Ergebnisprotokoll des Expertengesprächs am 08.06.2011 im Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Sitzungsleitung: Prof. K. Cichutek Teilnehmer: Vertreter des Paul-Ehrlich-Institutes: Prof. K. Cichutek, Prof. R. Seitz, Drs. M. Nübling, M. Chudy, J. Kress, S. Nick, A. Lohmann, M. Doll, M. Funk Vertreter des StKB: Prof. W. Hitzler, DGTI: Dr. H Garritsen Unabhängige Blutspende-Einrichtungen: Dr. B. Baumann-Baretti Blutspendedienst BRK: Dr. F. Weinauer Blutspendedienst DRK: Dr. W. Sireis Pettenkofer-Institut: Prof. J. Eberle Institut der Virologie der Charité: Dr. A. Edelmann BMG: Dr. K. Keller, Dr. J. Strobel Vertreter der IVD-Hersteller: Qiagen: T. Grewing DRK- Baden-Würtemberg- Hessen GmbH: Dr. M. Schmidt Abbott GmbH: Dr. J. Hackett, Dr. K. Pfeiffer Roche Diagnostics Deutschland GmbH: Dr. A. Haecker Novartis Diagnostics: P. Kanzler GFE Blut mbh: Prof. K. Roth Dauer: 10:00 14:00 Uhr Hintergrund: Das Treffen wurde im Rahmen des Stufenplanverfahrens Stufe I Einsatz von HIV-NAT- Tests mit 2 Zielregionen für das Spender-Screening zur Risikominimierung von Fehlbestimmungen bzw. Unterquantifizierung bei HIV positiven Spendern durchgeführt. Mit Schreiben vom 21.12.2010 hatte das Paul-Ehrlich-Institut die Inhaber einer Zulassung von zellulären Blutprodukten und gefrorenem Frischplasma um einen wissenschaftlichen Informationsaustausch gebeten. Da sich die Zulassungsinhaber wie auch die IVD- Hersteller in unterschiedlicher Weise zu der vorgeschlagenen Maßnahme geäußert haben, erschien es sinnvoll, im Rahmen eines Expertengespräches die relevanten Aspekte öffentlich zu diskutieren. Einführung in die Problematik: - Begrüßung durch den Präsidenten des PEI Prof. K. Cichutek - Vorstellung der Testergebnisse des Paul-Ehrlich-Institutes (PD Dr. M. Nübling/ PEI) - Vorstellung der Rückmeldungen der Stufenplanbeteiligten im Rahmen des Informationsaustausches (PD Dr. M. Funk/ PEI) Seite 1/5
Dem PEI lagen folgende schriftliche Rückmeldungen bzw. Stellungnahmen vor: - Rückmeldung von 51 Blutspende-Einrichtungen (25 Kommunale BSD, 13 Universitäre BSD, 10 BSD des DRK, 3 Unabhängige BSD) - Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte staatlicher und kommunaler BIuttransfusionsdienste (StKB) - Stellungnahmen von 4 IVD- Hersteller (DRK-Blutspendedienst Baden-Würtemberg- Hessen GmbH, Abbott GmbH, Roche Diagnostics Deutschland GmbH, Novartis Diagnostics) Diskussion Im Wesentlichen wurden folgende Themen diskutiert: 1. Einschätzung des aktuellen Risikos einer HIV-Transmission durch Blutkomponenten 2. Mögliche Strategien zur Verbesserung der Sicherheit von Blutkomponenten im Hinblick auf potentielle HIV-Transmissionen 3. Vor- und Nachteile des Einsatzes von HIV1- Mono und Dual Target NAT- Tests für das Spender-Screening 4. Umsetzbarkeit der Dual-Target-Strategie (organisatorisch/ technische Probleme) Einschätzung des Risikos Bei der Auswertung der im Rahmen des Stufenplans beantworteten Fragebögen von 51 Blutspende-Einrichtungen fanden sich von 2007 bis Anfang 2011 insgesamt 17 Fälle einer negativen HIV-NAT- Pooltestung bei einem HIV infizierten Spender. Pro Kalenderjahr traten somit 3 5 solcher Fälle auf. Bei 15 der Fälle war die serologische Spendertestung positiv und die Spenden wurden nicht zur Weiterverarbeitung freigegeben. In zwei Fällen mit negativer NAT-Pooltestung und negativer serologischer Spendertestung kam es zu einer HIV-Transmission. Bezogen auf die Anzahl der Spendentestungen ergibt sich für den Zeitraum 2007 2010 eine Häufigkeit von 1 HIV-Transmission auf 9,64 Millionen Spenden. Es bestand in der Expertengruppe weitgehender Konsens, dass durch die Kombination der serologischen Spendertestung und der NAT- Pool-Testung ein hoher Sicherheitsstandard erreicht wurde. Es stellt sich jedoch die Frage nach möglichen Neumutationen, die von den derzeit zugelassenen NAT-Screening-Tests nicht erfasst werden bzw. bei denen es zu einer relevanten Unterquantifizierung der Viruskonzentration kommen kann. Die IVD- Hersteller verwiesen in diesem Zusammenhang auf die umfangreichen Voruntersuchungen mit eigenem Probenmaterial. Hierbei wird vor einer CE- Kennzeichnung auch das Erkennen von neu aufgetretenen Virusmutanten überprüft. Dies führe aus Sicht der IVD-Hersteller zu der Zulassung von Testsystemen, die an den aktuellen Stand der Technik und der wissenschaftlichen Kenntnis angepasst sind. Die virologischen Institute wiesen hingegen auf die Entwicklung von Neumutationen hin, die mittlerweile einen relevanten Anteil bei den untersuchten Patientenproben darstellen und die bereits zu erheblichen Unterquantifizierungen der Viruskonzentration geführt haben. Die Bedeutung dieser Untersuchungsergebnisse für das Blutspender-Screening lässt sich aus Sicht der Virologischen Institute derzeit noch nicht abschätzen, es muss aber davon ausgegangen werden, dass in Zukunft relevante Neumutationen auch in den Spenderkollektiven auftreten. Im Folgenden wurde die Frage diskutiert, inwieweit Sequenz-Datenbanken für die Einschätzung zukünftiger Risiken sowie zur Überprüfung von CE- gekennzeichneten Tests Seite 2/5
bzw. zur Testentwicklung besser genutzt werden können. In den bestehenden Datenbanken werden neue HIV- Varianten zwar erfasst, allerdings liegt der Fokus vieler Sequenzierungen bei den resistenzassoziierten Mutationen, die wiederum nicht die relevanten NAT- Zielregionen für das Blutspenderscreening abdecken (z. B. Los Alamos National Laboratory HIV Data-bases). Die Mehrheit der Teilnehmer war der Meinung, dass die Qualität der Daten nicht hinreichend überprüft werden kann. Zudem ist es nicht möglich, zukünftige epidemiologische Entwicklungen mit Hilfe der Datenbanken zu erfassen. Als weitere Möglichkeit wurde die Nutzung von firmeneigenen Datenbanken durch unabhängige Einrichtungen, z. B. das PEI diskutiert. In Vorgesprächen wurde dem PEI von einzelnen IVD-Herstellern diese Nutzung in Aussicht gestellt, jedoch müssen hierfür erst datenschutzrechtliche Fragen geklärt werden. Zudem könnten diese Daten nicht von anderen IVD-Herstellern für die Entwicklung neuer Testsysteme genutzt werden. Es wurde zudem über die Möglichkeit der Verwendung eines Untersuchungspanels gesprochen, das verschiedene Virusvarianten beinhaltet, die in der Vergangenheit von einzelnen NAT-Tests nicht erkannt wurden bzw. deren Viruskonzentration unterquantifiziert wurde. Ein solches Panel, das vom PEI zusammengestellt werden sollte, könnten bei der Testentwicklung und CE- Kennzeichnung eingesetzt werden, um Testschwächen rechtzeitig zu erkennen bzw. entsprechende Test vom Spender-Screening auszuschließen. Die Gesprächsteilnehmer waren sich jedoch weitgehend einig, dass auch der Einsatz eines solchen Test-Panels aufgrund des z. T. geringen verfügbaren Volumens einiger Proben begrenzt ist, und zudem keine Aussage über das Erkennen zukünftige Virusvarianten erlaubt. Mögliche Strategien zur Verbesserung der Sicherheit bei der NAT- Testung Die Nachuntersuchung der Fälle mit Nichterkennen eines HIV-positiven Spenders durch eine NAT- Pool-Testung ergab bei drei Fällen eine Viruskonzentration < 1000 Kopien/ ml zum Zeitpunkt der Blutspende. In sechs Fällen konnte das HIV-Genom mit einer Dual Target NAT- Testung bei gleicher Poolgröße nachgewiesen werden. In fünf Fällen konnte in der Einzelspende zum Zeitpunkt der Blutspende eine Viruskonzentration > 10 000 Kopien mit einem Mono Target NAT- Test (Zielregion: pol) nachgewiesen werden. Da in der Mehrzahl der Fälle aufgrund des serologischen Befundes die Spende gesperrt wurde, erfolgte keine weitere Nachuntersuchung des Spenderblutes mit anderen NAT- Testsystemen, so dass dem PEI keine weiteren Vergleichswerte vorliegen. Bei den beiden Fällen der HIV- Transmission ist keine eindeutige Bewertung möglich. Während bei dem Übertragungsfall aus dem Jahr 2009 der Nachweis mit einer Dual Target NAT Pooltestung möglich gewesen wäre, konnte bei dem Fall aus dem Jahre 2007 dieser Nachweis nicht geführt werden, da die Rückstellprobe bereits aufgebraucht war. In den meisten Fällen, in denen Material der Rückstellproben verfügbar war, konnte das HIV-Genom in der Dual Target NAT- Pooltestung nachgewiesen werden. Als weitere Maßnahme kann die Erhöhung der Sensitivität der NAT- Pool-Testung diskutiert werden. Nach Darstellung des PEI würde eine Reduktion der nachzuweisenden Konzentration von aktuell 10 000 IU HIV1-RNA/ ml auf 1 000 IU/ ml, die diagnostische Fensterphase um 2,2 Tage (bei einem t x2 von 17 Stunden) verkürzen. Die damit notwendige Verkleinerung der Poolgröße würde jedoch zu einer deutlichen Kostensteigerung bei der NAT- Testung führen. Der positive Effekt dieser Maßnahme würde sich auf die Spender mit niedriger Viruskonzentration beschränken. Spender, bei denen die Zielregion durch einen Mono Target NAT-Test nicht detektiert wird, würden auch durch diese Maßnahme nicht erkannt werden. Seite 3/5
Da bei den meisten Kombinationstests eine verbesserte Sensitivität gegenüber den HIV-Ak- Tests nachgewiesen werden konnte, wurde im PEI als weitere mögliche Maßnahme der strikte Einsatz von HIV- Ak/Ag- Kombinationstests bei der Einzelspenden-Testung diskutiert. Die Analyse der 17 dokumentierten Fällen mit einem Nichterkennen in der NAT-Pooltestung konnte den zusätzlichen Nutzen dieser Maßnahme jedoch nicht belegen. Bei 14 der 17 Fälle wurden die HIV- positiven Spender bereits mit einem HIV1-Ak- Test erkannt. Bei den zwei HIV-Transmissionen waren hingegen die Ergebnisse des HIV-Ak wie auch HIV Ak/Ag- Tests negativ. Spenderdaten liegen dem PEI nur bei 9 der 17 vorgestellten Fälle vor. 8 der Spender mit einer frischen HIV-Infektion waren männlich und im Alter zwischen 18 und 44 Jahren. Eine Spenderin wurde als Elite-Controller bestätigt, Anti-HIV-positiv aber mit fehlendem HIV-RNA- Nachweis bei Untersuchung mit mehreren CE gekennzeichneten NAT-Testsystemen. Die beiden Spenden, die zu einer HIV-Transmission führten, stammten von männlichen Spendern, die auf Nachfragen ein sexuelles Risikoverhalten (homosexuelle Kontakte) bestätigten. Bei der Bewertung der Spenderdaten wurde daher erneut der Nutzen einer intensivierten Spenderbefragung diskutiert. Die Mehrheit der Teilnehmer - insbesondere die Mitarbeiter der Blutspende-Einrichtungen - wies jedoch auf die begrenzte Wirksamkeit dieser Maßnahmen hin. Weiterhin wurden von einigen Teilnehmern die Möglichkeit von neuen NAT-Testsystemen angesprochen, die nicht auf dem Prinzip von zwei Zielregionen beruhen, aber dennoch das Risiko der Nichterkennen einer viralen Zielregion (aufgrund von Mismatches ) reduzieren können. Bei der Diskussion wurde deutlich, dass derzeit noch kein konkretes, alternatives Verfahren benannt werden kann und somit in der nächsten Zeit auch kein entsprechender Test verfügbar sein wird. Vor- und Nachteile der vorgeschlagenen Strategie Von Seiten des PEI wurde auf die Vorteile der vorgeschlagenen Dual-Target-Strategie hingewiesen: - Umsetzbarkeit der Maßnahme in der nahen Zukunft - Keine unverhältnismäßig hohen Kosten bei dem Einsatz der neuen Testsysteme durch die BSD - Plausibilität der Maßnahme und Nachweis der Wirksamkeit an den dokumentierten Fällen aus den Jahren 2007 2010 Von Seiten einiger Teilnehmer wurde auf die zu erwartenden Nachteile verwiesen: - Festlegung auf einen Lösungsansatz, ohne dass der Nachweis eines nachhaltigen Nutzens bisher belegt werden konnte - Gefahr der Eröffnung eines Wettbewerbes in Richtung der Testsysteme mit zwei oder in Zukunft auch drei und mehr Zielregionen, ohne dass die Möglichkeit anderer Lösungsansätze ausgelotet wurde - Abkehr von der bisher geübten Praxis der Vorgabe von Grenzwerten bzw. Zielgrößen durch das PEI, stattdessen die Festlegung auf eine definierte technologische Methodik zur Erreichen der Vorgaben - Fehlen von Testpanels, mit denen die Stärken und Schwächen neuer Testsysteme mit unterschiedlichem Design überprüft werden können Seite 4/5
Umsetzbarkeit der Dual-Target-Strategie (organisatorisch/ technische Probleme) Bei einer Festlegung auf den Einsatz von Dual Target NAT- Testsystemen müsste nach Einschätzung der IVD-Hersteller zudem geklärt werden: - Welche Vorgaben bei der Festlegung auf die beiden Zielregionen zu erwarten sind? - Wie die Überprüfung der neuen Testsysteme durch das PEI erfolgt? - Wie die Sensitivität (Nachweisgrenze von 10 000 IU HIV1-RNA/ ml) definiert wird? (Sensitivität für den Gesamttest oder die einzelnen Zielregionen?) Das PEI erklärte hierzu: - dass es keine Vorgaben bei der Wahl der Zielregionen geben wird - dass CE-gekennzeichnete Tests vom PEI akzeptiert werden, wenn sie die Vorgaben der im Stufenplanverfahren festgelegten Kriterien entsprechen - dass mögliche In-house-Testsysteme wie in der Vergangenheit vom PEI überprüft werden - dass der Parameter Sensitivität im Rahmen des Stufenplanverfahrens näher beschrieben wird. Die IVD- Hersteller mit weltweitem Vertrieb wiesen darauf hin, dass entsprechende neue Tests nur mit einem zeitlichen Vorlauf von 24 36 Monate auf den Markt gebracht und in den Blutspende-Einrichtungen etabliert werden können. Die Teilnehmer des Expertengesprächs wiesen zudem darauf hin, dass eine vollständige Erkennung von HIV-infizierten Spendern auch in Zukunft nicht erreicht werden kann und somit ein Restrisiko bestehen bleibt. Das PEI erklärte abschließend, dass eine verhältnismäßige Entscheidung getroffen wird, bei der die Aspekte des Expertengesprächs berücksichtigt werden. Neue Erkenntnisse z. B. bei der Entwicklung von neuen NAT-Testsystemen können jedoch zu einer Modifizierung der bisher vorgeschlagenen Maßnahmen führen. Es wurde abschließend vereinbart, dass an die Teilnehmer ein Ergebnisprotokoll des Treffens vom PEI verschickt wird. Langen, 12.08.2011 Dr. M. Funk Paul-Ehrlich-Institut Pharmakovigilanz 2 Seite 5/5