33. Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer "Fortschritt und Fortbildung in der Medizin" 2009 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakotherapie Petra A. Thürmann Philipp Klee-Institut für Klinische Pharmakologie HELIOS Klinikum Wuppertal Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie Universität Witten/Herdecke
Interessenskonflikte Beraterverträge: Biotest AG (Studienplanung) Fresenius Kabi (Data Safety Monitoring Board) Ono Pharmaceuticals (Data Safety Monitoring Board) HELIOS Konzernregelung Sponsoring: http://www.helios-kliniken.de/ueberhelios/strategie/sponsoring.html Ko-Autorin im Buch: Gender Medizin (Hrsg. A. Rieder, B. Lohff)
Warum ist das Thema relevant? Geschlechtsspezifische Unterschiede bei: der Häufigkeit, Wahrnehmung und Ausprägung von Erkrankungen der Aufnahme, Verteilung und dem Stoffwechsel von Arzneimitteln der Wirkung, Wirksamkeit und den Nebenwirkungen von Arzneimitteln dem Einschluss von Männern und Frauen in Studien und Forschungsprojekte der Arzneimitteltherapie im Alltag
Frauen leben länger. Statistisches Bundesamt
und nehmen mehr Medikamente ein AVR 2005, Schwabe & Paffrath
Was sollte man über Pharmaka wissen? Pharmakokinetik Pharmakodynamik Wirksamkeit Unerwünschte Wirkungen in der Zielpopulation
Pharmakokinetik: Geschlechtsspezifische Unterschiede Verteilung: Körpergewicht, Wassergehalt, Fett-/Muskelmasse Frauen wiegen meist ca. 10 kg weniger als altersgleiche Männer Frauen haben einen größeren Anteil and Fett und (zyklusabhängig) einen schwankenden Wasseranteil, weniger Muskelmasse Frauen verstoffwechseln in hohem Ausmaß eigene Hormone Leberfunktion
Metabolismus am Cytochrom-System Goodman & Gilmans
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der CYP3A4-mRNA-Expression und dem Enzym- Proteingehalt in menschlichen Leberproben Wolbold R et al, Hepatology 2003
Tirilazad bei Subarachnoidalblutung % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Frauen Männer P < 0,05 P < 0,05 ++ + Tod. ++ + Tod. Placebo Tirilazad 6 mg/kg/d ++ = weitgehend wiederhergestellt + = mittlere - schwere neurologische Folgeschäden Tod. = Todesfälle Kassell NF et al, J Neurosurg 1996
Plasmaspiegel von Tirilazad und aktivem Metaboliten (U-89678) nach i.v.-gabe von 3 mg/kg 20 Plasmakonzentraion Blutspiegel (ng/ml) 15 10 5 0 U-89678 Tirilazad Männer (40-60) Frauen (<40) Frauen (40-60) Frauen (> 60) Hulst LK et al, Clin Pharmacol Ther 1994
Pharmakokinetik von Metoprolol Cmax (ng/ml) 160 120 80 40 * Frauen Männer 600 * 400 * * AUC (ug*h/l) 1000 Frauen 800 Männer 200 0 S-Enantiomer R-Enantiomer 0 S-Enantiomer R-Enantiomer *p < 0,05 Männer vs. Frauen Luizer et al, Clin Pharm Ther 1999
Die Verträglichkeit von Betablockern, die über CYP2D6 abgebaut werden, ist geschlechtsspezifisch Anzahl UAWs 30 25 20 15 10 5 0 metoprolol carvedilol nebivolol propranolol sotalol bisoprolol atenolol men women CYP2D6- Substrate: Metoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Propranolol CYP2D6- unabhängige Betablocker: Sotalol, Bisoprolol, Atenolol P = 0.006 M vs. F bei CYP2D6-abhängigen Betablockern Thürmann et al, CP&T 2006
Einschränkungen Keine geschlechtsspezifischen Verordnungszahlen verfügbar aber: Verordnungsdaten der GEK (n = 1.42 Mio) 2003: 58.3 % aller Packungen mit β 1 -selektiven Betablocker wurden an Männer verordnet (Glaeske & Janhsen, 2004) Punkt-Prävalenzstudie an 17.485 Hypertonikern: Frauen > 60 J erhalten signifikant seltener einen Betablocker (Pittrow et al Eur J Clin Pharmacol 2004) Relevanz von CYP2D6 für den Metabolismus der Betablocker, PK/PD-Beziehung?
Geschlecht und UAWs unter CYP2D6-Substraten Number of ADR associated drugs (%) 80 PRL II + III * 70 60 50 40 30 20 10 0 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 GPC database female male *p = 0.023 Thürmann et al, Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Diuretika 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hydrochlorothiazide Xipamide Furosemide Piretanide Torasemide Spironolactone Women Men Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml
UAWs unter Diuretika - Erklärungsansätze Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten ist die Thiazid-Kanaldichte doppelt so hoch wie bei männlichen Tieren (Chen et al, J Am Soc Nephrol 1994) Diuretische, natriuretische und kaliuretische Effekte von Furosemid sind bei weibl. Ratten singifikant stärker ausgeprägt als bei männl. Tieren (Brandoni et al, Pharmacology 2004) Der Hochdruck wird bei F mit zunehmendem Alter Salz-sensitiver, d.h. besseres Ansprechen auf Diuretika (Pechere-Bertschi & Burnier, AM J Hypertens 2004) Frauen erhalten mehr Diuretika- Verordnungen? Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml
Alters-standardisiertes Geschlechterverhältnis der Verordnungsprävalenzen 2,50 2,00 MP TH W:M-Ratio 1,50 1,00 0,50 0,00 Hydrochlorothiazid Xipamide Furosemide Piretanide Torasemide Spironolactone Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml
Pharmakokinetik von Torasemid 1200 men women women men P- value Torasemide (µg/l) 1000 800 600 400 AUC24/D (µg h/l/mg) Weightnormalized AUC24/D (kg h/l) 569.7 ± 283.4 381.7 ± 142.5 42.1 ± 20.4 30.9 ± 10.3 <0.001 <0.001 200 0 0 2 4 8 12 24 Time (h) D. Werner, O. Zolk, U. Werner, S. Heinbüchner, B. Wolff, B. Graf, P. Thürmann, M.F. Fromm; ESC 2008
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Toxizität von 5-FU bei der Therapie des kolorektalen Carcinoms % Patienten mit UAW 60 Schweregrad 50 3 40 *p<0,001 30 20 10 0 Stomatitis * * Leukopenie Alopezie * Übelkeit Erbrechen * Diarrhoe * Alle UAWs Frauen Männer Sloan et al, J Clin Oncol 2002
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakokinetik von 5-FU Gusella M et al, Ann Oncol 2006
Toxizität von 5-FU in Abhängigkeit von Exposition (AUC), Alter und Geschlecht Vorschlag für prospektive Studie: Gusella M et al, Ann Oncol 2006
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Arzneistoffmetabolismus Geschlechtsspezifische Unterschiede im Arzneistoffmetabolismus sind nachgewiesen Einflüsse oraler Kontrazeptiva existieren bei verschiedensten Stoffwechselschritten Klinische Relevanz: meist leichte Über- oder Unterdosierungen??
Zeitpunkt des Erwachens aus der Narkose Zeit (Median, min) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 N.-Ende bis Augen öffnen Körpergewichtsbezogene Dosierung von Propofol/Alfentanil/N 2 O Frauen Männer N.-Ende bis Ansprechbarkeit Gan TJ et al, Anaesthesiology 1999
Geschlecht und Opiatbedarf Bei Patienten-kontrollierter Schmerzbehandlung benötigen Männer ca. 40 % mehr Morphin als Frauen (n = 1.833 post-op. Patienten). Die Konzentration am Opiatrezeptor, um 50% Schmerzlinderung zu erfahren, muss bei Männern etwa doppelt so hoch sein. Der Unterschied ist nicht in der Pharmakokinetik begründet. Frauen erleiden auch bei ca. 30 % niedrigeren Dosierungen Atemstörungen. Pley et al, Acta Anaesthesiol Scand 2003
Einfluss gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva auf die Wirkung von Benzodiazepinen 35 30 Alprazolam Lorazepam Reaktionsindex 25 20 15 10 5 mit Pille ohne Pille 0 AIM DSST AIM DSST Kroboth & McAuley, 1997
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakodynamik und Wirksamkeit Die Ansprechrate ist bei manchen Arzneimitteln geschlechtsspezifisch unterschiedlich Solche Unterschiede treten auch an primär unverdächtigen Organen, Rezeptoren und Enzymen auf Klinische Relevanz häufig unklar, Unterschied wird meist retrospektiv entdeckt und von anderen Faktoren überlagert
Alters- und Geschlechtsverteilung bei Arzneimittelnebenwirkungen von neu zugelassenen Arzneimitteln in England Martin RM et al, BJCP 1998
Osteoporose unter Glitazonen eine frauenspezifische UAW? Kahn SE et al, NEJM 2006
Repräsentanz von Frauen in klinischen Studien (EMEA 2000-2003) 70 60 50 in Studien 40 i.d. Praxis 30 20 10 0 Hypertonie Diabetes COPD Schizophrenie Osteoarthritis CML Müllner et al, Int J Clin Pharm Ther 2008
Geschlechtsspezifische Angaben in den Fachinformationen neuer Arzneistoffe n 1989-1994 120 1999-2004 100 80 p < 0,0001 p < 0,05 60 40 20 0 ja nein ja nein Hinweis auf g. Analyse Hinweis auf g. Unterschiede Hinweise auf geschlechtsspezifische Analysen fanden sich bei 10,2 % der älteren Wirkstoffe, hingegen bei 45,5 % der neueren Wirkstoffe (bezogen auf jeweils n = 118 und n = 132 Wirkstoffe, die für beiderlei Geschlecht zugelassen sind). Tatsächlich Unterschiede wurden nur bei jeweils 5 bzw. 18 Arzneistoffen gefunden. Tenter & Thürmann; Int J Clin Pharmacol Ther 2006
Männer (n = 409.060) 30.000 20.000 10.000 UAWs der nationalen PVZ 2000 bis Juni 2006 Frauen (n = 419.889) 0 10.000 20.000 30.000 Gesamtbevölkerung 2005 (Kreise HRO, DBR, OVP, HGW, Jena, Weimar, Weimar-Land und SHK ) Alter Thürmann et al, Fortschritt & Fortbildung in der Medizin; Band 31; 2007 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Männer (n = 1.393) 400 300 200 100 0 100 200 300 400 Anzahl Gesamtanzahl aller Patienten mit I3/I4-UAW (2000- Juni 2006) Frauen (n = 2.268)
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakotherapie Es gibt geschlechtsspezifische Unterschiede bei - Pharmakokinetik - Pharmakodynamik - Wirkungen und unerwünschten Wirkungen der Pharmakotherapie Es fehlen z.t. noch die Grundlagen in der Arzneimittel- und in der Versorgungsforschung, um konkrete Empfehlungen auszusprechen (= mangelnde Evidenz) Viele Arzneistoffe sind im höheren Lebensalter und/oder bei Frauen nicht adäquat geprüft
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakotherapie Gerade ältere Frauen sind gefährdet: - geringes Körpergewicht - wahrscheinlich höhere Sensitivität an manchen Rezeptoren/Kanälen - Polypharmakotherapie und noch mehr OTC Präparate Voraussetzung für die Umsetzung bereits vorhandener Erkenntnisse ist eine Sensibilität seitens aller Beteiligten: Ärzte, Apotheker und Pflegekräfte
DANKE für Ihre Aufmerksamkeit!
Ergänzende Folien Thema: Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Bereitschaft zur Studienteilnahme
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Bereitschaft zur Studienteilnahme Männer sind eher zur Studienteilnahme bereit, wenn sie bereits erkrankt (und älter) sind; bei Frauen spielte das keine Rolle Frauen mit höherem sozialen Status sind eher zur Studienteilnahme bereit, bei Männern kein Einfluss Männer befürchten weniger die Risiken, sind aber eher misstrauisch Wenn der Prüfarzt Patentrechte/Gelder hat, dann reduziert das die Bereitschaft zur Teilnahme bei Männern, erhöht die Bereitschaft bei Frauen Bei Frauen erhöht sich die Bereitschaft zur Studienteilnahme, wenn es ein Patientenhonorar gäbe, bei Männern nicht Ding et al, Arch Intern Med 2007
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Arzneimittelverordnungen
Frauen & Männer: Unterschiede bei den Arzneiverordnungen Frauen erhalten 24 % mehr Medikamente (Tagesdosen) verordnet als Männer ca. 75 % mehr Verordnungen für Psychopharmaka Frauen konsultieren den Arzt häufiger (ca. 73% aller Arztbesuche): pro Arztbesuch gleiche Anzahl von Verordnungen Arzneiverordnungsreport 2005 Schwabe & Paffrath
Geschlechtsspezifische Verordnungen bei ausgewählten Indikationsgruppen der GEK Indikation Kosten (M:F) Packungen (M:F) Migränetherapie 1,0 : 5,3 1,0 : 5,4 Psychopharmaka, 1,0 : 2,7 1,0 : 2,9 Neuroleptika Psychostimulantien 3,6 : 1,0 3,8 : 1,0 Insuline 1,8 : 1,0 1,7 : 1,0 Orale Antidiabetika 1,7 : 1,0 1,6 : 1,0 Glaeske & Janhsen: GEK Arzneimittel-Report 2004
DDD je Versicherter Verordnungen umstrittener Arzneimittel bei Frauen 25 20 15 10 5 0 Frauen Männer Expektorantien Externa Rh. Mg Antidement. Venenther. Psychph. pf. Antihypotonika Arzneiverordnungsreport 2000, Schwabe & Paffrath
Verordnungsstruktur bei Herz/Kreislaufmedikamenten % Anteil DDD 70 60 50 40 30 20 10 Frauen Männer O=Original G=Generikum PO=patent-freies Original 0 ACE-H. O. ACE-H. G ACE-H. PO Betab. O. Betab. G Betab. PO Analyse der IKK Verordnungsdaten 2001 Kiewel & Thürmann, 2002
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Antidepressivawirkungen
Hormonelle Einflüsse und Wirksamkeit von Antidepressiva (I) Martenyi et al, Eur Neuropsychopharmacol 2001
Hormonelle Einflüsse und Wirksamkeit von Antidepressiva (II) Martenyi et al, Eur Neuropsychopharmacol 2001
Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom
Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom Retrospektive Analyse von 227 Patienten (80 F) mit NSCLC, Stadium IIIB-IV CTX: Carboplatin, Paclitaxel; bei Rezidiv bzw. Progress erhielten 44 % der M und 56 % der F Gefitinib Monotherapie (Median: 35 (M) vs. 144 (F) Tage, p < 0,001) F signifikant häufiger Adenokarzinome F signifikant seltener Raucher/Ex-Raucher Leukopenie (p < 0,001) stärker bei F, sonst kein signifikanter Unterschied in der Toxizität Yamamoto H et al, Oncology 2008
Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom a) Progressionsfreies Überleben, b) Gesamt-Überleben Yamamoto H et al, Oncology 2008
Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom Adenokarzinome Nicht- Adenokarzinome Yamamoto H et al, Oncology 2008
Hypothesen M erhielten nicht ausreichend CTX aber keine höhere Toxizität CTX ist bei F effektiver als bei M aber die Responserate ist n.s. unterschiedlich, nur die Überlebenszeit Mehr M als F sterben an anderen Ursachen als NSCLC 95 % der M und 93 % der F starben an ihrem NSCLCL M haben aggressivere Tumore als F insbes. bei den Adenokarzinomen F erhielten häufiger und länger Gefitinib Yamamoto H et al, Oncology 2008