Jahrespressekonferenz der PEG Berlin, 29. November 2005 Aktuelle Daten zur Resistenzsituation bei Bakterien gegenüber Antibiotika Ergebnisse der PEG-Resistenzstudie 2004 Michael Kresken Antiinfectives Intelligence Gesellschaft für klinisch-mikrobiologische Forschung und Kommunikation, Rheinbach
PEG-Resistenzstudie Design Longitudinalstudie seit 1975 Netzwerk aus ca. 30 Labors für Medizinische Mikrobiologie in Deutschland, Schweiz und Österreich Überwiegend Labors an KRKH der Maximalversorgung Fokus bei den Erregern von nosokomialen Infektionen Berlin 29.11.2005 / 2
Multiresistente Erreger Die Übeltäter Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Methicillin-resistente Koagulase-negative Staphylokokken (MRKNS) Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) Multiresistente gramnegative Bakterien Berlin 29.11.2005 / 3
Antibiotikaverbrauch in Deutschland - Krankenhausbereich / Zähleinheiten (ZE) - Mio. ZE 40.000 30.000 20.000 10.000 Breitspektrum- Penicilline Cephalosporine Fluorchinolone Makrolide & vergl. Subst. Trimethoprim & vergl. Subst. 0 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 Jahr Quelle: Inst. f. med. Statistik Berlin 29.11.2005 / 4
Antibiotikaverbrauch in Deutschland - Krankenhausbereich / Zähleinheiten (ZE) - MIo. ZE 12.000 9.000 6.000 Sonstige Penicilline Aminoglykoside Glykopeptide Carbapeneme Tetracycline 3.000 0 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 Jahr Quelle: Inst. f. med. Statistik Berlin 29.11.2005 / 5
PEG-Resistenzstudie Ziele Darstellung der überregionalen Resistenzsituation im deutschsprachigen Raum (ca. alle 3 Jahre) Erkennen von Resistenztrends Berlin 29.11.2005 / 6
PEG-Resistenzstudie Trends der Resistenzentwicklung Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre Unveränderte Resistenzlage oder rückläufige Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2001 Bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme der Resistenz gegenüber vielen Antibiotika Berlin 29.11.2005 / 7
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Escherichia coli - Ampicillin 50 % resistente Stämme 40 30 20 10 0 '75 '78 '81 '84 '90 '95 '98 '01 Jahr Berlin 29.11.2005 / 8
Studie 2004 Hat die Resistenz weiter zugenommen? Berlin 29.11.2005 / 9
Arbeitsgemeinschaft Empfindlichkeitsprüfung und Resistenz der PEG Studie November 2004 (28 Labors) Düsseldorf La-Chauxde-Fonds Köln Basel Marburg Bonn Mainz Karlsruhe Freiburg Fulda Münster Aarau Kiel Frankfurt Heidelberg Offenbach Rostock Linz München Weingarten Innsbruck Hannover Berlin (2) Leipzig Jena Regensburg Wien Berlin 29.11.2005 / 10
PEG-Resistenzstudie 2004 Stichprobe Erhebungszeitraum November 240 frische klinische Isolate/Labor - 80 Enterobacteriaceae (max. 30 Stämme/Spezies) - 30 Pseudomonas aeruginosa - 30 Staphylococcus aureus - 30 Koagulase-negative Staphylokokken - 30 Enterokokken - 20 Streptococcus pneumoniae - Acinetobacter baumannii & Stenotrophomonas maltophilia (zusammen max. 20 Stämme) Keine Copy-Stämme Berlin 29.11.2005 / 11
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 Methoden Untersuchungen dezentral Einheitliche Methoden der Identifizierung der Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung Bestimmung minimaler Hemmkonzentrationen mittels Mikro-Bouillondilution (DIN 58940) - Industriell gefertigte Mikrotitrationsplatten, die Antibiotika in gefriergetrockneter Form enthalten (Merlin GmbH, Bornheim) Referenzstämme als Qualitätskontrolle DIN Grenzwerte (soweit vorhanden) Berlin 29.11.2005 / 12
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 6.343 Bakterienstämme Art des Untersuchungsmaterials - Wundmaterial (25,8%), Urin/Harnwegsmaterial (19,0%), Atemwegsmaterial (22,3%), Blutkulturen (11,2%) Herkunft des Untersuchungsmaterials - Allgemeinstationen: 60,0% - Intensivstationen: 24,3% - ambulanter Bereich: 15,5% - Keine Angabe: 0,2% Berlin 29.11.2005 / 13
Resistenzsituation bei Escherichia coli Berlin 29.11.2005 / 14
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Escherichia coli Ampicillin 48,9 50,7 Cotrimoxazol Doxycyclin 31,7 32,9 34,9 35,8 2001 (n=619) 2004 (n=745) 0 10 20 30 40 50 60 % resistente Stämme Berlin 29.11.2005 / 15
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Escherichia coli 50 % resistente Stämme 40 30 20 10 0 '75 '78 '81 '84 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr Ampicillin Cotrimoxazol Tetracyclin/Doxycyclin Berlin 29.11.2005 / 16
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 Escherichia coli (n=745) Meropenem 99,9 0,1 0 Pip./Tazobactam 92,8 4,7 2,6 Gentamicin Ciprofloxacin Cefotaxim 84,6 77,7 94,6 7,2 8,2 0,4 21,9 0,5 4,8 S I R Cefuroxim 73,3 14,6 12,1 0% 100% % der Stämme Berlin 29.11.2005 / 17
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Escherichia coli Meropenem Pip./Tazobactam 0 0 3,9 2,6 Gentamicin Ciprofloxacin 6,3 8,2 14,5 21,9 2001 (n=619) Cefotaxim Cefuroxim 1,5 4,8 6,3 12,1 2004 (n=745) 0 10 20 30 40 50 60 % resistente Stämme Berlin 29.11.2005 / 18
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Escherichia coli Ciprofloxacin % resistente Stämme 25 20 15 10 5 0 Einführung 1987* 21,9 14,5 7,7 5,2 0 0 0,2 '83 '86 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr *Norfloxacin 1984; Ofloxacin 1985 Berlin 29.11.2005 / 19
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Ciprofloxacin-resistente Isolate von Escherichia coli in in den Jahren 1995-2004 aufgeschlüsselt nach dem Alter der Patienten % resistente Stämme 30 20 10 0 1,8 Studie 1995 Studie 1998 Studie 2001 Studie 2004 0,9 4,3 4,0 4,2 5,9 11,8 18,5 7,2 11,3-20 21-60 61+ 19,0 27,7 Altersgruppe (Jahre) Berlin 29.11.2005 / 20
PEG-Resistenzstudie Altersgruppen (in %) Altersgruppe Jahr (Jahre) 1995 1998 2001 2004-20 14,0 14,4 12,8 13,8 21-60 41,0 40,4 36,3 33,5 61+ 45,1 45,3 50,5 53,7 keine Angabe 0 0,2 0,4 0,2 Berlin 29.11.2005 / 21
Parallelresistenzen bei Ciprofloxacinsensiblen und resistenten Escherichia coli PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 Ampicillin 39,0 91,4 Cefuroxim Cefoxitin 5,2 3,3 24,5 35,6 Ciprofloxacin-sensibel (n=579) Cefotaxim Merpenem Cotrimoxazol 0 0 1,4 16,0 18,8 Ciprofloxacin-resistent (n=163) 82,2 Doxycyclin 24,0 77,3 Gentamicin 1,4 31,9 0 20 40 60 80 100 % resistente Stämme Berlin 29.11.2005 / 22
Fluochinolon-Resistenz bei Escherichia coli Situation in Europa in 2004 bei Blutkulturisolaten Situation in Europa in 2004 bei Blutkulturisolaten 27,8 26,7 25,4 24,5 30 19,4 16,6 15,9 15,4 12,1 11,6 20 8,2 7,6 7,3 6,6 4,3 10 0 I (643) P (719) E (3466) D (1184) H (901) A (1854) Cz (1965) B (1333) IRL (1213) GR (1119) F (5640) S (3357) SF (1653) NL (1863) N (951) Land (n) Quelle: www.earss.org Berlin 29.11.2005 / 23 % resistente Stämme
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage ESBL-Bildner Erhebungszeitraum 1995 1998 2001 2004 Spezies n % n % n % n % E. coli 783 1,0 783 1,0 619 1,8 745 5,1 ESBL (extended-spectrum beta-lactamases): Betalaktamasen, die eine Resistenz oder verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen mit breitem Wirkungsspektrum (z. B. Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim) vermitteln. Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 24
Resistenzsituation bei Pseudomonas aeruginosa Berlin 29.11.2005 / 25
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Pseudomonas aeruginosa Cefepim Ceftazidim 2,1 0,1 3,3 2,6 1,2 6,6 8,9 10,1 1995 (n=926) 1998 (n=859) 2001 (n=717) 2004 (n=819) Meropenem 2,5 2 2,2 2,8 Pip./Tazobactam 1,2 4 9,3 9,6 0 5 10 15 20 25 30 % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 26
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Pseudomonas aeruginosa Ciprofloxacin 11,9 10,5 15,3 15,1 Amikacin Tobramycin 2,7 2,9 4,5 3,8 5,4 6,2 6,6 5,9 1995 (n=926) 1998 (n=859) 2001 (n=717) 2004 (n=819) 0 5 10 15 20 25 30 % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 27
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 Häufigkeit von Pseudomonas aeruginosa aufgeschlüsselt nach Herkunft des Untersuchungsmaterials Cefepim Ceftazidim Meropenem 1,8 6,3 6,9 7,4 9,9 11,8 Normalstation (n=444) Intensivstation (n=203) Pip./Tazobactam 7,9 14,8 Ciprofloxacin 13,3 22,7 Amikacin 2,5 3,9 Tobramycin 5,6 8,4 0 5 10 15 20 25 30 % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 28
Resistenzsituation bei Staphylococcus aureus Berlin 29.11.2005 / 29
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 Staphylococcus aureus (n=841) Penicillin G 23,8 76,2 sensibel resistent Oxacillin 77,4 22,6 0 20 40 60 80 100 % der Stämme Berlin 29.11.2005 / 30
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Staphylococcus aureus Methicillin/Oxacillin (MRSA Phänotyp) 25 % resistente Stämme 20 15 10 5 0 '76 '78 '81 '84 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 31
PEG-Resistenzstudie Parallelresistenzen bei MRSA Ciprofloxacin Gentamicin Erythromycin Clindamycin Doxycyclin Cotrimoxazol Fosfomycin Rifampicin Fusidinsäure Vancomycin Linezolid 1,5 3,8 3,0 3,0 2,3 5,3 6,8 5,3 1,5 0 0 0 0,8 18,0 29,3 45,1 94,7 94,7 85,0 84,2 82,7 78,9 2001 (n=133) 2004 (n=133) MRSA mit MHK 8 mg/l 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % resistente Stämme Berlin 29.11.2005 / 32
Epidemische MRSA in Deutschland (RKI) Molekularbiologischer Typ Resistenzmuster 1994 (n=121) 1996 (n=140) Vorkommen (%) 1998 (n=337 2000 (n=567) 2002 (n=747) 2004 (n=430) Norddt. EMRSA PEN,OXA,GEN,ERY, CLI,TET,SXT,RIF,CIP 22,0 17,0 13,0 1,3 0,4 0,1 Süddt. EMRSA PEN,OXA,ERY,CLI,CIP (GEN),(TET)* 16,0 34,0 29,0 36,8 15,2 11,8 Hannover. EMRSA PEN,OXA,GEN,ERY, CLI,SXT,CIP 32,0 16,0 15,0 3,5 0,7 0,3 Rheinhessen EMRSA Wiener EMRSA PEN,OXA,ERY,CLI, CMP,CIP PEN,OXA,GEN,ERY, CLI,SXT,CIP,TET,(FUS) 5,0 1,0 - - 23,3 26,5 4,0 1,0 1,0 0,1 0,2 0,04 Berliner EMRSA PEN,OXA,CIP, (GEN,ERY,CLI,SXT) 22,0 22,0 26,0 26,7 18,2 10,2 Barnim EMRSA PEN,OXA,ERY,CLI,CIP - - 9,0 19,8 28,0 35,3 *Rückgang nach 1994 Witte (2005) Epidemiol Bull, Nr. 41: 376-80 Berlin 29.11.2005 / 33
Methicillin/Oxacillin-Resistenz bei Staphylococcus aureus Situation in Europa in 2004 bei Blutkulturisolaten Situation in Europa in 2004 bei Blutkulturisolaten 46,1 44,3 43,5 41,4 39,8 33,3 28,7 26,5 19,5 16,7 14,3 8,5 3,1 1,3 1,1 0,7 GR (609) GB (3558) IRL (1286) I (1219) B (1227) F (3347) E (1526) D (1098) H (1020) A (1419) CZ (1444) SF (882) DK (1436) NL (1336) S (1906) 50 40 30 20 10 0 Land (n) Quelle: www.earss.org Berlin 29.11.2005 / 34 P (1062) % resistente Stämme
Resistenzsituation bei Enterokokken Berlin 29.11.2005 / 35
PEG-Resistenzstudie Nov. 2004 *Stämme mit Hochresistenz % resistente Enterokokken E. faecalis (n=599) Ampicillin 3,3 Ciprofloxacin 40,7 E. faecium (n=193) 89,1 93,8 Erythromycin 60,3 89,6 Cotrimoxazol 12,9 36,3 Streptomycin* 21,0 28,5 Gentamicin* 24,2 32,1 Vancomycin 0,8 13,5 Linezolid 0,3 1,6 Berlin 29.11.2005 / 36
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Enterococcus faecalis Ampicillin 0,9 2,0 3,3 Ciprofloxacin 24,0 27,1 24,2 Streptomycin* 24,4 15,3 21,0 Gentamicin* Vancomycin 0,1 0,2 0,8 19,2 24,4 24,2 1998 (n=757) 2001 (n=590) 2004 (n=599) * Stämme mit Hochresistenz 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 37
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Enterococcus faecium Ampicillin Ciprofloxacin 75,6 74,5 73,1 76,4 89,1 93,8 Streptomycin* 28,5 43,6 40,9 Gentamicin* Vancomycin 5,1 2,7 13,5 24,5 33,3 32,1 1998 (n=78) 2001 (n=110) 2004 (n=193) * Stämme mit Hochresistenz 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie Berlin 29.11.2005 / 38
Vancomycin-Resistenz bei E. faecium Situation in in Europa in in 2004 bei bei Blutkulturisolaten 42,3 22,1 21,2 20,3 10,6 5,0 2,8 1,6 1,2 0,6 0,0 0,0 IRL (181) I (165) GR (177) D (198) F (161) CZ (106) E (128) S (260) A (161) SF (106) NL (192) 50 40 30 20 10 0 Land (n) Quelle: www.earss.org Berlin 29.11.2005 / 39 P (104) % resistente Stämme
PEG-Resistenzstudie Verhältnis von E. E. faecalis zu zu E. E. faecium (in %) Jahr E. faecalis E. faecium 1998 90,7 2001 84,3 2004 75,6 9,3 15,7 24,4 Berlin 29.11.2005 / 40
Zusammenfassung I Escherichia coli - Zunahme der Fluorchinolon-Resistenz - Zunahme von ESBL Pseudomonas aeruginosa - Nahezu unveränderte Resistenzsituation Berlin 29.11.2005 / 41
Zusammenfassung II Staphylococcus aureus - Nahezu unveränderte Resistenzsituation - Zunahme der Empfindlichkeit von MRSA gegenüber Gentamicin Enterokokken - Zunahme von VRE. faecium Berlin 29.11.2005 / 42
Zusammenfassung III An der PEG Resistenzstudie sind überwiegend Labors an Krankenhäusern der Maximalversorgung beteiligt. Die gefundenen Ergebnisse dürfen daher nicht ohne weiteres dahingehend interpretiert werden, dass sie für die Verhältnisse in Krankenhäusern mit niedriger Versorgungsstufe repräsentativ sind. Sie sind auch nicht repräsentativ für die Situation im niedergelassenen Bereich. Berlin 29.11.2005 / 43
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Streptococcus pneumoniae mit verminderter Penicillinempfindlichkeit in in Deutschland % resistente Stämme 20 15 10 5 Alexander-Projekt Reinert et al., 2002 Marre & Trautmann, 1999 Reinert, 1999 Korn et al., 2000 Reinert et al., 2000 Felmingham et al., 2002 Reinert et al., 2001 Brauers et al., 2002 Kresken et al., 2003 (PEG 2001) Reinert et al., 2005 Kresken et al., 2005 (PEG 2004) 0 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 Berlin 29.11.2005 / 44
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Makrolid-resistente Streptococcus pneumoniae in in Deutschland % resistente Stämme 20 15 10 5 Alexander-Projekt Reinert et al., 2002 Marre & Trautmann, 1999 Reinert, 1999 Korn et al., 2000 Reinert et al., 2000 Felmingham et al., 2002 Reinert et al., 2001 Brauers et al., 2002 Kresken et al., 2003 (PEG 2001) Reinert et al., 2005 Kresken et al., 2005 (PEG 2004) 0 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 Berlin 29.11.2005 / 45
Initiative Zündstoff Antibiotika-Resistenz Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (PEG) www.p-e-g.org Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI) www.dgi-net.de Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) www.dghm.org
Ziele Aufklärung und Sensibilisierung der Bevölkerung, verantwortlich mit Antibiotika umzugehen Mythen und Fehleinschätzungen, die sich um Antibiotika ranken, sollen aus der Welt geschafft werden
Aktionsbüro der Initiative Zündstoff Antibiotika-Resistenz c/o Geschäftsstelle der PEG Campus Fachhochschule Bonn-Rhein-Sieg Von-Liebig-Straße 20 53359 Rheinbach Fon: 02226 / 908 916 Fax: 02226 / 908 918 www.zuendstoff-antibiotika-resistenz.de info@zuendstoff-antibiotika-resistenz.de Öffnungszeiten: Mo. Fr. von 9.00 bis 18.00 Uhr
Antibiotikaverbrauch & Resistenz Der qualitative und quantitative Einsatz von Antibiotika sowie die vorherrschenden Resistenzmechanismen sind entscheidend für die Ausbreitung resistenter Bakterien. Ein Anstieg der Resistenzhäufigkeit kann fast immer auf eine Zunahme des Antibiotikaverbrauches zurückgeführt werden. Dagegen muss eine Reduktion des Antibiotikaverbrauches nicht zwangsläufig zu einem Rückgang der Resistenzhäufigkeit führen. Berlin 29.11.2005 / 49
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Verbrauch von Makroliden u. u. vgl. Substanzen 70 60 Resistenz 16.000 Verbrauch Krankenhausbereich % resistente Stämme 50 40 30 20 10 0 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr S. aureus KNS E. faecalis Mio. ZE 13.000 10.000 7.000 '91 '95 '98 '01 '03 Jahr Quellen: PEG Resistenzstudie, Inst. f. med. Statistik Berlin 29.11.2005 / 50
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage Verbrauch von Tetracyclinen 40 Resistenz 10.000 Verbrauch Krankenhausbereich % resistente Stämme 30 20 10 S. aureus KNS E. coli Mio. ZE 8.000 6.000 4.000 0 '90 '95 '98 '01 '03 Jahr 2.000 '91 '95 '98 '01 '03 Jahr Quellen: PEG Resistenzstudie, Inst. f. med. Statistik Berlin 29.11.2005 / 51
Ausblick Antibiotika sind Arzneimittel, die sich durch ihren Einsatz selbst verbrauchen Neue Antibiotika Sorgsamer Umgang mit Antibiotika Berlin 29.11.2005 / 52
Danksagung (I) Dank an folgende Kollegen/innen in den beteiligten Labors für ihre Mitarbeit: A. Becker, Karlsruhe M. Holfelder, Heidelberg S. Prause, Wien V. Brade, Frankfurt/M. C. Jebelean, Linz A.C. Rodloff, Leipzig T. Bruderer, Basel E. Kniehl, Karlsruhe M. Rotter, Wien F. Daschner, Freiburg H. Krüpe, Fulda V. Schäfer, Frankfurt M. Donat, Rostock C. Lass-Flörl, Innsbruck H. Schmidt, Rostock A. Fahr, Heidelberg H. Linde, Regensburg R. Schaumann, Lepzig K. Fabricius, Offenbach N. Lehn, Regensburg S. Schubert, Kiel M. Fille, Innsbruck M. Maeurer, Mainz K. Schwegmann, Hannover U. Frank, Freiburg C. MacKenzie, Düsseldorf H. Seifert, Köln R. Frei, Basel G. Marklein, Bonn E. Siegel, Mainz G. Funke, Weingarten H. Mittermayer, Linz H. Siegrist, La-Chaux-de-Fonds B. Grabein, München R. Mutters, Marburg E. Straube, Jena R. Gross, Münster G. Peters, Münster U. Ullmann, Kiel E. Halle, Berlin W. Pfister, Jena J. Wagner, Berlin I. Heinzer, Aaarau B. Pleß, Leipzig T. Wichelhaus, Frankfurt/M. Berlin 29.11.2005 / 53
Danksagung (II) Dank an Dieter Hafner, Inst. f. Pharmakologie u. klinische Pharmakologie der Universität Düsseldorf, für seine Unterstützung bei der Auswertung der Daten das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung sowie die Firmen der Pharmazeutischen Industrie für die finanzielle Unterstützung Berlin 29.11.2005 / 54