, Trizyklische Antidepressiva, Opiate) HPLC mit UV-Detektion (2000 Substanzen und Metaboliten) Gaschromatographie mit Massenspektrometrie (Spektrenbibliothek mit 10000 Substanzen und Metaboliten) 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 14

Welche Untersuchungen stehen für eine klinischtoxikologische Untersuchung zur Verfügung (II)? 2. Quantitative Tests (bei identifizierten Substanzen) Immunoassays (Urin und Serum) (z.b. Carbamazepin, Paracetamol, Valproat, Salicylat, weitere Arzneistoffe) HPLC mit UV-Detektion Head-Space Gaschromatographie Gaschromatographie mit Massenspektrometrie (Spektrenbibliothek mit 10000 Substanzen und Metaboliten) 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 15

Bekannte Medikamente Bestimmung von Medikamentenspiegeln (Therapeutisches Drug Monitoring (TDM ) Kompliance des Patienten Hirntoddiagnostik Unbekannte Medikamente/ exogene Substanzen Eingrenzung der Substanzklasse Identifikation unbekannter Medikamente/Substanzen (Noxen) ggfs. Quantifizierung der Noxen 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 16

Mögliche Ursachen für individuelle Differenzen in der Reaktion auf Medikamente Alter Geschlecht Krankheit Interaktionen mit anderen Medikamenten genetische Faktoren Gleiche Dosierungen können bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Plasmapiegel und somit auch unterschiedliche Wirkungen hervorrufen 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 17

Genetische Varianten können Ursache für individuelle Differenzen in der Reaktion auf Medikamente sein: 1 von 300 500 Nukleotiden weist einen erblichen Polymorphismus auf Bei 3 Milliarden Basenpaaren existieren demnach etwa 10 Millionen erbliche Polymorphismen 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 18

Wie läßt sich eine genetisch bedingte unterschiedliche Medikamentenwirkungen erklären? Polymorphismen in Metabolisierenden Enzymen (z.b. Cytochrome) Drug-Transporter (z.b. P-Glycoprotein) Zielmoleküle (z.b. Rezeptoren) Sonstige (z.b. Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase) 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 19

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) wird eingesetzt zur Therapiekontrolle bei: Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, bei denen eine Über-/Unterdosierung schwerwiegende Konsequenzen hat (z. B. Digitalispräparate) Arzneimitteln, deren Dosierung nicht am biologischen Effekt meßbar ist. Nicht-linearen oder deutlichen inter- und intraindividuellen Unterschieden in der Pharmakokinetik 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 20

Voraussetzungen zur Durchführung von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM Die Plasmakonzentration des zu messenden Medikaments muß mit die Konzentration am Wirkort (Rezeptor) im Gleichgewicht stehen (nach initialer Gabe oder Änderung der Dosierung muß die Einstellung eines Gleichgewichtes (Steady state) abgewartet werden!!!!) Verwendung einer zuverlässigen Bestimmungsmethode 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 21

Substanzen, die durch Therapeutisches Drug Monitoring(TDM) erfasst werden Analgetika Antiarrhytmika (z.b. Amiodaron, Digoxin, Talspiegel) Antibiotika (z.b. Gentamicin, Max.- u. Talspiegel) Antidepressiva Antiepileptika (Carbamacepin) Immunsuppressiva (u.a. CSA, C2.- u. Talspiegel) Zytostatika (Methothrexat, MTX, Leucovorin Dosis) wichtig: Angabe von Applikationsart und Abnahmezeitintervall 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 22

TDM am Beispiel Immunsuppressiva Zur Vermeidung von Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen werden Immunsuppressiva eingesetzt, die die körpereigene Immunabwehr unterdrücken bzw. abschwächen Zur Therapie werden eingesetzt Cyclosporin A Tacrolimus (FK506) Mycophenolsäure (MPA/MMF) Rapamycin 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 23

Bei Therapie mit Cyclosporin A sind zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen zu beachten: 1. Wirkungsverstärkung durch Calcium-Antagonisten, orale Kontrazeptiva, Allopurinol, Grapefruitsaft, Doxicyclin,... 2. Wirkungsabschwächung durch Antiepileptika, Barbiturate, Rifampicin 3. Wirkverstärkung von Digoxin, Prednison, Lovastatin, Colchizin 4. Erhöhte Nephrotoxizität bei Einnahme von Aminoglycosiden, Tacrolimus, Colchizin, Trimethoprim 5. Gefahr einer Hyperkaliämie bei Einnahme von Kaliumsparenden Diuretika, kaliumreicher Kost Generell: Vorsicht bei anderen hepatisch metabolisierten Arzneimitteln 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 26

Bestimmungsmethoden Immunsuppressiva Immunologisch mit Immunoassays Verwendung von polyklonalen und monoklonalen Antikörpern Fluoreszenzsignal + schnelle Messung (hoher Probendurchsatz) + relativ preisgünstiges Verfahren + tlw. bessere Nachweisempfindlichkeit als HPLC - tlw. Anfälligkeit für Störsubstanzen - Kreuzreaktivität von Metaboliten der Wirksubstanz Chromatographisch per HPLC Verwendung von Laufmitteln und Chromatographiesäulen unterschiedliche Detektion möglich (UV-Detektion, MS) + präzisere Messung möglich (Referenzmethode) + geringe Anfälligkeit für Störsubstanzen + Metaboliten werden differenziert und lassen sich quantifizieren -aufwendigere Probenvorbereitung (höhere Kosten) 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 27 - geringerer Probendurchsatz

Mit Tabletten durch den Klinikalltag! 27.05.2008 Dr. Derik Hermsen 28