Anaplastische Gliome und Glioblastome

Anaplastische Gliome und Glioblastome 1. Definition und Basisinformation: Hierunter versteht man zum einen die von der WHO als Grad III ("maligne") eingestuften entdifferenzierten Astrozytome, Oligodendrogliome, Oligo-Astrozytome und Ependymome. "Entdifferenziert" kann bedeuten: sekundäre Progression eines ursprünglich differenzierten Glioms Grad II, oder aber primäre Manifestation als anaplastisches Gliom mit den mikroskopischen Merkmalen der Zell- und Kernpolymorphie, der mitotischen Aktivität und der Endothelproliferation. Bevorzugtes Auftreten im mittleren Lebensalter, überwiegend in den Großhirn- Hemisphären, meist mit diffuser Infiltration des umgebenden Hirngewebes. Zum anderen wird das Glioblastom des Gehirns subsumiert, ein hochmaligner, rasch und diffus infiltrierend wachsender Tumor mit Neigung zu großvolumiger zentraler Nekrose und peritumoröser Ödembildung. Histopathologisch charakterisiert durch Gewebs- und Zellpolymorphie, hohe Mitoserate, ausgeprägte Gefäßproliferation, strichförmige oder flächenhafte Tumorgewebsnekrosen. Ein Teil der Glioblastome entsteht sekundär durch fortschreitende Anaplasie aus Gliomen höherer Differenzierung. Seltene Varianten sind das Glioblastom mit sarkomatöser Komponente (Gliosarkom), das dem Glioblastom herkömmlicher Prägung prognostisch gleichzustellen ist, sowie das sog. Riesenzellglioblastom, dessen bessere Abgrenzung gegenüber dem Hirngewebe eine etwas günstigere Prognose bedingt. Wichtige klinische Prognosefaktoren für ein besseres Behandlungsergebnis sind: Das Alter des Patienten (< 60 Jahre), ein Karnofsky Performance Scale Score (KPS) größer 70, eine vollständige Radiotherapie mit einer Gesamtdosis von mindestens 54 Gy, eine Totalresektion des Tumors und mit eingeschränkter Signifikanz die Durchführung einer Chemotherapie und die erneute (Zweit-)Kraniotomie bei Vorliegen eines Rezidivtumors (Stark 2005). 2. Diagnostik: 2.1 Symptome: Die Erstmanifestation eines Hirntumors kann auf zweierlei Weise erfolgen: einerseits durch neurologische Herdstörungen wie z.b. Hemiparese, Aphasie, Hemianopsie oder auch Krampfanfälle, andererseits durch Symptome der intrakraniellen Drucksteigerung als Ausdruck einer klinisch bis dato inapparent entwickelten Raumforderung oder Liquorabflußstörung, im klinischen Sprachgebrauch oft -nicht ganz korrekt- als "Hirndruck" bezeichnet. Beide Manifestationsformen sind in ihrer Kausalität zunächst mehrdeutig und lassen neben der tumorbedingten Entstehung in

2 erster Linie auch an eine vaskuläre oder entzündliche Akut-erkrankung des Gehirns denken. Glioblastome zeichnen sich durch eine meist sehr kurze Anamnese von Wochen oder wenigen Monaten aus. Manifestation durch Hirndruckzeichen, herdneurologische Ausfälle oder Epilepsie. 2.2 Anamnese: Jeder Verdacht auf einen raumfordernden intrakraniellen Prozess erfordert eine genaue Erhebung der Anamnese (zeitliche und qualitative Symptomentwicklung, Anfalls-Charakteristik, Auftreten klinischer Hirndruckzeichen wie Kopfschmerz, Erbrechen und Bewusstseinsstörung, frühere Tumorerkrankungen oder Hinweise auf ein aktuelles malignes Geschwulstleiden); vom Patienten selbst zu erfragen oder im Falle einer Bewusstseinsstörung als fremdanamnestische Exploration der Angehörigen. 2.3 Körperliche Untersuchung: Die körperliche Untersuchung und Erhebung einfacher klinischer Parameter können beim Hirntumor-Patienten unter Umständen weiteren Aufschluss über die Art der Tumorerkrankung sowie über das Ausmaß der intrakraniellen Drucksteigerung, d.h. die Dringlichkeit therapeutischer Akutmaßnahmen liefern. Daran schließt sich eine Untersuchung der wichtigsten neurologischen Funktionen an, begrenzt auf die präzise und zielgerichtete Prüfung der entscheidenden Funktionssysteme: Bewusstseinslage (Reaktion auf Ansprache, Orientiertheit, Merkfähigkeit); Hirnnervenfunktionen (Pupillenverhalten, Gesichtsfeld, Augenmotilität, mimische Innervation, Schutzreflexe); - Motorik (Gangbild, grobe Kraft, Tonus); - Sensibilität; - Reflexstatus (Muskeleigenreflexe, Pyramidenbahnzeichen); Sprache (spontane Sprachproduktion, Nachsprechen, Wortverständnis); - zerebellare Funktionen (Koordination, Augenbewegungen, Gleichgewicht). In Fällen fortgeschrittener intrakranieller Drucksteigerung und bei Raumforderungen der hinteren Schädelgrube kann der Nachweis einer Nackensteife (Meningismus) auf eine vital bedrohliche Einklemmungsgefahr hindeuten und muss differentialdiagnostisch gegenüber Entzündung oder Blutung in den Liquorraum abgegrenzt werden. 2.4 Labordiagnostik: Bei Glioblastomen mit ausgeprägter zentral nekrotischer Komponente ist die differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber einem Hirnabszess erforderlich: Anamnese (entzündlicher Streuherd?), Fieber, Leukozytose, BSG-Beschleunigung. Zu beachten ist allerdings, dass im Stadium der aktuellen klinischen Manifestation des Hirnabszesses entzündliche Parameter wie Fieber, Leukozytose, Meningismus oder auch Zellzahlerhöhung im Liquor nicht oder nicht mehr anzutreffen sein müssen.

3 2.5 Radiologische Untersuchungen: MRT: T1-gewichtet, nativ und nach Gabe von 0,1-0,2 mmol eines paramagnetischen Kontrastmittels (eventuell mit Magnetization Transfer-Puls), axialer Scan und 2. Ebene: koronar od. sagittal; T2- oder Flair-Sequenz, axialer Scan, fakultativ 2. Ebene; 3-4 mm Schichtabstand; T2*-Sequenz sowie MR- Spektroskopie, Perfusions-MRT, Diffusions-MRT oder funktionelles MRT im Bedarfsfall. CT (nur wenn MRT nicht möglich): axialer Scan, nativ und nach Gabe von 1-1,5 ml KM/kg KG, 4-8 mm Schichtabstand, Weichteil-Fenster Angiographie, FDG-PET nur in besonderen Fällen. a b Abbildung: Glioblastom im rechten Temporallappen; (a) nativ T1-gewichtetes MRT, (b) nach Gadolinium-Gabe girlandenförmige Anreicherung 2.6 Endoskopische Untersuchungen: Bei intraventrikulären Prozessen zur bioptischen Gewebespezifizierung. 2.7 Zusatzdiagnostik: Röntgen-Thorax; Routine-EKG

4 2.8 Wichtigste Differentialdiagnosen: Maligne Hirntumoren anderer Ätiologie und insbesondere Hirnmetastasen, Hirnabszesse und andere Entzündungen, Hirnblutungen 3. Stadieneinteilung: Grad I Gliome Tumoren mit niedrigem Proliferationspotential und der Möglichkeit einer Heilung nach alleiniger Operation. Grad II Gliome sind langsam, aber diffus-infiltrativ wachsende Tumoren mit einer erheblichen postoperativen Rezidivneigung, wenngleich oft erst nach mehreren Jahren. Charakteristisch ist eine Progressionstendenz hin zu höheren Malignitätsgraden. Grad III Gliome sind proliferationsaktiv, invasiv wachsend, weisen deutliche histologische Merkmale der Anaplasie auf. Sie rezidivieren trotz multimodaler Therapiekonzepte nahezu ausnahmslos, meist innerhalb weniger Jahre. Der hochgradigen histopathologischen Malignität des Glioblastoms (=Grad IV) entspricht dessen klinisches Verhalten, das durch sehr kurze Entwicklungsdauer, rapid invasives Wachstum und durch eine sich meist innerhalb der ersten 12 Monate manifestierende Rezidivbildung alle anderen Hirntumoren an Bösartigkeit weit übertrifft. Zur histologischen Charakterisierung siehe Tabelle. Tumortyp Astrozytäre Tumoren Pilozytisches Astrozytom 1 Differenziertes Astrozytom 2 Anaplastisches Astrozytom 3 Glioblastoma multiforme 4 Oligodendrogliale Tumoren Isomorphes Oligodendrogliom 2 Anaplastisches Oligodendrogliom 3 Gemischte Gliome Differenziertes Oligo-Astrozytom 2 Anaplastisches Oligo-Astrozytom 3 Ependymale Tumoren Ependymom 2 Anaplastisches Ependymom 3 WHO-Grading

5 4. Therapie: 4.1 Chirurgische Therapie: Therapeutischer Standard beim Glioblastom ist die operative Exstirpation. Ziel der Operation ist eine weitgehende, möglichst vollständige Entfernung des Glioblastom innerhalb seiner makroskopisch sichtbaren Grenzen. Wenngleich über die prognostische Bedeutung des Resektionsausmaßes in Fachkreisen noch keine Einigkeit besteht, so sprechen doch die auf einer frühen postoperativen Kontrolle (MRT am 1.-2. postop. Tag) basierenden Befunde dafür, dass der Operationsumfang das progressionsfreie Intervall und auch die Überlebenszeit deutlich beeinflusst. Andererseits müssen beim Glioblastom wegen seiner elementar schlechten Prognose Operationsindikation und Resektionsradikalität noch wesentlich strikter als bei den weniger malignen Gliomen entschieden werden nach dem Grundsatz einer möglichst geringen Morbidität und hohen Überlebensqualität. Dies schließt a priori solche Tumoren aus, deren Größe und Lokalisation schwerwiegende neurologische Befundverschlechterungen als Eingriffsfolge erwarten lassen, etwa durch unmittelbare Nachbarschaft zu Zentren für Motorik und Sprache, durch Lokalisation im Balken oder in den Stammganglien. Ebenso sollte die Indikation bei Patienten mit fortgeschrittenen neurologischen Ausfällen, in schlechtem internistischem Status und in höherem Lebensalter zurückhaltend gestellt werden. Wenngleich die moderne bildgebende Diagnostik heute mit großer Zuverlässigkeit die Verdachtsdiagnose "Glioblastom" zulässt, muss bei inoperablen Fällen insbesondere im Hinblick auf eine strahlentherapeutische Entscheidung oder zum Ausschluss eines Hirnabszesses oder einer Metastase der bioptische Nachweis gefordert werden. Dieser erfolgt am sichersten als stereotaktische Serienbiopsie. Bei anaplastischen Gliomen selten auch bei Glioblastomen - mit zentralnekrotischen Anteilen kann die Implantation eines Ommaya-Punktionsreservoirs zur intermittierenden Druckentlastung erwogen werden. Allerdings sollte diese palliative Maßnahme hier wirklich nur in Ausnahmefällen erfolgen (junger Patient, gute Performance, protrahierter Krankheitsverlauf; Nekrose als Folge der Strahlen- oder Chemotherapie). 4.2 Chemotherapie: Im Gegensatz zu Operation und Radiatio ist die Chemotherapie noch nicht allgemeiner Standard der primären Behandlung. Bei Grad III-Gliomen, und hier insbesondere bei den oligodendroglialen Tumoren scheint sie jedoch auch in der Primärtherapie erfolgreich zu sein (Siew 2004). Welcher Stellenwert der primären Chemotherapie bei WHO Grad III Tumoren zukommt, wird derzeit in einer multizentrischen Studie untersucht. Die Ergebnisse werden in 2006 erwartet. Bei Glioblastomen scheint die Chemotherapie in der Primärbehandlung in Kombination mit der Radiotherapie bessere Behandlungsergebnisse zu erreichen als die Radiotherapie alleine.

6 Die wichtigste Bedeutung hat die Chemotherapie in der Behandlung von Hirntumoren bisher jedoch in der Rezidivtherapie. Sie wird als Monotherapie mit alkylierenden Substanzen wie Temozolomide oder Nitrosoharnstoffderivaten (ACNU,BCNU,CCNU) oder als Kombinationstherapie (z.b. Procarbazin+CCNU+Vincristin; CCNU + VM26.) Zahlreiche andere Schemata in diversen Studienprotokollen sind bisher ohne Nachweis einer eindeutig überlegenen Wirksamkeit (s. auch Grossmann 2004) 4.3 Strahlentherapie: Die Strahlentherapie gehört, zusammen mit der operativen Behandlung, zur Standardtherapie der anaplastischen Gliome WHO Grad III und des Glioblastoms. So wird nach Operation eine Nachbestrahlung (Tumorvolumen und Sicherheitssaum von 2 cm, 57 Gy GHD, ggf. stereotaktischer Einzeit-Boost auf soliden Resttumor), immer durchgeführt. Aufgrund positiver Ergebnisse wird die Strahlentherapie in Verbindung mit einer adjuvanten Chemotherapie durchgeführt (Kortmann 2003, Carpentier 2005, Stupp 2005). Bei Tumorrezidiven können auch radiochirurgische Maßnahmen angezeigt sein, wenn kleine Rezidivtumoren chirurgisch nicht behandelbar erscheinen. 4.4 Supportive Behandlungen In fortgeschrittenen Stadien der Tumorprogression und der neurologischen Funktionseinbußen (Hemiparese, Aphasie) ist schließlich die symptomatische antiödematöse Therapie mit Kortikoiden (Dexamethason: 2x2 mg bis 4x4 mg) nicht selten noch über etliche Wochen oder Monate in der Lage, die Lebensqualität in einem erträglichen Rahmen zu stabilisieren. Alternativ kommt die Anwendung von Boswellia serrata (H15) zur Hirnödemtherapie in Frage. Sie sollte dann beendet werden, wenn ihre Wirksamkeit sich erschöpft und Hirndruckzeichen die beginnende finale Dekompensation des Patienten ankündigen. 4.5 Zusatztherapien: Die trotz aller Anstrengungen äußerst schlechte Prognose des Glioblastoms rechtfertigt verschiedenartige weitere Behandlungsansätze systemischer oder lokaler Natur, die unter dem Begriff der "immunologisch basierten Therapie" oder des "Genetic engineering" zusammengefaßt werden können. Alle diese Therapieoptionen befinden sich im Stadium der experimentellen klinischen Studien, eine abschließende Wertung ist noch nicht möglich. Im Prinzip sind verschiedene Angriffspunkte der Therapie denkbar, alle werden zurzeit in unterschiedlichen Studien überprüft. Immunologie Angiogenese Chemotherapie

7 Gentherapie Zur Zeit am weitesten Erfolg versprechend scheinen Antikörper-basierte Immuntherapien, Vakzinierungen mit autologen Virus-modifizierten Tumorzellen (Steiner 2004), sowie die Gabe von Inhibitoren der Signalinduktion (Übersicht bei Grossmann 2004). Auch virale Vektoren in der Glioblastomtherapie erleben eine Renaissance (Carpentier 2005). 4.6 Flow-Chart-Therapie: Maligne Gliome Anaplastische Gliome WHO III Glioblastome Therapieplanung nach MRT abhängig von: Karnofsky Lokalisation Alter > 75 Jahre MRT-Bildgebung Negative Prognosefaktoren: nur antiödematös und/oder antikonvulsiv Nur bei klinischer Besserung Mikrochirurgische Resektion Neuronavigation MRT intraoperativ Radikalitätskontrolle Stereotaktische Biopsie Histologie wenn MRT-Bildgebung unklar: Stereotaktische Biopsie/Histologie Postoperative Strahlentherapie adjuvante Chemotherapie Strahlentherapie/Chemotherapie Ggf. keine Therapie oder: Strahlentherapie/Chemotherapie Experimentelle Therapieverfahren Rezidivverdacht/Progress Rezidivverdacht/Progress Ungünstige Prognosefaktoren: Höheres Alter (> 60 Jahre), KPS 70

8 5. Verlaufskontrolle und Remission: Die hohe Rezidivrate anaplastischer Gliome WHO 3 macht regelmäßige MRT- Verlaufskontrollen alle 4-6 Monate erforderlich, bei Verdacht auf das Vorliegen eines Rezidivs verkürzt auf 3-4 Monate um möglichst rasch therapeutische Maßnahmen einleiten zu können (Operation? Radiatio? Chemotherapie?). Die Nachbetreuung des Glioblastompatienten (WHO 4 ) nach Operation und Bestrahlung muss krankheits- und Behandlungsbedingte neurologische Funktionsstörungen berücksichtigen (Krankengymnastik, Logopädie). Hilfreich ist die krankengymnastische Betreuung im häuslichen Umfeld, ihre auch psychologisch stabilisierende Bedeutung darf nicht unterschätzt werden. Ist eine evtl. auch nur kurzfristige Rückkehr in das frühere Berufsleben möglich, so sollte dies - ebenfalls seiner psychologischen Komponente wegen - unterstützt werden; ggf. muss eine nur stundenweise tägliche Beschäftigung ermöglicht werden. Nach Abschluss der Primärbehandlung sollte unbedingt der Nutzen einer neurologischen Rehabilitationsbehandlung geprüft werden zum einen zur Verbesserung fokaler Defizite (Aphasie, Paresen) zum anderen zur Unterstützung bei der Krankheitsverarbeitung und ggf. bei der Vorbereitung einer beruflichen Reintegration. Die hohe Rezidivneigung macht regelmäßige klinische Nachuntersuchungen mit MRT-(CT-)Kontrollen in ca. 3-monatigen Abständen sinnvoll. In Einzelfällen kann hierdurch ein Rezidivtumor rechtzeitig entdeckt und unter günstigen Umständen ein zweites Mal operiert werden. Selbst wenn in sehr vielen Fällen auch der frühzeitige Nachweis der erneuten Tumorprogression bzw. des Rezidivs keine unmittelbaren operativen oder strahlentherapeutischen Konsequenzen mehr zulässt, da durch Tumorausdehnung und Vorbestrahlung diese Optionen erschöpft sind, liegt darin doch eine wichtige allgemeine Aufgabe der Nachbetreuung: der Patient schöpft aus dem regelmäßigen Kontakt mit dem ihm vertrauten Therapeuten Zuversicht und Hoffnung, oft ergibt sich dabei auch die Möglichkeit zur stufenweisen Aufklärung und zur Begleitung des Patienten und seiner Angehörigen, sich mit dem schließlich unvermeidlichen Schicksal des progredienten Tumorleidens abzufinden.