Warum diagnostizieren wir viele angeborene Immundefekte erst bei Erwachsenen? -wurde im Kindesalter nicht erkannt/verkannt -späte Manifestation

Warum diagnostizieren wir viele angeborene Immundefekte erst bei Erwachsenen? -wurde im Kindesalter nicht erkannt/verkannt -späte Manifestation PID Leitsymptom: Pathologische Infektanfälligkeit AWMF-Leitlinie Diagnostik von primären Immundefekten

ELVIS als Akronym pathologischer Infektanfälligkeit E Erreger ( opportunistische ) L Lokalisation (polytop, atypisch) V Verlauf (protrahiert, rekurrent) I Intensität (sog. Major-Infektionen ) S Summe AMWF-Leitlinien

Primäre Immundefekte PID seltene Erkrankungen? - Inzidenz ca. 1/1000-2014 ca. 350 PIDs definiert, ca. 260 genetisch - manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger

PID Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) Complement deficiencies (PNH u.a.) Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

ESID-Register

PID Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) Complement deficiencies (PNH u.a.) Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.S., geb. 1987 Anamnese seit Kindheit Ekzeme am ganzen Körper als Kind häufige bronchopulmonale Infekte häufig kutane Abszesse IgE 2580 U/l Eosinophilie 12%

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.C., geb. 1991 Anamnese 2010 ITP 2014 Ekzem am ganzen Körper Warzen IgE 6900 U/l CD4 T-Zellen 0,07/nl

Hyper IgE Syndrome Autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom (2007) STAT3 loss-of-function Mutation Ekzeme, kutane Infekte, Pneumonien, Gesichtsdysmorphie Autosomal-rezessives Hyper-IgE (2009) Dock8 loss-of-function Mutation Ekzeme, Warzen, Herpes schwerer T-Zell-Defekt

Pathophysiologie STAT3-Defekt Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT3 führen zu gestörter Zytokinregulierung: - Vermehrte TNFa, IFNg-Produktion - Gestörte Th17 Differenzierung (Candida, Staph. aureus) - Vermindertes IL21 unzureichende IgE Kontrolle Kontrolle Patient pstat3 pstat3

Hyper-IgE-Syndrome STAT3 DOCK8

Hyper IgE - Therapie Prophylaxe: TMPS 960 tgl., Diflucan, Valaciclovir, HPV-Impfung IgG-Substitution bei bakteriellen Infekten ggfs HSCT bei DOCK8

PID Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) Complement deficiencies (PNH u.a.) Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.M., geb. 1951 - Erstvorstellung Feb 2012 Anamnese - mehr als 15 Pneumonien - in letzten 2 Jahren 4x stationäre Antibiotikatherapie - bereits vor 40 Jahren Immunglobulinmangel festgestellt - bei Infekten manchmal 5 ml Beriglobin i.m. erhalten IgG 171 (700-1800 mg/dl) IgM 4 (40-230 mg/dl) IgA 6 (70-400 mg/dl)

Primäre Antikörpermangelerkrankungen Immunphänotyp Häufigkeit Mangel aller 3 Ig-Hauptklassen und Fehlen von B- Zellen Bruton Agammaglobulinämie Mangel von IgG und IgA, zt. IgM und B-Zell- Reifungsstörung CVID 1:100T ca. 1:10T IgG-Mangel geschätzt 1:20T IgA-Mangel 1:500 IgM-Mangel geschätzt 1:20T IgG-Subklassenmangel 1:100 Spezifischer Antikörpermangel (PcP) Igl-Mangel bei syndromalen Erkrankungen (WAS) häufig selten Igl-Mangel bei komplexen Erkrankungen (CFS) 0,1%

Common variable immune deficiency CVID peak Inzidenz 24. Lj heterogene Erkrankung Diagnosekriterien Mangel von IgG, IgA +/-IgM verminderte Impfantwort oder verminderte Gedächtnis B-Zellen + Infekte häufige Schleimhautinfekte invasive v.a. bakterielle Infekte oder Autoimmunität granulomatöse Entzündungen Lymphoproliferation erhöhtes Risko für Neoplasien n= 52 CVID patients

GARFIELD als Akronym gestörter Immunregulation G Granulome ( sarkoid-like lesions ) A Autoimmunität (Autoimmun-Zytopenien, -Thyreoiditis, RA, u.a.) R FI Rezidivierendes Fieber E Ekzematöse Hautveränderungen L Lymphoproliferation D Darmentzündung AMWF-Leitlinien

Background Common variable immune deficiency CVID Pathomechanismus gestörte B-Zellreifung genetisch 25% monogen (B-Zellen TACI, CD19 u.a. T-Zellen: ICOS, CD40L, CTLA4 u.a.) naive B-cell IgD - IgM + CD27 + IgD - IgMneg CD27 + memory B-cell plasma cell

In vitro differentiation of memory B cells into Igl-secreting cells is partially preserved in many CVID patients Figure 5. IgG IgM IgA Ex vivo: Plasmablasts ELIspots / 100,000 PBMCs 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID In vitro: Mem Bc->ASCs ELIspots / 100,000 stim. PBMCs 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID 10,000 1,000 100 10 1 HC *** CVID Rösel et al. JACI 2015

Therapie des Antikörpermangel Immunglobulinsubstitution (IgG) absolute Indikation: IgG dauerhaft < 3-5g/l relative Indikation: vermehrte Infekte und IgG 5-7g/l spezifischer Ak-Mangel (spez. Pneumokokken-Polysaccharid-Ak) IgG-Subklassenmangel

IgG-Spiegel im Serum [mg/dl] 25 20 15 10 5 0 i.v. s.c. 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 Tage Immundefekte bei Erwachsenen

PID Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) Complement deficiencies (PNH u.a.) Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. I.H., geb. 1987 Anamnese - multiple Warzen Händen und Füßen seit 7. Lj - häufige Herpesausbrüche im Gesicht - Lymphödem beider Beine - M. Bowen (in situ Plattenep.ca. HPV) mit 35J - > 30 Erysipel, häufige Atemwegsinfekte

Phagozytenfunktionsdefekte GATA2-Defekt Mutation im Transkriptionsfaktor GATA2, wichtige Rolle in Leukopoese (2011) autosomal dominant, variable Ausprägung, auch asymptomatische Familienangehörige

GATA2-Klinik Neutropenie, Myelodsyplasie (hypozelluläres KM), erhöhtes AML-Risiko Panlymphopenie, verminderte Monozyten und dendritische Zellen Infekte: Erhöhtes Risiko insbesondere für HPV (Warzen, Tumore), Herpes und atypische Mykobakterien, auch typische bakterielle Infekte weitere Probleme: Hörminderung, pulmonale Alveolarproteinose, Lymphödeme, Thrombosen, Fehlgeburten Mammakarzinom-Risiko, Endokarditis

GATA2- Therapie / Vorsorge HPV-Impfung, Interferon-a bei HPV, Valaciclovir bei HSV, antibiotische Prophylaxe Überwachung incl. KM und Zytogenetik, Lufu, Derma, Gyn-Vorsorge Frühe HSCT wird diskutiert Screening auf GATA2 auch bei isolierter Neutropenie, CD4- Lymphopenie, MDS

Differentialdiagnose CD4-Lymphopenie CD4 < 0,3/nl > 3Monate Ursachen GATA2 PI3Kd DOCK8 MagT1 hypomorphe SCID RAG1, ADA Klinik opportunistische Infekte (Mykobakterien, Kryptokokken, PCP, Mykosen, EBV, HPV, auch bakterielle Pneumonien) Differentialdiagnose Infekt (HIV) Sjögren, SLE, Sarkoidose Lymphom Medikamententoxizität Therapie PCP, Toxo, Pilz-Prophylaxe MagT1: Magnesium IgG Spez. Inhibitoren SCT

STAT 3 GOF in PID und LGL-Leukosen STAT3 germline mutation * STAT3 somatic mutation Neutropenia 6/16 77% Rheumatoid arthritis 20% 19-26% splenomegaly 9/16 3% Disease onset in 100% 3 case reports childhood Increase DN T cells 6/16 frequent hypogammaglobulinemia 7/16 9-11% T reg deficieny 6/7 unknown Reduced switched 2/16 unknown memory B cells! * Milner JD, Blood online Oct 30, 14

PID Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) Complement deficiencies (PNH, MBL u.a.) Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.B., geb. 1991 Anamnese - häufige Atemwegsinfekte - häufig rezidivierender Herpes labialis und sakralis Mannose bindendes Lektin MBL < 50, NB 100-4000 ng/ml

MBL-Mangel MBL= Mannose-bindendes Lektin Akut-Phase Protein aktiviert Komplementlyse MBL-Mangel genetische Variante bei ca. 5% der Bevölkerung erhöhtes Risiko für bakterielle und virale Infekte aber nicht immer symptomatisch Therapie Substitution bislang nur in klinischen Studien Intensivierte antibiotische Therapie B. Hoffmeister Immundefekte bei Erwachsenen

MBL-Mangel: assoziert mit bakteriellen und viralen Infektneigung 10000 (2) (2) (2) MB L (ng/ml) 1000 100 (1) (1) (1) 10 group A patien ts group B patients healthy controls Höflich C et al. Hum Immunology 2009

Sinnvolle Basisdiagnostik Differentialblutbild Immunglobulinhauptklassen IgG, IgM, IgA Ferritin, Vitamin D, HbA1c, IgE Gezielte Erregerdiagnostik bei rezidivierenden Infektionen, unüblichen Lokalisationen Immundefekte bei Erwachsenen

Immundiagnostik IgG/A/M, Subklassen spez. Antikörper (PcP, HSV u.w.) MBL Lymphozytendifferenzierung B-Zell-Differenzierung (CVID) T-Zell-Funktion (IFNg/IL-2, LTT) Monozytenfunktion (TLR, Burst) Spezialdiagnostik (NK, TLR, Adhäsion etc) Genetik (Immun-Panel, NGS)

Zusammenfassung PID Infektanfälligkeit Leitsymptom ELVIS Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität Erstmanifestation nicht selten erst bei Erwachsenen Viele seltene PID, aber: Ø Antikörpermangelerkrankungen häufig Ø rekurrente AWI u.w. Ø GARFIELD Granulome, Autoimmunität, rez Fieber, Lymphoprol. Diarrhoen Ø IgG-Substitution und Antibiotika Ø CD4-Mangel: opportunistische Infekte Ø MBL-Mangel mild aber häufig 5% bei PID-Verdacht initiale Immundiagnostik: Diff-BB, IgG/A/M Überweisung in PID-Zentrum zukünftig Genetik Immunopanel für > 200 monogene Defekte

FIND-ID: Immundefektzentren für Erwachsene Hamburg UKE Infektiologie Hannover MHH Immunologie/Rheuma Krefeld Helios Kinderklinik Siegen St. Marienkrankenhaus Frankfurt Kinderklinik Ulm Kinderklinik Freiburg CCI Berlin - Charité Immunologie Leipzig - Praxis Immundefizienz - IDCL Klinikum St. Geo Dresden Kinderklinik Erlangen Immunologie Rheuma München Klinikum Rheumatologie