CME. Das infektanfällige Kind. Einleitung

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1 CME c m e. m g o -f ac h v e rla g e.d e Das infektanfällige Kind M. Weiß 1, T. Niehues 2 1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kinderkrankenhaus Amsterdamer Straße, Kliniken der Stadt Köln ggmbh 2 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Helios-Klinikum, Krefeld Infektanfälligkeit Immundefekt Warnzeichen Diagnostik ELVIS GARFIELD pädiatrische praxis 87, 1 13 (2017) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Einleitung Gehäufte Infekte bei Kindern lösen bei Eltern und im familiären Umfeld oft große Sorgen über eine zugrunde liegende immunologische Schwächung aus. Beim Kinderarzt werden die Kinder meist mit Symptomen einer Atemwegsinfektion vorgestellt oder mit unklarem Fieber über einige Tage, bei anfänglich häufig unklarer klinischer Symptomatik. Bei Kindern ohne akut deutlich beeinträchtigten Allgemeinzustand gilt es dann, eine physiologische Infektanfälligkeit von der möglichen Gefahr schwerer invasiver Infektionen abzugrenzen. Vor allem die umfassende und wiederholte klinische Untersuchung, aber auch orientierende Laboruntersuchungen und eine symptomorientierte bildgebende Diagnostik sind wichtig, um die Präsentation eines an einer Infektion erkrankten Kindes im Schweregrad und der Behandlungsnotwendigkeit zu bewerten. Veränderungen des Differenzialblutbildes weisen auf eine virale oder bakterielle Genese von Infektionen hin, Entzündungszeichen wie das C-reaktive Protein (CRP) können als akut inflammatorische Proteine auf eine bakterielle Infektion hindeuten, ohne dass dies aber einen spezifischen Nachweis darstellt. Von wesentlicher Bedeutung für die Differenzierung einfacher Infekte von pathologisch bedeutsamen Infektionen ist die Erregersuche. Selten vorkommende, sonst opportunistische oder bei Gesunden nicht zu schweren Infektionen führende Erreger, die mit mikrobiologischen oder serologischen Testverfahren gefunden werden, können entscheidende Hinweise auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit im Sinne eines angeborenen oder erworbenen Immundefektes bieten. Andererseits können vermeintlich wiederholte Infekte ohne signifikante Entzündungszeichen/Erregerbefunde den Verdacht auf immunologische Überreaktionen, z. B. durch allergische Disposition oder autoimmunologische Phänomene, lenken. Hier rücken bei Klein- und Schulkindern auch sog. autoinflammatorische Erkrankungen, z. B. periodische Fiebersyndrome in den Fokus der differenzialdiagnostischen Betrachtung, bei denen der weitere diagnostische Ausschluss oder Nachweis neben der klinischen pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 1

2 Diagnostik laborchemische Untersuchungen, Molekulargenetik und/oder Stoffwechselanalytik erfordert. Im folgenden Beitrag werden typische klinische Symptome und die notwendige stufenweise Diagnostik zur Erkennung einer pathologischen Infektionsanfälligkeit vorgestellt. Für den klinischen Alltag in der pädiatrischen Praxis wie im Krankenhaus sind die verfügbaren 1. Positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte 2. 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr, juckende Hautausschläge und Blutergüsse 2 oder mehr Pneumonien pro Jahr, wiederkehrende tiefe Haut- oder Organabszesse Antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate ohne Effekt Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen (insbesondere BCG und Polio nach Sabin) Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Zellulitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) Persistierende Candida-Infektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres Chronische Graft-vs.-Host-Reaktion (z. B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien Tab. 1 Warnsignale für primäre Immundefekte [4] (siehe auch JMF, IDCC und DSAI) AWMF-Leitlinien ebenso wichtig wie die umfassenden Tabellen zur Kategorisierung primärer Immundefekte, die angelehnt an internationale Publikationen in deutschsprachigen Adaptationen vorliegen. Bei der Klärung physiologisch gehäufter Infekte und der Abgrenzung von pathologischen Immundefekten ist bei noch vielen ätiologisch ungeklärten Immundefekten weniger eine enzyklopädische Übersicht notwendig als eine den Symptom-Präsentationen nach Wahrscheinlichkeiten und diagnostischen Möglichkeiten folgende alltagstaugliche Strategie. Physiologische Infektanfälligkeit Infektionen bei Säuglingen und Kleinkindern treten in den ersten Lebensjahren gehäuft auf und repräsentieren die erstmalige Auseinandersetzung des Immunsystems mit der Vielzahl möglicher Infektionserreger. Das Auftreten von Infekten im zweiten Lebenshalbjahr nimmt, nach Beendigung des Stillens und Verlust der diaplazentar übertragenen mütterlichen Leihimmunität, zu. Besonders auffällig wird diese Infekthäufung im Herbst und Winter, wenn viele Infektionserreger z. B. durch ältere Geschwister in eine Familie eingeschleppt werden. Verlässliche epidemiologische Zahlen über das Auftreten unkompliziert verlaufender Infekte, bei denen es sich überwiegend um Atemwegsinfektionen handelt, liegen aus aktuellen Untersuchungen nicht vor. In einer prospektiven amerikanische Studie aus den 1970er Jahren (»Tecumseh-Studie«) wurden akute respiratorische Erkrankungen bei Kindern unter einem Jahr durchschnittlich sechsmal pro Jahr festgestellt. Nach dem ersten und sogar bis zum neunten Lebensjahr traten durchschnittlich fünf Infektionen auf; erst ab dem 10. Lebensjahr lag der Durchschnitt bei ca. drei Infektionen/Jahr [1]. Für Eltern folgt aus dieser Untersuchung der wichtige Hinweis, dass die im Vorschulalter häufigen Infekte auch während der Grundschulzeit in ähnlicher Frequenz auftreten können, ohne aus dieser Zahl bereits einen Hinweis auf eine»immunschwäche«abzuleiten Band 87 / 4 pädiatrische praxis

3 Physiologisch Gehäufte Infekte nach Verlust der mütterlichen Leihimmunität Partielle Unreife des Immunsystems Erhöhte Infektionsfrequenz im Säuglingsund Kleinkindalter Beginn der Auseinandersetzung mit Erregern Pathologisch Infektionen auffallend polytop Schwerer und therapieresistenter Verlauf Klassische opportunistische Infektionen Warnzeichen für das Vorliegen eines angeborenen Immundefektes ( Tab. 1) Reifung des Immunsystems Aufbau eines immunologischen Gedächtnisses Anatomische Besonderheiten Tab. 2 Infektionsanfälligkeit Pathologische Infektionsanfälligkeit Bei der Definition einer über das physiologische Maß hinausgehenden Infektionsanfälligkeit wurde in ersten immunologischen Leitlinien (2003) eine an die Zahlen der Tecumseh-Studie angelehnte Zahl von mehr als acht Infektionen pro Jahr festgelegt. Dabei spielt die Frequenz der Infekte nicht allein die entscheidende Rolle. Pathologische Warnzeichen sind rezidivierende schwere Infektionen oder chronische bzw. nicht ausheilende Infektionen ( Tab. 1). Ursache einer pathologischen Infektionsanfälligkeit ist ein Ungleichgewicht zwischen dem Leistungsvermögen der körperlichen Abwehrfunktionen und der Aggressivität eines Krankheitserregers. Bei der Bewertung eines auffälligen Infektionsgeschehens ist also nicht nur die u. a. altersabhängige Stärke der immunologischen Abwehr ( Tab. 2), sondern auch die Virulenz der auslösenden Pathogene einzubeziehen [2]. Auch exogene Einflüsse wie Zigarettenrauch oder Umweltbelastungen tragen zu einer Erhöhung der Frequenz physiologischer Infekte bei ( Tab. 3). Zur Gegenüberstellung der Eigenschaften von Infektionen physiologischer und pathologischer Prägung wurde von pädiatrischen Immunologen eine übersichtliche Tabelle entworfen [4, 5], die sich in leicht modifizierter Form auch für die Übernahme in von der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ e.v.) herausgegebene Elterninformationen zur Infektanfälligkeit eignete [6] ( Tab. 4). Zigarettenrauch Stillen 4 Wochen Krippe/Kindergarten Geschwister Leben in der Stadt Tab. 3 Einflussfaktoren auf vermehrte physiologische Infekte [3] pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 3

4 Leitsymptome für angeborene Immundefekte Bei einer pathologischen Infektionsanfälligkeit ergibt sich die Notwendigkeit einer weiteren Diagnostik zur Erkennung bzw. zum Ausschluss eines Immundefektes. Dieser kann sowohl primär (= angeboren) als auch sekundär (= erworben) sein. Bei der Suche nach primären Immundefekten sind Leitsymptome wichtig, die besonders unter dem Aspekt der Früherkennung dieser vielfältig manifestierten, immunologisch bedingte Abwehrschwächen einen Nutzen bieten. Von der internationalen Jeffrey-Modell-Foundation (JMF) wurden zehn Warnzeichen für das Vorliegen eines primären Immundefektes zusammengestellt, die ergänzt durch zwei weitere Kriterien im deutschsprachigen Raum als eine 12 Punkte umfassende Liste vorliegen ( Tab. 1) [4]. Diese Warnzeichen für primäre Immundefekte sollten bei der Anamnese von Kindern mit pathologischer Infektionshäufung oder anderem klinischem Verdacht auf Immundefizienz gezielt einbezogen und abgefragt werden. Die Verbreitung der Warnzeichen der JMF in die pädiatrisch-immunologische Diagnostik erfolgte durch Übernahme in Publikati- onen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Immunologie (API, de), Präsentationen auf Immundefekt-spezialisierten Websites ( ImmunDefektCentrum der Charité, IDCC) und der Deutschen Selbsthilfegruppe für Angeborene Immundefekte (dsai, ELVIS in der pädiatrischen Immunologie In der bisherigen Darstellung der Abwägungen zum infektanfälligen Kind wurden verschiedene physiologische und pathologische Merkmale herangezogen. Um im Alltag rasch die wichtigsten Unterscheidungskriterien zu erfassen und bei der Anamnese und Bewertung vorliegender Befunde zielgerichtet vorzugehen, wurde innerhalb eines standardisierten AWMF-Leitlinienprozesses von einer deutschen Expertengruppe erfahrener pädiatrischer Immunologen ( Abb. 1) im Jahr 2010 das Akronym ELVIS als neues Merkwort vorgeschlagen [7]. Hinter den fünf Buchstaben verbergen sich in abgewandelter Form die in Tabelle 4 ausgeführten, sechs wesentlichen Unterscheidungen bezüglich der Eigenschaften auftretender Infektionen. Physiologisch Pathologisch Häufigkeit Maximal 8 12 Minor-Infektionen/Jahr, bis zum Schuleintritt, danach seltener Mehr als 12 Infektionen/Jahr, bis zum Kleinkindalter und darüber hinaus Schweregrad Leicht, Minor-Infektionen Teilweise schwer, Major-Infektionen Verlauf Akut Chronisch, rezidivierend Residuen Nein Ja Rezidiv mit dem selben Erreger Meist nicht Ja Opportunistische Infektion Nein Ja Tab. 4 Eigenschaft der Infektionen bei physiologischer oder pathologischer Infektionsanfälligkeit [4] Band 87 / 4 pädiatrische praxis

5 Abb. 1 AWMF-Leitlinie»Diagnostik von primären Immundefekten«(Publiziert zum , Gültigkeit verlängert bis , Überarbeitung läuft); ebenso publiziert in [9] E = Erreger Bei pathologischer Infektionsanfälligkeit können Infektionen durch opportunistische Erreger auftreten, die sich bei immunkompetenten Kindern in der Regel nicht manifestieren. Verdächtig sind beispielsweise Infektionen mit Nachweis von Pneumocystis jiroveci (Pneumonien) oder ungewöhnliche Pilzinfektionen ( Abb. 3). Hinweise auf einen Immundefekt bieten aber auch wiederholte schwer verlaufende Infektionen mit bekannten und allgemein in der Bevölkerung vorkommenden Erregern. So können schwere Pneumonien mit Pneumokokken ein Indiz für einen Antikörpermangel sein und den Verdacht auf eine entsprechende Antikörperdiagnos- Warnzeichen für primäre Immundefekte Kinder Erwachsene Pathologische Infektanfälligkeit: ELVIS (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) Immundysregulation: GARFIELD (Granulome, Autoimmunität, Rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung) Gedeihstörung Gewichtsverlust, meist mit Diarrhö Auffällige Familienanamnese (z. B. Konsanguinität, Immundefekt, pathologische Infektanfälligkeit) Labor: Lymphopenie, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie Tab. 5 Warnzeichen für primäre Immundefekte aus der AWMF-Diagnostik-Leitlinie (nach [9]) pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 5

6 tik lenken ( Abb. 4). Als medizinhistorische Notiz sei erwähnt, dass die klassische Agammaglobulinämie mit komplettem B-Zell-Mangel durch den Erstbeschreiber Ogden Bruton 1952 bei einem Jungen mit rezidivierenden und nicht ausheilenden Pneumokokken-Pneumonien diagnostiziert wurde. Andererseits können schwere oder sehr häufig rezidivierende Virusinfektion (z. B. Herpes-simplex-Virus und andere Viren der Herpes-Gruppe) ursächlich auf einen Defekt des zellulären Immunsystems (T-Zell-Defekt) oder des natürlichen Immunsystems zurückzuführen sein. Im Handbuch der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI e. V.) wurde zur Korrelation verschiedener typischer Erreger und Infektionen mit entsprechenden kategorisierten Defekten des Immunsystems (»Infektionsprofil«) die hier als Tabelle 6 adaptierte Übersicht publiziert [8]. Immundefekt T-Zell-Defekte Infektionsprofil Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PCP) Schwere, persistierende oder rekurrierende Virusinfektionen inkl. attenuierte Impfviren (RSV, CMV, HSV, EBV u. a.) Disseminierte oder pulmonale Infektionen mit Mykobakterien (MOTT, BCG) Therapieresistente Candida-Infektionen (Haut, Schleimhaut, Nägel) Infektionen mit intrazellulären Bakterien (Mykoplasmen, Listerien, Legionellen) B-Zell-Defekte Rekurrierende Otitis media Rekurrierende sinopulmonale Infektionen Chronische Enterovirus-Infektionen (Impf-Poliomyelitis-, Echoviren) Komplement-Defekte Phagozyten-Defekte Schwere, rekurrierende Infektionen mit bekapselten Erregern (Meningokokken, Pneumokokken, Haemophilus infl. Typ b) Pyogene invasive Infektionen (v. a. Staphylokokken) Abszesse Haut/Organe (v. a. Staphylokokken) Pilzinfektionen (v. a. Aspergillus) Defekte der γ-interferon/ IL-12-Achse Mykobakterien-Infektionen (MOTT, BCG) Salmonellen-Infektionen Tab. 6 Hauptkategorien von Immundefekten und ihr charakteristisches Infektionsprofil [8] Band 87 / 4 pädiatrische praxis

7 Kernaussage 7: Bei Verdacht auf primären Immundefekt sollte eine Stufendiagnostik erfolgen: Als Basisdiagnostik dient die Bestimmung der Immunglobuline (IgA, IgM, IgG, IgE) und ein Blutbild mit Differenzierung (altersentsprechende Normwerte sind zu beachten). Konsens Kernaussage 8: Die Planung, Durchführung und Bewertung aller weiterführenden Diagnostik soll in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt erfolgen. Starker Konsens Abb. 2 Empfehlungen zur Labordiagnostik bei primären Immundefekten aus der AWMF-Leitlinie [9] I = Intensität Der wohl markanteste Punkt zur Unterscheidung physiologisch gehäufter Infekte von pathologisch ausgeprägten Infektionen bezieht sich auf den Schweregrad. Wenige Dellwarzen sind kein Hinweis auf einen Immundefekt, eine Disseminierung über den ganzen Körper schon ( Abb. 5). Einfache Atemwegsinfektionen (Otitis media, Sinusitis, Bronchitis) als ein Beispiel der sogenannten Minor-Infektionen ( Tab. 4) sind auch bei zehnmaligem Auftreten in einem Jahr bei einem Kleinkind kein direkter Hinweis auf eine immunologische Schwäche, wenn die Patienten sich in relativ kurzer Zeit wieder erholen und der allgemeine Aktivitäts- und Gesundheitszustand nicht beeinträchtigt erscheint. Diese sensible Bewertung erfordert im Gespräch mit den belasteten und besorgten Eltern viel Zeit, um die vertrauensvolle Basis bei der Bewertung L = Lokalisation Grundsätzlich werden bei monotopen Infektionen eher anatomische Ursachen vermutet, während polytop manifestierte Infektionen stärker für einen immunologischen Defekt sprechen. In diesem Zusammenhang sind auch atypische Lokalisationen von Infektionen, z. B. mit der Ausprägung von Abszessen im Gehirn oder inneren Organen (Leber, Lunge), immer ungewöhnlich. Man sollte dann nicht auf polytope Infektionen warten, bis man eine entsprechende Diagnostik in die Wege leitet. V = Verlauf Der nicht unkomplizierte, protrahierte Verlauf von Infektionen, eine nur inkomplette Ausheilung und Erholung mit sehr rascher Re-Infektion sowie eine voranschreitende Verschlechterung des Allgemeinzustandes sind Warnzeichen für einen potenziellen Immundefekt. Ebenso ist das Nicht-Ansprechen auf kalkulierte oder gezielte antibiotische Therapien zu registrieren Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte inkl. SCID Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eingenschaften Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht 4. Störungen der Immunregulation Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen 8. Komplementdefekte 9. Phänokopien (Differenzialdiagnosen) primärer Immundefekte Tab. 7 Immundefekt-Einteilung nach IUIS-Klassifikation (2015) (nach [12]); SCID: schwerer kombinierter Immundefekt pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 7

8 Abb. 3 Ungewöhnliche Pilzinfektion (G. Dückers, M. Hönig, T. Niehues) [13] Befund: PET-CT eines 8-jährigen Jungen mit CGD. Trotz Prophylaxe mit Itraconazol und Cotrimoxazol komplikationsreicher Verlauf (rezidivierende Lymphkontenabszesse, crhonisch-inflammatorische Darmerkrankung). Aspergillose der Lunge und Osteomyelitis der Rippe Ursache: CGD (= chronic granulomatous disease, septische Granulomatose) Diagnostik: DHR-Test (DHR = Dihydrorodamin) Erweiterte Diagnostik: Mutationsanalyse in relevanten Genen für septische Granulomatose Therapie: Prophylaxe mit Itraconazol und Cotrimoxazol. Großzügige Indikationsstellung für i. v. Antibiotika mit breitem Wirkspektrum und intrazellulärer Wirkung, ggf. Erweiterung der Therapie um Antimykotika. Mittel- oder langfristig: kurative Option durch Stammzelltransplantation Abb. 4 Schwere Pneumonien mit Pneumokokken (S. Lau) [13] Befund: 11-jähriger Junge mit bekannter Agammaglobulinämie unter IgG-Substitution. Trotzdem weiter rezidivierende Atemwegsinfektionen. Bronchoskopie: Aus mehreren Segmentabgängen Sekretion von Eiter Ursache: XLA (= X-linked agammaglobulinemia), Morbus Bruton Diagnostik: Immunglobuline, Impfantikörper, Isohämagglutinine, B-Zellen Erweiterte Diagnostik: Mutationsanalyse bei BTK (= Bruton s tyrosine kinase) Therapie: Lebenslange Immunglobulinsubstitution, Mukolyse, Physiotherapie, Antibiotika Band 87 / 4 pädiatrische praxis

9 Abb. 5 Disseminierung über den ganzen Körper (G. Dückers, T. Niehues) [13]; Autosomal rezessives Hyper-IgE-Syndrom (HIES): generalisierte Mollusca contagiosa pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 9

10 der Infekte zu erhalten. Es besteht die Gefahr, dass ein schon sprachlich problematischer Hinweis auf nur»banale Infekte«von Eltern und Angehörigen als Verharmlosung missverstanden wird. Im Gespräch über die Intensität der Infektionen kann aber meist gut herausgefunden werden, ob es tatsächlich»harmlose«(oder unkompliziert verlaufende) Infekte waren oder ob die Schilderung für die als Immundefekt-Signal wahrzunehmenden»major-infektionen«spricht. Unter Major-Infektionen ( Tab. 4) werden systemisch beeinträchtigende Erkrankungen wie Pneumonie, Sepsis, Meningitis, Enzephalitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem oder tiefe Viszeralabszesse zusammengefasst. Mehrere dieser Major-Infektionen im Verlauf eines oder mehrerer Jahre sind bei einem Kind als auffällig zu werten und erfordern gründliche Kontrolluntersuchungen und Verlaufsbeobachtungen. S = Summe Die Gesamtzahl der Infektionen ist ein wichtiger Aspekt der Beurteilung des infektanfälligen Kindes. Jedoch kann gerade der Faktor»Summe«nur subjektiv und individuell nach Exposition und Verlauf der aufgetretenen Infektionen bewertet werden, im Zusammenhang mit der Familienanamnese und den in Tabelle 3 genannten elementaren Einflussfaktoren auf eine physiologische Infektanfälligkeit. Ziel der sorgfältigen Beachtung des Akronyms»ELVIS«bei der Abgrenzung physiologisch gehäufter oder pathologisch bedeutsamer Infektionen ist keineswegs eine Fixierung auf starre Grenz- oder Durchschnittszahlen sondern ganz im Gegenteil eine flexible und patientenorientierte Interpretation der zu gewinnenden Informationen und Vorbefunde von Kind und Familie. Störungen der Immunregulation als Warnzeichen für primäre Immundefekte der wichtige Weg zu GARFIELD Bei der Vorstellung des infektanfälligen Kindes führen die Häufung und Schwere der beob- achteten Infektionen, oft in Kombination mit dem irritierenden und bei Eltern und Angehörigen besorgniserregenden Symptom Fieber, zur gründlichen Untersuchung und möglicherweise resultierenden Ausschlussdiagnostik eines primären, angeborenen Immundefektes. Weniger berücksichtigt wird im pädiatrischen Alltag und bei der Diagnostik von Kindern mit häufigen und verdächtigen Infektionen, dass die Erkennung von angeborenen Immundefekten keineswegs nur über unzureichend kontrollierte und abgewehrte Infektionen erfolgt. Das Immunsystem mit der Komplexität der humoralen und zellulären Immunantworten, den vielfältigen Aufgaben der Phagozyten und des hochdifferenzierten Komplementsystems hat viele regulatorische Aufgaben im Organismus, die über die Infektionsabwehr hinausgehen. Die vielfältig vernetzte Immunregulation mit oft überschießenden und nicht nur abgeschwächten immunologischen Reaktionen ist in den letzten beiden Jahrzehnten stärker in die Betrachtung und Analyse primärer Immundefekte gerückt. So werden heute, in Ergänzung zur pathologischen Infektanfälligkeit, auch bestimmte Autoimmunerkrankungen (z. B. Polyendokrinopathien, autoimmunhämatologische Erkrankungen) und Zeichen der Immundysregulation als mögliche Hinweise auf zum Teil sehr unterschiedlich manifestierte primäre Immundefekte erfasst und in die diagnostischen Überlegungen bei tiefergehender Untersuchung einbezogen. In den Leitlinien zur Diagnostik von primären Immundefekten haben deshalb die Beschreibungen immunregulatorischer Auffälligkeiten breiten Raum eingenommen. Aktuell noch gültig (Stand: Dezember 2016) ist die im Jahr 2011 von einem Expertengremium verfasste AWMF-Leitlinie der Klasse S2k ( Abb. 1) [9], die als neuen Schritt gegenüber früheren Leitlinien die systematischen Hinweise auf charakteristische Befunde auch mit ungewöhnlichen Akronymen aufnahm. Bei der Vielzahl von sehr variabel imponierenden primären, genetisch geprägten Immundefekten wurde der Begriff GARFIELD aus Einzelbuchstaben von 6 wesentlichen Elementen gestörter Immunregulation gebildet. Bei dem interessanten aber oft auch zeitaufwendigen Weg vom ersten Verdacht bis zum Nachweis eines primären Immundefek Band 87 / 4 pädiatrische praxis

11 tes können die folgenden immunregulatorischen Besonderheiten wichtige und für die Diagnose bahnende Hinweise geben: G = Granulome A = Autoimmunität R FI = Rezidivierendes Fieber E = Ekzematöse Hauterkrankungen L = Lymphoproliferation D = Chronische Darmentzündung Im Rahmen dieses Übersichtsartikels zur Infektanfälligkeit werden die bei der Erkennung spezifischer primärer Immundefekte bedeutsamen immunregulatorischen Symptome und Befunde nur kursorisch erwähnt und als Elemente einer inzwischen weiter gefassten Erkennungsstrategie für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit primären Immundefekten aufgenommen. Dazu enthält die gültige AWMF-Leitlinie [9] eine bei der Suche nach Immundefekt-Warnzeichen hilfreiche Tabelle zur diagnostischen Orientierung, die sowohl ELVIS als auch GARFIELD als wesentliche Punkte benennt ( Tab. 5). Um sich insgesamt einen Überblick über das ständig weiter entwickelte Feld der inzwischen über 300 identifizierten primären Immundefekte zu verschaffen, sind international erarbeitete Übersichten sehr hilfreich. Ausgehend von den Pionieren der Entdeckung, Charakterisierung, Beschreibung und Definition primärer Immundefekte hat eine wissenschaftliche Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) in den letzten Jahrzehnten eine umfassende Klassifikation primärer Immundefekte erarbeitet, die permanent mit dem raschen immunologischen Forschungsfortschritt weiterentwickelt wird. Die letzte Publikation der Immundefekt-Klassifikation erfolgte 2015 [10, 11]. Lesbar wird die internationale Klassifikation durch die immunologisch orientierte Unterteilung in neun Hauptkategorien von T- und B-Zell-Defekten bis zu Komplementdefekten u. a. Auf der Website des ImmunDefektCentrums der Charité wird eine deutschsprachige Übersetzung der aktuell gültigen Fassung mit Übernahme der wesentlichen Inhalte der Klassifikation regelmäßig hinterlegt ( Tab. 7) [12]. Leitlinien-Empfehlung zur Labordiagnostik bei Verdacht auf primären Immundefekt Unter den möglichen ersten Labor-Warnzeichen für das Vorliegen eines primären Immundefektes sind eine Lymphopenie oder Neutropenie zu nennen, die aber keineswegs spezifische Befunde darstellen ( Tab. 1). Viel häufiger als bei einer Immundefekt-Konstellation werden Lymphopenie und/oder Neutropenie als begleitende Laborbefunde einer Virusinfektion ohne weitere Komplikationen gefunden. Kontrollen nach überstandenem Infekt und Feststellung eines Normalbefundes können hier zur raschen Erleichterung und Klarstellung eines vorübergehenden Immundefekt-Verdachts führen. Da unter den primären Immundefekten B-Zell-Defekte mit über 50 % den überwiegenden Anteil einnehmen, hat die Bestimmung der Serum-Immunglobuline eine hohe Bedeutung in der orientierenden Labor-Diagnostik. Normale Serum-Immunglobuline sprechen in erster Linie gegen einen als häufigste Veränderung auszuschließenden B-Zell-Defekt, wenn auch die rein quantitative Bestimmung des Labors noch keine funktionelle Aussage beinhaltet. Eine Hypogammaglobulinämie ist umgekehrt als wichtiger möglicher Hinweis für einen Antikörpermangel bekannt und sollte bei der klinischen Diagnostik immer beachtet werden. Bei der Reifung des Immunsystems mit in den ersten Lebensjahren erst langsam ansteigenden Immunglobulinspiegeln im Serum sind unbedingt die altersentsprechenden Normbereiche zu beachten, um keine Fehlbewertung vermeintlich zu niedriger Immunglobulinwerte bei Säuglingen oder Kleinkindern vorzunehmen. Als Basisdiagnostik bei einem klinischen Verdacht auf primären Immundefekt werden international und nach Übernahme in die deutschsprachige Leitlinie aus dem Jahr 2011 [9] ein Blutbild mit Differenzierung und die Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgE) empfohlen ( Abb. 2). Weitere immunologische Untersuchungen im Sinne einer Labor-Stufendiagnostik umfassen die Untersuchung von Impfantikörpern, Bestimmung der IgG-Subklassen und eine Lymphozytenphänotypisierung, primär pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 11

12 zur Bewertung der Anteile von B- und T-Zellfraktionen. Diese weiterführende und zusätzliche Labordiagnostik bei Verdacht auf einen primären Immundefekt sollte leitlinienkonform in Absprache und Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt erfolgen ( Abb. 2) [9]. Wichtig ist der ausdrückliche Hinweis, dass es primäre Immundefekte gibt, die mit der kurz beschriebenen Basisdiagnostik nicht erkannt werden. Hier werden andere diagnostische Wege bis zur frühen molekulargenetischen Untersuchung notwendig, die aber in diesem Artikel zur ersten Labor-Stufendiagnostik nicht weiter vertieft werden. Zusammenfassung Für jeden praktizierenden Kinderarzt ist Infektanfälligkeit ein zentrales Thema. Die Herausforderung besteht darin, die seltenen Fälle mit Immundefekten unter den vielen Kindern mit physiologischer Infektanfälligkeit frühzeitig zu erkennen, um Schäden durch eine rechtzeitige Therapie zu verhindern. Leitliniengerechtes Vorgehen besteht darin, eine pathologische Infektanfälligkeit anhand einer detaillierten Beschreibung von Infektionen (ELVIS = Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) zu definieren. Ein weiteres Akronym beschreibt die Immundysregulation bei immundefekten Kindern (GARFIELD = Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation und chronische Darmentzündung). Diese Zeichen und ggf. Gedeihstörungen und/oder Gewichtsverlust sowie eine auffällige Familienanamnese veranlassen den Kinderarzt dazu, Laboruntersuchungen durchzuführen. Zum ersten orientierenden Screening auf Immundefekte reichen zunächst ein Blutbild, Differenzialblutbild und die Bestimmung der Serum-Immunglobuline. Mit dieser einfachen Anamnesetechnik und einfachen und kostengünstigen Laboruntersuchung kann jeder Kinderund Jugendarzt wesentlich dazu beitragen, die im Einzelnen extrem seltenen aber in der Summe inzwischen sehr vielen Immundefekte ( 300) zu diagnostizieren. Weiß M, Niehues T: Children with frequent infections a diagnostic approach Summary: Recurrent infections in toddlers and children are a daily topic for almost every pediatrician. In order to initiate early specific therapies, it is a permanent challenge to detect some few patients with rare immunodeficiencies within the majority of children with physiologic infections. Guidelines for pathologic infections have been established that describe the atypical manifestation of severe infections. The acronym ELVIS comprises the initials of the German words for pathogens (Erreger), localization, course (Verlauf), intensity, and sum. Another acronym leads to signs of immune dysregulation in immunodeficient children (granuloma, autoimmunity, recurrent fever (Fieber), unusual eczema, lymphoproliferation, and chronic inflammatory bowel disease (Darmentzündung) = GARFIELD). These symptoms and e.g. failure to thrive, weight loss or a suspicious family history, respectively, give reason to perform laboratory analyses. A differential blood count and determination of serum immunoglobulins are sufficient first steps to screen for immunodeficiency. Detailed history taking including ELVIS and GARFIELD and simple blood tests are feasible steps for every pediatrician to find the road to the diagnosis of one of meanwhile more than 300 different immunodeficiencies. Keywords: Frequent infections immunodeficiency diagnostic procedures ELVIS GARFIELD Band 87 / 4 pädiatrische praxis

13 Literatur 1. Monto AS, Napier JA, Metzner HL. The Tecumseh study of respiratory illnesses. Am J Epidemiol 1971; 94: Nadal D, Wahn V, Schulte-Wissermann H, Zepp F. G1 Das infektanfällige Kind. In: Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Loseblattsammlung der DGKJ. Stuttgart: Elsevier-Verlag; Diez U, Kroessner T, Rehwagen M, Richter M, Wetzig H, Schulz R et al. Effects of indoor painting and smoking on airway symptoms in atopy risk children in the first year of life results of the LARS study. Int J Hyg Environ Health 2000; 203: Wahn V, Ehl S, Niehues T. Infektanfälligkeit Versuch einer Definition. Allergol 2003; 26: Wahn V, Weiß M. Angeborene Immundefekte (Editorial). Kinder- und Jugendmedizin 2008; 8: Wahn V, Weiß M, Berner R. Mein Kind hat ständig Infekte Elterninformationen der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. DGKJ ( de/fileadmin/_migrated/content_uploads/mein_kind_hat_ staendig_infekte.pdf). Zugegriffen: Baumann U, Belohradsky BH, von Bernuth H, Friedrich W, Linde R, Niehues T et al. Primäre Immundefekte Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung. 1. Auflage. Bremen: UNI-MED Verlag AG; Hoffmann F, Ehl S, Kreth HW. Immunologische Diagnostik. In: Scholz H, Belohradsky BH, Bialek R, Heiniger U, Kreth HW, Roos R, Hrsg. DGPI-Handbuch, Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. 5. Auflage. Stuttgart: Thieme; S Farmand S, Baumann U, von Bernuth H, Borte M, Förster- Waldl E, Franke K et al. Leitlinie»Diagnostik von primären Immundefekten«. Register-Nr , Stand 12/2011. ( Zugegriffen: Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency J Clin Immunol 2015; 35: Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F, Casanova JL, Chatila T et al. The 2015 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. J Clin Immunol 2015; 35: Wahn V. Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte Stand ImmunDefektCentrum der Charité Berlin; ( Zugegriffen: Wahn V, Niehues T. Primäre Immundefekte vom Befund zur Diagnose. Wien: Marseille Verlag; Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags kein Interessenkonflikt im Sinne der Empfehlung des International Committee of Medical Journal Editors bestand. Prof. Dr. Michael Weiß Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Kinderkrankenhaus Amsterdamer Straße Kliniken der Stadt Köln ggmbh Amsterdamer Straße Köln weissm@kliniken-koeln.de pädiatrische praxis 2017 Band 87 / 4 13