HARNWEGSINFEKTIONEN 35 Antibiotika bei Harnwegsinfektionen Elke Heßdörfer Harnwegsinfektionen (HWI) gehören mit zu den häufigsten bakteriell verursachten Infekten und sind neben Atemwegsinfekten eine der häufigsten Ursachen, warum Erwachsene einen niedergelassenen Arzt aufsuchen und ein Antibiotikum rezeptiert bekommen. Frauen sind dabei aufgrund ihrer Anatomie viel häufiger betroffen als Männer. Etwa 50 % aller Frauen erleiden zumindest einmal in ihrem Leben einen HWI. Von diesen erleiden 20 % einen weiteren HWI, wiederum ein Drittel von diesen bekommt weitere HWI. Eine von drei Frauen hat bereits bis zum 24.Lebensjahr den ersten HWI. Von rezidivierenden HWI spricht man bei zwei und mehr HWI in den letzten 6 Monaten oder drei und mehr in den letzten 12 Monaten. Insgesamt 2,4 % aller Frauen leiden unter rezidivierenden HWI. Dabei handelt es sich meist nicht um Pyelonephritiden mit Flankenschmerzen, klopfschmerzhaftem Nierenlager, CRP-Erhöhung und /oder Fieber, sondern um harmlose Zystitiden, die nicht zwangsläufig bei Nichtbehandlung zu einer Pyelonephritis führen. Neues zur Pathophysiologie Bisher konzentrierte man sich auf die Virulenzfaktoren der uropathogenen Erreger. Allerdings gibt es zwischen den Bakterien, die einen HWI verursachen und denen bei einer asymptomatischen Bakteriurie keine Unterschiede. Die Wirtsantwort und somit das Immunsystem sind das Entscheidende. So fanden schwedische Wissenschaftler heraus, dass Toll-like-Rezeptoren (TLR), die für die angeborene Immunabwehr eine zentrale Bedeutung haben, auch bei HWI eine wichtige Rolle spielen. TLR sitzen in der Plasmamembran von Immunzellen und erkennen bakterielle Lipoproteine und Lipopolysaccharide;sie stimulieren die Bildung von proinflammatorischen Zytokine in den Granulozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen um eine Infektion abzuwehren. Aktuell wird ein Polymorphismus des Toll-like- Rezeptors TLR4 und 5 als Ursache der HWI vermutet. Außerdem muss auch berücksichtigt werden, dass Abb. 1: Resistenzraten für Escherichia coli gegenüber Ciprofloxacin in Europa 2013 (Quelle: http://ecdc.europa.eu)
36 HARNWEGSINFEKTIONEN trotz antibiotischer Therapie intrazellulär Erreger im Biofilm der Blasenschleimhaut überleben können, so dass es zu einer erneuten Infektion kommen kann.ist ausreichend sekretorisches Immunglobulin A (siga) vorhanden, vermindert dies das Risiko einer erneuten Infektion.Weitere Reservoirs, die zu berücksichtigen sind, sind die Harnröhre, die Vagina und die Perineal- und Perianalregion. Übertriebene Genitalhygiene, falsche Wischtechnik bei der Defäkation oder das Vorliegen einer Stuhlinkontinenz begünstigen das Auftreten von HWI. Asymptomatische Bakteriurie Bei der asymptomatischen Bakteriurie, die durch dieselben Erreger wie bei einer Zystitis hervorgerufen wird, ist im Gegensatz zur akuten Zystitis die Wirtsantwort des betreffenden Individuums herunterreguliert. Der Einsatz eines Antibiotikums würde in diesem Fall das vorhandene Gleichgewicht zerstören. Daher ist eine Antibiotikagabe kontraindiziert bei: - nicht-schwangeren Frauen in der Prämenopause - Frauen mit Diabetes mellitus bei stabiler Stoffwechsellage - älteren Personen, die zu Hause leben - älteren Personen, die in Heimen leben - Patienten nach Rückenmarksverletzungen - Patienten mit Dauerkatheter in situ Eine asymptomatische Bakteriurie sollte nur bei Schwangeren (wenn in einer zweiten Urinkultur bestätigt) oder vor operativen Eingriffen am Harntrakt behandelt werden. Derzeit wird selbst bei einer Botoxinjektion in den Detrusor trotz asymptomatischer Abb. 2: Gyrasehemmerverbrauch in Europa 2013 im ambulanten Bereich ((Quelle: http://ecdc.europa.eu)
HARNWEGSINFEKTIONEN 37 Antibiotika der 1. Wahl Alternativen Falls E.coli-Resistenz <20 % Fosfomycintrometamol Ciprofloxacin 250 mg Trimethoprim 200 mg 1 x 3000 mg 2 x täglich für 3 Tage 2 x täglich für 5 Tage Nitrofurantoin retard 100 mg 2 x täglich für 5 Tage Pivmecillinam 3 x 400 mg für 3 Tage Levofloxacin 250 mg 1 x täglich für 3 Tage Ofloxacin 200 mg 2 x täglich für 3 Tage Tab. 1: Antibiotika bei Harnwegsinfektionen Bakteriurie von einer Antibiotikagabe abgeraten. Leider gelten entgegen der AWMF- S3-Leitlinie Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen, unkompliziert bakteriell ambulant erworben: Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Management zur empirischen Kurzzeittherapie der unkomplizierten Zystitis bei Frauen unter den meisten Ärzten, die HWI behandeln (allen voran Hausärzte und Internisten) inzwischen Gyrasehemmer als Allzweckwaffe. Wenngleich die Leitlinie seit Juli 2015 abgelaufen ist (die neue wird im September 2016 erwartet), ist wenig wahrscheinlich, dass die neue Version viel Neues zum Thema Akuttherapie von HWI beinhalten wird. Zum Vergleich: die EAU-Leitlinie Urological Infections aus 2016 ist nahezu identisch mit der aktuellen AWMF-Version, die aus dem Jahr 2010 stammt. Die Antibiotikaresistenzen sind derzeit ein weltweites Problem, das inzwischen auch die Politik und neuerdings auch die Krankenkassen beschäftigt. Nicht nur Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) sind ein Problem, sondern alarmierend ist die Resistenzzunahme von Escherichia coli gegenüber Fluorchinolonen ( Abb. 1) und Cephalosporinen der dritten Generation als Folge der steigenden Verordnung. Lag die Resistenzrate von Ciprofloxacin, das 1987 in den Markt eingeführt wurde, in der ARESC-Studie, in die Daten von 2003 bis 2006 Cephalosporin der 1. Generation (z. B.Cefadroxil) 2 x täglich 500 mg für 3 Tage Cotrimoxazol 160/800 mg 2 x täglich für 3 Tage einflossen, gegenüber E.coli bei 4,5 %, so war 2014 laut Antibiotika Resistenz Surveillance des Robert- Koch-Instituts die Resistenzrate im ambulanten Bereich bei 22,0 % und im stationären Bereich bei 18,9 %. Laut WHO starben 2009 in Europa 25000 Menschen an Infektionen mit multiresistenten Keimen. Eine britische Expertenkommission schätzt, dass es ab 2050 bis zu 10 Millionen Toten durch Infektionen weltweit kommen könnte, besonders in ärmeren Ländern Asiens und Afrikas, wenn nichts passiert und auch in Europa die Zahl der Todesfälle durch Infektionen um das Zehnfache steigen wird.im European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) in Stockholm beobachten die Wissenschaftler, dass die Antibiotikaverordnungen trotz der bekannten Antibiotikaresistenzzahlen nicht weniger werden ( Abb. 2). Dazu kommt, dass in naher Zukunft keine neuen Antibiotikaentwicklungen in Sicht sind.die Europäische Union (EU) arbeitet aktuell an einer Richtlinie zur Eindämmung von Antibiotikaresistenzen.Der deutsche Gesundheitsminister Hermann Gröhe hat 2015 einen 10-Punkte-Plan zur Bekämpfung multiresistenter Keime vorgelegt und das Bundeskabinett hat die sogenannte deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie 2020 (DART) beschlossen. Auch die Wissenschaftsakademien der G7-Mitgliedsstaaten fordern eine höhere Sensibilität für den verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika in allen Berufs- und Bevölkerunggruppen. Natürlich sollte auch ein reduzierter Antibiotikaeinsatz in der Tiermast umgesetzt werden. Eine repräsentative Erhebung der Betriebskrankenkassen Nordwest und Mitte unter rund sieben Millionen Versicherten in 13 Bundesländern kommt unlängst zu dem Schluss, dass Antibiotika falsch verordnet werden und die Gesundheit der Patienten dadurch gefährdet wird. Der Report bemängelt die fehlenden Antibiogramme das wurde besonders bei den HWI deutlich, wo Urologen bei jeder vierten HWI ein Antibiogramm veranlassten, bei Hausärzten und Internisten war ein Antibiogramm jedoch die Ausnahme, was allerdings mit der in der AWMF- Leitlinie empfohlenen empirischen Therapie konform ist, die sich nur an Anamnese und Urinteststreifen orientiert. Diese Empfehlung, sicher aus Kostengründen entstanden, sollte in der Tat möglicherweise überdacht werden. Sollte eine Resistenzbestimmung erfolgen (bei komplizierten oder rezidivierenden HWI auf jeden Fall sinnvoll), ist allerdings darauf zu achten, dass das entsprechende Labor auch die in den Leitlinien empfohlenen Antibiotika testet. Desweiteren wird von vielen Labors die Leitlinienempfehlung, dass bereits Keimzahlen ab 10E3 relevant sind, nicht umgesetzt wird wie eine Untersuchung von Schmiemann et al. ergab. Zu bedenken ist auch, dass Eintauchnährboden erst Keimzahlen ab 10E4 anzeigen. Außerdem gibt es immer wieder sterile Urinkulturen z.b. durch forcierte Diurese zwecks Keimelimination; desweiteren besteht bei einem Mittelstrahlurin auch das Problem einer Mischkultur durch Verunreinigung von Keimen der Vaginalmikrobiota, so dass nach einem passenden Antibiotikum für zwei oder gar drei Keime, sofern das Labor in diesem Fall überhaupt ein Antibiogramm macht, gesucht. Das führt zwangsläufig meist zur Verordnung eines Breitbandantibiotikums.Letztlich sollte es aber nicht so weit kommen, dass bei Symptomen einer HWI trotz negativer Urinkultur eine antibiotische Therapie verweigert wird.
38 HARNWEGSINFEKTIONEN Die AWMF-S3-Leitlinie empfiehlt Fosfomycin, Nitrofurantoin oder Pivmecillinam (seit 2016 auch in Deutschland verfügbar) als Mittel der 1.Wahl wegen der niedrigen Resistenzrate gegenüber Escherichia coli, dem zweifelsohne häufigsten Erreger von unkomplizierten HWI. Gyrasehemmer sind Mittel der 2.Wahl und Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol sollten nur bei lokalen Resistenzraten gegenüber Escherichia coli von < 20 % zum Einsatz kommen, was in Deutschland schon lange nicht mehr der Fall ist ( Tab. 1). Dennoch gab und gibt es immer noch viele Vorbehalte gegen diese Empfehlungen: Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Antibiogrammnorm benennt für Nitrofurantoin Grenzwerte nur bei Escherichia coli, Enterokokken, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus aureus und Streptococcus agalactiae; für Fosfomycin gibt es nur Grenzwerte bei Escherichia coli, Proteus mirabilis und Staphylococcus aureus; bei Nitrofurantoin wird auf die Niereninsuffizienz als Kontraindikation verwiesen, wobei inzwischen selbst die Autoren der Priscusliste einräumen, dass bei einer GFR > 60 ml/min die Gefahr pulmonaler Nebenwirkungen zu vernachlässigen ist.als Rechtfertigung für den Einsatz von Trimethoprim und Cotrimoxazol trotz Resistenzraten > 20 % für Sulfonamide laut ARS-Daten (Antibiotika Resistenz Surveillance) des Robert-Koch-Instituts wird angeführt, dass diese Daten, in die die Resistenzergebnisse bakterieller Erreger von 28 deutschen Laboren einfliessen, überwiegend komplizierte und nicht die empirisch behandel-ten unkomplizierten HWI widerspiegeln. Eine Studie des Robert- Koch-Instituts prüft derzeit in einer Studie in allgemeinmedizinischen, internistischen und gynäkologischen Praxen, in der bei Frauen mit unkomplizierten HWI eine Erreger-und Resistenzbestimmung erfolgt, ob dies wirklich der Fall ist. Die aktuellen ARS- Daten verzeichnen für die Urologie im ambulanten Bereich im Jahr 2014 für Substanz Veränderung der Veränderung der aeroben Darmflora anaeroben Darmflora Ampicillin +++ +++ Amoxicillin + + Co-Amoxiclav +++ Ø Cefaclor + Ø Cefalexin + Ø Cefixim +++ +++ Cefpodoxim +++ +++ Cefuroxim + + Ciprofloxacin +++ + Clindamycin + +++ Cotrimoxazol +++ Ø Doxycyclin +/Ø Ø Enoxacin +++ Ø Erythromycin + +++ Levofloxacin +++ + Metronidazol Ø + Norfloxacin +++ Ø Ofloxacin +++ + Tetrazykline +++ +/Ø +++ starke Keimreduktion, ++ mäßige Keimreduktion, + geringe Keimreduktion, Ø keine signifikante Keimreduktion Tab. 2: Veränderung der Diversität der Darmbakterien (Mikrobiota) nach Antibiotikagabe Escherichia coli eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol von 28,1 % und gegenüber Ciprofloxacin von 22,0 %; hingegen liegen die Resistenzraten für Fosfomycin bei 1,3 % und für Nitrofurantoin bei 2,8 %, was allein schon als Argument für den Einsatz dieser beiden Substanzen ausreichen sollte. Außerdem gibt es im Gegensatz zu Trimethoprim (nicht im 1.Trimenon) und Cotrimoxazol (nicht im letzten Trimenon) keine Bedenken für den Einsatz dieser Substanzen bei Schwangeren. In Anbetracht der weltweiten Resistenzentwicklung empfiehlt die EAU-Leitlinie zur antibiotischen Langzeitprophylaxe rezidivierender HWI nur noch Nitrofurantoin 50mg oder 100 mg einmal täglich, Fosfomycin 3g alle 10 Tage oder in der Schwangerschaft Cephalexin 125 mg, 250 mg oder Cefaclor 250mg einmal täglich; zur postkoitalen Gabe bei Frauen, die gehäuft nach dem Geschlechtsverkehr unter HWI leiden, eignet sich ebenfalls Nitrofurantoin. Trimethoprim allein oder Cotrimoxazol sollte, so die EAU- Leitlinie, aufgrund der aktuellen Resistenzsituation nicht mehr eingesetzt werden; dasselbe gilt für Fluorchinolone und Cephalosporine. Die französische Arzneimittelbehörde wies 2011 auf eine wenn auch seltene Gefahr von Lungen- und Leberschäden im Zusammenhang mit der Langzeitzeiteinnahme von Nitrofurantoin hin. Störungen des intestinalen Mikrobioms durch Antibiotika Der Aspekt der Kollateralschäden von Antibiotika kommt bisher bei der Diskussion um das richtige Antibiotikum viel zu kurz: antibiotikaassoziierte Diarrhöen sind hinlänglich bekannt; beunruhigend ist aber, dass selbst eine Kurzzeitantibiose die Diversität der Darmbakterien (Mikrobiota) über Jahre verändert und sich die Zahl von Resistenzgenen im Darm nach Antibiotikagabe, besonders wenn diese wiederholt erfolgt, drastisch erhöht ( Tab. 2). Das Mikrobiom des Menschen ist in den letzten Jahren dank neuer Gensequenzierungsverfahren zu einem vielversprechenden Forschungsgebiet geworden. Zahlreiche Krankheiten werden inzwischen mit einem veränderten intestinalem Mikrobiom in Verbindung gebracht wie beispielsweise chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Adipositas, Diabetes und Depressionen.Im Darm leben etwa 10E14 Bakterienzellen, also zehnmal mehr als menschli-
HARNWEGSINFEKTIONEN 39 che Zellen, weswegen man vom Darmmikrobiom oder second genome spricht. Stewardson et al. verglichen die Veränderungen der intestinalen Mikrobiota unter Ciprofloxacin- und Nitrofurantoingabe; überraschend war, dass unter Nitrofurantoin, das bisher nur als Chemotherapeutikum für die Blase galt, Clostridien (auch pathogene Stämme) abnahmen, dafür kam es zu einer Zunahme von Faecalibacterien, die als Butyratbildner eine protektive Wirkung auf das Darmepithel haben; im Vergleich dazu hatten die mit Ciprofloxacin behandelten Probanden am Ende der Behandlung erhebliche Verschiebungen der Firmicuten, Actinobakterien und Bacteroidetes. Vier Wochen später waren die meisten Veränderungen reversibel ( Abb. 3). Vervoort et al. untersuchten Stuhlproben von Probanden, die Nitrofurantoin erhielten, über insgesamt vier Wochen und fanden einen passageren Anstieg von Actinobakterien im Vergleich zur Plazebogruppe. Die Arbeitsgruppe des Instituts für Klinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg stellte auf dem diesjährigen EAU-Kongress ein experimentelles Modell mit Labormäusen vor, die über sieben Tage Fosfomycin oder Nitrofurantoin verabreicht bekamen. Nitrofurantoin war ähnlich wie bereits beschrieben mit einer vorteilhaften Erhöhung von Faecalibacterien einhergehend, allerdings geschah dies im Rahmen eines Verdrängungsprozesses zu Lasten einiger Bakterienstämme, die unter der Therapie dezimiert wurden. Noch viel ausgeprägter war allerdings die Dysbiose unter bereits einer einzigen Gabe von Fosfomycin; manche Bakterienfamilien waren vollkommen verschwunden Die Konsequenz aus diesen Untersuchungen: Nitrofurantoin, begleitende Probiotikagabe bei Antibiose oder ganz einfach nichtantibiotische Alternativen. In einer aktuellen Studie bei 494 Patientinnen wurde Fosfomycin 1 x 3 g als Einmalgabe versus 3 x 400 mg Ibuprofen über drei Tage untersucht.im Ibuprofenarm brauchten im Beobachtungszeitraum von 28 Tagen 31,1 % letztendlich doch ein Antibiotikum, in der Fosfomycingruppe aber immerhin 12,3 % ein zweites Antibiotikum. Eine Metaanalyse placebokontrollierter Studien zu nicht-antibiotischen Prophylaxemaßnahmen bei HWI von 2013 ergab, dass dringend mehr Studien benötigt würden um klare Aussagen machen zu können. Das gilt genauso für die Akuttherapie. Die wichtigsten Heilpflanzen bei HWI sind: Kapuzinerkresse und Meerrettich, die antibakteriell wirksame Isothiocyanate (Senföle) enthalten, Bärentraubenblätter, deren antibakterielle Wirkung allerdings am optimalsten im alkalischen Urin ist; Rosmarinblätter, Tausendgüldenkraut, Liebstöckelwurzel, Goldrute, Hauhechelwurzel, Birkenblätter, Orthosiphonblätter, Cantharis, Berberis. Orthosiphonblätter, die aquaretische und teilweise auch spasmolytische Effekte haben. Die EAU-Leitlinien empfehlen als Prophylaxe die vaginale Estriolgabe bei postmenopausalen Frauen, Immunprophylaxe mit UroVaxom oder Stro- Vac sowie vaginale und/oder orale Laktobazillengaben. Zu Cranberries als Prophylaxemaßnahme ist wegen der widersprüchlichen Datenlage, so die Cochraneanalyse von 2012, aktuell keine Empfehlung dafür oder dagegen möglich. Abzuwarten bleiben für die Zukunft mehr Daten zu D- Mannose (gegen E.coli) und intravesikaler Hyaluronsäure- bzw. Hyaluronsäure-Chondroitinsulfatgabe. Die Mikrobiologische Therapie weiß schon seit vielen Jahrzehnten um den Effekt von Prä- und Probiotika auf das Immunsystem. Probiotische Arzneimittel wie z.b. E.coli-Stämme oder E.coli-Autovaccine aktivieren durch das Lipopolysaccharid an ihrer Oberfläche den TLR 4. Nachteil der nichtantibiotischen Therapie: Bis auf Estriol sind mit Ausnahme vereinzelter Krankenkassen, die Phytotherapeutika bis zu einem bestimmten Eurobetrag erstatten, keine GKV- und meist auch keine PKV-Leistung. Alle Literaturstellen finden Sie unter www.gyne.de Korrespondenzadresse: Dr. med. Elke Heßdörfer Reichsstraße 1 14052 Berlin Charlottenburg