Therapie der myelombedingten Nierenerkrankung

Medizinische Klinik II Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmonologie Therapie der myelombedingten Nierenerkrankung PD Dr. med. Katja Weisel Heidelberg Myeloma Workshop 2013

Myelom und Nierenfunktion Die Einschränkung der Nierenfunktion ist eine der häufigsten Komplikationen des MM bei Erstdiagnose GFR < 60 ml/min > 50 % Kreatinin > 1,5 mg/dl ca. 30% Kreatinin > 2,0 mg/dl ca. 20% akutes Nierenversagen (AKI) 30 50 % dialysepflichtig 1-13 % Während des Krankheitsverlaufes > 50% von einer signifikanten Nierenfunktionseinschränkung betroffen In 40 % der Fälle AKI als erste klinische Manifestation 2

Klassifikation der chronischen Niereninsuffizienz Stadium Beschreibung GFR, ml/min/1.73m 2 1 Nierenerkrankung mit normaler oder 90 erhöhter GFR 2 Milde Einschränkung der 60 89 Nierenfunktion 3 Moderate Einschränkung der 30 59 Nierenfunktion 4 Schwere Einschränkung der 15 29 Nierenfunktion 5 Chronisches Nierenversagen < 15 oder Dialyse Ein Serumkreatinin von 1.5 mg/dl kann mit einer GFR von 20 90 ml/min korrelieren! 3

Nephrotoxizität freier Leichtketten Leichtketten werden im KM und lymphat. System in einer Menge von ~ 500 mg/d und einer κ/ ratio ~ 2:1 produziert Verteilung findet intravasal und extravasal statt Elimination: Niere und RHS Plasma-Halbwertszeit κ = 2 4 h = 3 6 h Renale Elimination κ = (MW 24 kd) ~ 40% of GFR = (MW 48 kd) ~ 20% of GFR Ratio im Serum und ECV: κ/ ~ 1:2 Anurisches AKI: Plasma-Halbwertszeit 2 3 Tage 4

Nephrotoxizität freier Leichtketten Die Konformation der klonalen Leichtkette in der variablen Region bestimmt die Nephrotoxizität 5 Hutchison CA, et al. Kidney Int. 2010.

Nephrotoxizität freier Leichtketten - Glomerulum LCDD Amyloidose Amyloidose Glomerulonephritis 6 Heher E C et al. Blood 2010;116:1397-1404

Nephrotoxizität freier Leichtketten Die Konformation der klonalen Leichtkette in der variablen Region bestimmt die Nephrotoxizität 7 Hutchison CA, et al. Kidney Int. 2010.

Nephrotoxizität freier Leichtketten sflc werden über den Megalin-Cubilin- Rezeptor in die proximalen Tubuluszellen aufgenommen. Exzessive Endozytose führt zur Aktivierung von NF B, Transkription proinflammatorischer Zytokine und tubulointerstitiellen Fibrose 8 Hutchison CA, et al. Kidney Int. 2010.

Nephrotoxizität freier Leichtketten Die Konformation der klonalen Leichtkette in der variablen Region bestimmt die Nephrotoxizität 9 Hutchison CA, et al. Kidney Int. 2010.

Nephrotoxizität freier Leichtketten - Castnephropathie Die Entstehung der Castnephropathie wird bestimmt durch den individuellen isoelektrischen Punkt der FLC ph im distalen Tubulus Affinität der CDR3 Region der FLC zum Tamm-Horsfall-Protein Tubuläre Flussrate 10 Davenport und Merlini, NDT 2012

MM und Niereninsuffizienz - Kofaktoren Dehydratation Hyperkalzämie Kontrastmittel Infektionen NSAID 11

MM und Niereninsuffizienz - Prognose Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 S Crea > 200 µmol (n = 115) S Crea < 130 µmol (n = 550) S Crea 130 200 µmol (n = 110) 0 20 40 60 80 100 120 Months 140 Probability of survival 1.0 Einschränkung der Nierenfunktion ist prognostisch von hoher Relevanz 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Persistent renal impairment Renal function restored Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen haben einen publiziertes OS von 4-3 Monaten Renal function partially restored Ursachen liegen in dem erhöhten Risiko für frühe Todesfälle Nierenversagen ist häufig ein Ausdruck von hoher Tumorlast und fortgeschrittener Erkrankung 0 20 40 60 8 0 Months 100 120 140 12 Knudsen LM, et al. Eur J Haematol. 2000;65:175-81.

MM und Niereninsuffizienz - Prognose n = 1435 Pat. > 65 J. in 4 europäischen Phase III Studien Therapie: MP (n = 332) MPT (n = 332) VMP (n = 387) VTP/VMPT (n = 384) Medianes OS: 50 Monate Kreatinin > 2 mg/dl bleibt unabhängiger Risikofaktor 13 Bringhen et al., Haematologica 2013

MM und Niereninsuffizienz - Therapie Ein Nierenversagen bei MM erfordert eine unmittelbare Therapieeinleitung Patienten mit Niereninsuffizienz werden grundsätzlich behandelt wie Nierengesunde Einschränkung der Nierenfunktion kein Ausschlusskriterium für ein Hochdosistherapiekonzept Engmaschige Überwachung der Patienten zur Vermeidung von Frühtodesfällen erforderlich Daten zur Effektivität einzelner Substanzen stets limitiert, da Kreatininwerte >2,5 mg/dl häufig Ausschlusskriterium in Studien 14

Definition der renalen Response Response Baseline egfr (ml/min/1.73m²) Best CrCl Response (ml/min) CRrenal <50 >60 PRrenal <15 30-59 MRrenal <15 15-29 15-29 30-59 15

MM und Niereninsuffizienz - Therapie Chemotherapie GFR 30 50 ml/min GFR 30 10 ml/min GFR < 10 ml/min (HD) Low-dose Melphalan 1 50% ( 75%)* 50%* ( 75%) (?) HD-Melphalan 100% (GFR 40 49) 50% (GFR 30 39) 50% 50% Cyclophosphamid 75% (GFR < 45) 75% 50% oder 90 100% + HD Thalidomid 100% 100% 100% Bortezomib 100% 100% 100% Lenalidomid 10 mg/day 15 mg every other day 5 mg/day Bendamustin 100% 100% 100% (?) Carfilzomib 2 100% 100% 100% Pomalidomid 3 100%*?? 16 *bis GFR 45 ml/min 1. Carlson K, et al. Br J Haematol. 2005;128:631-5 2. Badros et al., Leukemia 2013 3. Dimopoulos et al., ASH 2012

Bortezomib und Niereninsuffizienz Therapie 1st Line n = pt. GFR < 50 ml/min ORR TTP, months OS Dimopoulos et al. (VISTA) Morabito et al. (VMPT-VT vs VMP) VMPT-VT: 70 VMP: 79 81.8 96.2% (VMPT-VT) 68.4 81% (VMP) 19.8 NR (VMPT-VT) 20 22 (VMP) 60.2 89.6% (VMPT-VT 2yr) 83.3 88.7% (VMP 2yr) Toxicity AE/SAE AE/SAE Hämatotoxicity Renal response Comments VMP: 28 MP: 44 67 74% (VMP) 45 47% (MP) 19.8 24.0 (VMP) 14.5 16.1 (MP) 65.5 70.9% (VMP 2y) 59.8 64.6% (MP 2y) VMP: 44% MP: 35% (CRrenal + PRrenal) S Crea 2.0 mg/dl was exclusion criteria VMPT-VT: 25.4% VMP: 40.3% (CRrenal + PRrenal) S Crea 2.5 mg/dl was exclusion criteria Scheid et al. (GMMG-HD4/HOVON-65) PAD 58-60% 3 y PFS: 40% (SCr>5 mg/dl) 3 y PFS: 56% (SCr 2-5 mg/dl) 3 y OS: 60% (SCr>5 mg/dl) 3 y PFS: 83% (SCr 2-5 mg/dl) 81% (CRrenal + PRrenal) All grades of RI were included 17 Morabito F, et al. Blood. 2011;118:5759-66. Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6086 Scheid et al., ASH 2010 (submitted)

Bortezomib-Induktion vor HD bei Nierenfunktionsstörung Ergebnisse der GMMG-HD4/HOVON-65 PFS OS Cumulative percentage 100 75 50 25 0 VAD, BLC<2 VAD, BLC>2 PAD, BLC<2 PAD, BLC>2 Logrank PAD, BLC<2 VAD, BLC<2 PAD, BLC>2 VAD, BLC>2 N 369 45 377 36 p 219 36 201 21 P <.001 (A) 0 12 24 36 48 months 60 Cumulative percentage 100 75 50 25 0 VAD, BLC<2 VAD, BLC>2 PAD, BLC<2 PAD, BLC>2 Logrank PAD, BLC<2 VAD, BLC<2 PAD, BLC>2 VAD, BLC>2 N 369 45 377 36 d 99 31 98 11 P <.001 (B) 0 12 24 36 48 months 60 BLC=baseline creatinine PAD=Bortezomib for induction and maintenance, VAD=VAD for induction and thalidomide for maintenance 18

Bortezomib und Niereninsuffizienz Therapie Rezidiv n = pt. GFR < 50 ml/min Jagannath et al. San Miguel et al. Bladé et al. Morabito et al. 52 58 ORR 25% 37 47% TTP, months N/A 4.2 5.6 193 (GFR < 60 ml/min) 49% (+ Dox), 42% (B mono) 10.9 (+ Dox), 6.5 (B mono) 105 (primary diagnosed and relapsed) 70 74% OS N/A 22.0 22.8 N/A 2-yr OS 55% Toxicity AE/SAE Thrombocytopenia SAE Anaemia, diarrhoea, infections N/A Not increased Renal response Comments In 10 pts with GFR < 30 ml/min, a reduction in serum creatinine was observed from 3.1 to 2.1 mg/dl within the first 3 cycles* NR NR 37% (rr) No patient with GFR < 30 ml/min 19 Jagannath S, et al. Cancer. 2005;103:1195-200. San Miguel JF, et al. Leukemia. 2008;22:842-9. Blade J, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:352-5. Morabito F, et al. Eur J Haematol. 2010;84:223-8

Lenalidomid und Niereninsuffizienz Therapie Rezidiv n = pt. GFR < 50 ml/min MM-009/MM010 Dimopoulos et al. Klein et al. Oehrlein et al. 98 (GFR < 60 ml/min) 12 33 26 ORR 50 56% 60.5% 49% 84% TTP, months 11.1 6.0 (PFS) 6.0 11.6 (PFS) OS 18.4 29.0 16 25.8 33.4 Toxicity n.s. (GFR < 10 ml/min: thrombocytopenia, pneumonia) n.s. Neutropenia, infections Thrombocytopenia, thromboembolic complications Renal response 72% 41% 26.6% 42% Comments Dose adaption not established Heavily pretreated group Heavily pretreated group, higher proportion of high-risk patients Heavily pretreated group, high proportion of severe RI Dimopoulos MA, et al. Cancer. 2010;116:3807-14. Dimopoulos MA, et al. Eur J Heamatol. 2010;85:1-5. Klein U, et al. Ann Hematol. 2011: 90:429-39. Oehrlein K, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. [Epub ahead of print 2012 Feb 15]. 20

Problem terminale Niereninsuffizienz Dialysepflichtige Patienten mit MM haben eine schlechte Prognose Wiederherstellung der Nierenfunktion bei dialysepflichtigen Patienten generell schwierig, nur sehr kleine Fallzahlen, unter HDT bis 24 % Rasches Therapieansprechen von essentieller Bedeutung zur Verkürzung der Expositionszeit der Niere gegenüber den toxischen Leichtketten Neue Substanzen mit Zeit bis zum ersten Ansprechen von 1-2 Monaten müssen auch hier von Beginn an eingesetzt werden Zusätzliche Option: High cut-off (HCO)-Dialyse mit proteinpermeablem Filter effektiv in der Elimination freier Leichtketten (κ > λ) 21

HCO Dialyse Wiederherstellung der Nierenfunktion 1.0 Probability of recovery 0.8 0.6 0.4 0.2 N = 19 Pat. (10 ED, 9 Rezidiv), dialysepflichtiges ANV Wiederherstellung der Nierenfunktion: (ITT): 14/19 Patienten (73.3%) Mediane Zeit bis zur Dialyseunabhängigkeit: 15 d (4-64 d) Mediane Zeit sflc < 500 mg/l : 13 d (4-48 d) und 6 (3 22) HCO Dialysen 0 0 30 60 90 120 150 Time (days) 180 22 Heyne N, et al. Ann Hematol. 2012

HCO Dialyse Wiederherstellung der Nierenfunktion Time (days) 56 49 42 35 28 21 * 56 49 42 35 28 21 Recovery No recovery ** sflc response 12 [4 39] days vs 23 [12 48] days Duration of AKI 2 [1 18] days vs 14 14 33 [9 37] days 7 7 0 Time to sflc response 0 Duration of AKI * p < 0.087 ** p < 0.001 23 Heyne N, et al. Ann Hematol 2012

Diskussion Die neuen Therapeutika in der Behandlung der MM zeigen eine hohe Aktivität in der klinisch schwierigen Population der niereninsuffizienten Patienten. Bortezomib und Bortezomib-basierte Therapien sind der empfohlene Standard bei vorliegender Niereninsuffizienz (IMWG-Empfehlung) Alle 3 neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid stellen effektive und gut durchführbare Therapiestrategien dar, auch bei Dialysepflicht. Das rasche Ansprechen der drei Substanzen ist für die Wiederherstellung der Nierenfunktion entscheidend. Cyclophosphamid und Adriamycin sollten die bevorzugten Kombinationspartner aus dem bereich der klassischen Zytostase sein. Die HCO Dialyse stellt bei schwerer Castnephropathie als Begleitmaßnahme zur Verfügung Mit Carfilzomib und Pomalidomid werden 2 neue Substanzen auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erwartet 24