Einführung Risiko- minimierender Maßnahmen zur Prävention von West Nil Virus- Übertragung durch nicht pathogen-inaktivierte Blutkomponenten

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1 Paul-Ehrlich-Institut Postfach Langen PD Dr. med. Markus Funk Fachgebietsleiter Pharmakovigilanz II An alle Inhaber einer Zulassung von zellulären Blutzubereitungen und therapeutischem Frischplasma (gefrorenes Frischplasma GFP und lyophilisiertes Plasma aus Einzelspenden) Telefon / Phone 0+49 (0) Fax +49 (0) pharmakovigilanz2@pei.de 16. November 2011 Abwehr von Arzneimittelrisiken Stufenplan Stufe I: wissenschaftlicher Informationsaustausch Einführung Risiko- minimierender Maßnahmen zur Prävention von West Nil Virus- Übertragung durch nicht pathogen-inaktivierte Blutkomponenten Sehr geehrte Damen und Herren, in den vergangenen Jahren wurde eine zunehmende Anzahl von West Nil Virus (WNV)-Infektionen beim Menschen im Mittelmeerraum (Israel, Italien, Griechenland und Nordafrika) sowie in Rumänien, Ungarn, Russland und einigen Zentralasiatischen Staaten gemeldet. Die Infektionen werden sowohl von WNV der Linie 1 wie auch der Linie 2 hervorgerufen. Bei einem kleinen Teil der Infizierten kam es zu schwerwiegenden Verläufen. Das European Centre for Diesease Prevention and Control (ECDC) dokumentiert mittlerweile die Meldungen der europäischen Länder auf seiner Internetseite ( und benennt einzelne europäische Regionen, u. a. in Griechenland, Rumänien, Österreich und Italien, in denen es zu einer Häufung autochthoner WNV- Neuinfektionen gekommen ist. In den Gremien der Europäischen Kommission wird daher eine intensive Diskussion über das aktuelle Gefährdungspotential und die Einführung präventiver Maßnahmen zur Risikominimierung von West Nil Virus-Übertragungen durch Blutkomponenten geführt. Das Paul-Ehrlich-Institut möchte daher mit Ihnen in einen Informationsaustausch treten, um die Notwendigkeit und Durchführbarkeit Risiko-minimierender Maßnahmen besser einschätzen zu können. Aktueller Kenntnisstand Während eine WNV-Infektion nach der Entscheidung der Europäischen Kommission (2009/312/EC) eine meldepflichtige Erkrankung darstellt, besteht in Deutschland gemäß dem

2 Infektionsschutzgesetz keine Meldepflicht. Dem RKI liegen daher offiziell keine Daten zu WNV- Neuinfektionen vor. Bisher wurde jedoch in Deutschland kein Fall einer autochthonen WNV- Neuinfektion bekannt. Fälle von importierten WNV-Infektionen wurden 2003 (USA) und 2004 (USA, Irland) gemeldet. In den letzten Jahren ist aber kein weiterer Fall bekannt geworden. Eine Untersuchung des Paul-Ehrlich-Instituts aus den Jahren 2004 und 2005 von ca Blutspenden in Hessen und Österreich ergab eine niedrige Rate von serologisch positiven Spendern [Pfleiderer et al., 2006, 2008.]. Die Anzahl der bestätigten WNV positiven Ergebnisse entsprachen einer Rate von 0,03% aller untersuchten Spenden. Bei dem PCR-Screening von Spenden gelang in keinem Fall der Nachweis des WNV-Genoms [Pfleiderer et al., 2008], so dass keine akute WNV-Infektion bestätigt werden konnte. Aktuelle Daten zur WNV-Infektion bei Spendern in deutschen Blutspende-Einrichtungen liegen dem PEI nicht vor. Die Untersuchung von Immunglobulinpräparaten, die in den Jahren aus Plasmaspenden deutscher, österreichischer und tschechischer Spender hergestellt wurden, ergab hingegen einen Anstieg der WNV- Antikörper-Titer für den Zeitraum 2009 und 2010 [Rabel et al., 2011]. Diese Daten deuten auf eine Zunahme der Serokonversionen bei europäischen Spendern hin. Die meisten WNV-Infektionen (ca. 80%) verlaufen beim Menschen asymptomatisch. Bei etwa 20% der Infizierten kommt es nach einer Inkubationszeit von 2 14 Tagen zu einer selbst-limitierenden fieberhaften Erkrankung mit Symptomen eines grippalen Infekts (Unwohlsein, Kopf- und Muskelschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, etc.). Bei weniger als einem Prozent der Infizierten kommt es zum Auftreten von neurologischen Symptomen (Meningitis, Enzephalitis, Paresen etc.) [DeBiasi, 2011]. Von schweren Verläufen mit neurologischer Symptomatik sind vor allem ältere Patienten (> 70 Jahre) und Patienten mit einer Immunschwäche betroffen. In dieser Gruppe kam es bei 4% bis 14% zu tödlichen Verläufen der Infektion [Lindsey et al., 2010]. Bedeutung für die Sicherheit von nicht inaktivierten Blutkomponenten Mit der Ausbreitung der WNV-Infektion in Nordamerika wurden von den Einrichtungen der American Blood Centers 23 transfusionsvermittelte WNV-Infektionen für das Jahr 2002 gemeldet. Die Blutkomponenten stammten von Spendern, die zum Zeitpunkt der Blutspende keine Krankheitssymptome aufwiesen [Tobler et al., 2005]. Aufgrund dieser WNV-Transmissionen wurde in den Vereinigten Staaten Ende Juni 2003 die Minipool-Testung auf WNV-Genom eingeführt [Stramer et al., 2005]. Trotz der Einführung der NAT-Testung kam es jedoch in einzelnen Fällen zu WNV-Transmissionen durch Spenden, die eine niedrige Viruskonzentration aufwiesen [Busch et al., 2005; CDC, 2007]. Bei den Untersuchungen der amerikanischen Blutspendeeinrichtungen fanden sich maximale Viruskonzentrationen von Genomäquivalenten/ml [Stramer et al., 2005; Zou et al., 2010]. Aufgrund der bisweilen vergleichsweise geringen Viruskonzentrationen frisch infizierter aber infektiöser Spender werden in amerikanischen und kanadischen Blutspendeeinrichtungen ausschließlich Minipools mit einer Größe von sechs bis maximal sechzehn Spender untersucht, Seite 2/5

3 abhängig vom verwendeten Testsystem. In Regionen mit einer erhöhten WNV-Inzidenz wird zudem die Einzelspendentestung empfohlen [Cameron et al., 2005; Vamvakas et al. 2006]. Um eine WNV-Transmission durch Blutkomponenten in Deutschland weitgehend auszuschließen, hat das PEI mit dem Bescheid vom 02. September 2003 eine zeitlich befristete Spenderrückstellung vorgeschrieben. Rückkehrende aus den USA, Kanada und Mittelamerika müssen in der Zeit zwischen 1. Mai und 31. Oktober jedes Jahres mindestens für 28 Tage von der Blutspende ausgeschlossen werden. Andere insbesondere europäische Länder waren bisher von dieser Maßnahme nicht betroffen. Präventive Maßnahmen Als Präventivmaßnahmen bieten sich grundsätzlich eine zeitlich befristete Spenderrückstellung oder die gezielte Spendertestung an. Die Anordnung einer Rückstellung von Spendern aus europäischen Gebieten mit einer Häufung von WNV-Neuinfektionen wäre eine kurzfristig zu realisierende Maßnahme. Die organisatorische Umsetzung sollte jedoch im Detail diskutiert werden. So müssen europäische Inzidenzgebiete definiert und fortlaufend dem aktuellen Erkenntnisstand angepasst werden. Auf der ECDC- Internetseite ( werden sowohl die Regionen mit einer erhöhten Anzahl von WNV-Infektionen in einem definiertem Zeitraum (z. B. Gebiete mit Fälle für die Monate Juli/September 2010) wie auch die aktualisierten Daten der Neuinfektionen in Europa (z. B ) dargestellt. Die Spenderrückstellung könnte somit auf die Regionen beschränkt werden, bei denen von der ECDC eine höhere Melderate gezeigt wurde. Bei dieser Regelung läge es in der Verantwortung des Inhabers der Zulassung bzw. Pharmazeutischen Unternehmers, die Kriterien zur Rückstellung eines Spenders der jeweiligen aktuellen Entwicklung anzupassen. Es ist zu erwarten, dass in den kommenden Jahren aufgrund weiterer epidemiologischer Untersuchungen die Anzahl der betroffenen Regionen zunehmen wird. Als zweite mögliche Maßnahme ist die Spendertestung zu diskutieren, wie sie in Nordamerika bereits umgesetzt wurde. Eine Einzel-Spendertestung mit einem Antikörpersuchtest stellt hierbei keine sinnvolle präventive Maßnahme dar, da positive Testergebnisse erst nach dem Abklingen der akuten WNV-Infektion (virämische Phase) zu erwarten sind. So ist bei der Mehrzahl der Patienten (90%) etwa acht Tage nach Symptombeginn das Auftreten von IgM-Antikörpern zu erwarten. Bei der Einführung einer NAT-Minipool-Testung müsste darauf geachtet werden, dass der verwendete NAT-Test die bekannten WNV-Sequenzen erfasst (WNV Linie 1 und Linie 2 sowie deren Subgruppen). Weiterhin sollten alle bekannten Varianten mit vergleichbarer Sensitivität und Spezifität detektiert werden. Entsprechend den Erfahrungen aus den USA und Kanada sollte die Größe der untersuchten Minipools von der Sensitivität des eingesetzten NAT-Tests abhängen und bis auf maximal Seite 3/5

4 sechzehn Spender beschränkt bleiben. Bei Rückkehrern aus Gebieten mit sehr hoher Inzidenz wäre eine Einzelspendertestung am effektivsten. Informationsaustausch Wie bereits dargestellt soll bei dem angestrebten Informationsaustausch sowohl die Notwendigkeit wie auch die Durchführbarkeit möglicher Maßnahmen diskutiert werden. Wir bitten Sie daher die folgenden Fragen zu beantworten. 1. Wäre es für Blutspendeeinrichtungen vertretbar, aktuelle Informationen über das Auftreten von WNV- Infektionen in Europa aus dem Internet zu beziehen (z. B. ECDC- Homepage)? 2. Wäre es sinnvoll, die Entscheidung zur Spenderrückstellung von einer Häufung der gemeldeten Erkrankungen in den betroffenen Regionen abhängig zu machen? 3. Können Sie abschätzen, wie viele Spender (in %) in den Monaten Mai bis Oktober von einer generellen Rückstellung aller Reiserückkehrer aus Südeuropa betroffen wären? 4. Ist die Blutversorgung im Falle einer zeitlich begrenzten Rückstellung von der Spende (28 Tage) nach Reisen in betroffene Gebiete in den Monaten Mai bis Oktober gewährleistet oder sind Engpässe z.b. für seltene Blutgruppen zu erwarten? 5. Halten Sie eine Testung von Reiserückkehrern auf WNV-RNA mittels NAT (Minipool- oder Einzelspender-Testung) in Ihrer Einrichtung für durchführbar bzw. praktikabel? 6. Haben Sie bereits Erfahrungen mit dieser Testung gemacht (Kosten, organisatorischer Aufwand)? 7. Halten Sie die Durchführung einer epidemiologischen Untersuchung (Surveillance) in definierten Blutspendeeinrichtungen für sinnvoll, um aktuelle Daten zu der Häufigkeit von WNV sero-positiven bzw. RNA-positiven Spendern zu erhalten? Werden solche Untersuchungen bei Ihnen im Rahmen von Forschungsprojekten gegebenenfalls bereits durchgeführt? Wir bitten Sie, die Fragen bis zum zu beantworten. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. med. M. Funk Fachgebietsleiter Pharmakovigilanz II, Paul-Ehrlich-Institut Seite 4/5

5 Literatur Busch MP, Caglioti S, Robertson EF et al. (2005) Screening the blood supply for West Nile virus RNA by nucleic acid amplification testing. N Engl J Med 353: Cameron C, Reeves J, Antonishyn N et al. (2005) West Nile virus in Canadian blood donors. Transfusion 45: CDC, Centers for Disease Control and Prevention (2007) West Nile virus transmission through blood transfusion--south Dakota, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 56:76 79 DeBiasi RL (2011) West Nile virus neuroinvasive disease. Curr Infect Dis Rep 13: EMEA, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. CPMP position statement on west nile virus and plasma-derived medicinal products, EMEA/CPMP/BWP/3752/03, London, 25 July pdf es/west_niles_fever_risk_maps.aspx. Lindsey NP, Staples JE, Lehman JA, Fischer M (2010) Surveillance for human West Nile virus disease United States, MMWR Surveill Summ 59:1 17 MMWR 51(43); ). Public Health Dispatch: Investigations of West Nile Virus Infections in Recipients of Blood Transfusions November 1, 2002 Pfleiderer C, König C, Chudy M, Schmidt M, Roth WK, Nübling CM (2006) Molecular epidemiology of West Nile Virus in humans. Dev Biol (Basel) 126: ; discussion Pfleiderer C, Blümel J, Schmidt M et al. (2008) West Nile virus and blood product safety in Germany. J Med Virol 80: Rabel PO, Planitzer CB, Farcet MR et al. (2011) Increasing West Nile virus antibody titres in central European plasma donors from 2006 to Euro Surveill 16:pii=19812 Stramer SL, Fang CT, Foster GA, Wagner AG, Brodsky JP, Dodd RY (2005) West Nile virus among blood donors in the United States, 2003 and N Engl J Med 353: Tobler LH, Bianco C, Glynn SA et al.; NHLBI Retrovirus Epidemiology Study (REDS) (2005) Detection of West Nile virus RNA and antibody in frozen plasma components from a voluntary market withdrawal during the 2002 peak epidemic. Transfusion 45: Vamvakas EC, Kleinman S, Hume H, Sher GD (2006) The development of West Nile virus safety policies by Canadian blood services: guiding principles and a comparison between Canada and the United States. Transfus Med Rev 20: Zou S, Foster GA, Dodd RY, Petersen LR, Stramer SL (2010) West Nile fever characteristics among viremic persons identified through blood donor screening. J Infect Dis 202: Seite 5/5