Ist der interventionelle PFO- Verschluss out?? Manfred Otto Vogt Deutsches Herzzentrum München

Das Problem: 52jährige Pat., tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie Eur Heart J 2007; 28:2660 Erstbeschreibung: Cohnheim, Allgemeine Pathologie, Berlin 1877

Intervent. PFO-Verschluß Sekundärprophylaxe Was ist bekannt? Was ist neu? Was ist ungelöst? Was ist zu tun?

Was ist ein PFO?

PFO-Anatomie

PFO-ASA-Anatomie ASA>15 mm; Echocardiography 2007;24:895-900

Interventioneller Verschluß Niedriges Risiko bei Durchführung, hohe Verschlußrate (98% nach 1 J) Niedrige Rate Frühkomplikationen: 1000 Interventionen: 1,2% Thromben Unterschiede der Systeme (CardioSeal 7,1%) 17/20 unter oraler Antikoagulation verschwunden, 3 chir. entfernt Krumsdorf, JACC 2004;43:302-9

PFO-Verschluß

Was passiert im Langzeitverlauf? Keine Kohortenstudien länger als 1-2 J Follow-up Späte Komplikationen nur als case reports US FDA Database: 218 Amplatzer Komplikationen, n=16 (7,3%) Hämatoperikard, Ao-Erosion* (n=29, 2/3 spät, n=3 ) Fehllage Späte Thrombenbildung Inzidenz völlig unklar mind 1% Einzige Serie 9 Patienten mit chir. explantierten Devices mit Histologie # *Divekar et al, JACC 2005;45:1213-8 # Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 11/09

IAS Morphology Type of Device Indication for Explantation Years since Implantation ASD II Amplatzer ASD 34 Cerebral (recurrent) and coronary embolism; Thrombus (LA+RA) PFO Cardioseal 40 Dislocation; strut fracture; residual shunt 8.3 6.0 PFO + ASA Cardioseal 33 Cerebral embolism (recurrent) 1.5 PFO + ASA Cardioseal 33 Thrombus (RA + LA); strut fracture PFO Starflex 28 Cerebral embolism (recurrent); Thrombus (RA) PFO Cardia PFO 30 Cerebral embolism; Thrombus (LA) 3.2 ASD II Amplatzer ASD 32 Dislocation; residual shunt 1.8 2.9 3.9 PFO + ASA Cardia PFO 35 Perforation of IAS (within ASA); residual shunt ASD II Amplatzer ASD 20 Coronary embolism; recurrent Thrombus (LA+RA) 0.9 2.3

Spätkomplikationen Erstmanifestation: Kammerflimmern Erstmanifestation: Mult. cerebr. Emb. Re-Thrombus 2.3y nach Impl. Thrombus 8.2y nach Implantation Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 6/11

Histo-Echokorrelation Patient A

Histo-Echokorrelation Patient B

Was ist alt?? Wissenschaftliches Dilemma: Keine prospective randomisierten Daten zur Therapie des kryptogenen Schlaganfalls (KS) Der Beweis, dass ein PFO-Verschluß die Inzidenz des KS reduziert liegt nicht vor Kein Med.-Therapieregime hat sich eindeutig überlegen erwiesen FDA: 2006 Device-Zulassung zurückgezogen, nur noch im Rahmen definierter Studien PFO-Okklusion möglich FDA Meeting, Circulation 2007;116:677-682

PFO und Schlaganfall - Fragen Sollen wir nach PFO bei Schlaganfallpatienten suchen? Kausalität? Falls wir ein PFO finden ist es die Ursache oder Zufall? Welcher Patient soll einen Verschluss bekommen? Welcher ein Medikament? Wenn kein Verschluss ASS alleine oder Warfarin? Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424

Schlaganfallrisiko und PFO Prospektive Studie über 6 Jahre Nord Manhattan mulitethnisch n=1148 2-d Echo mit Kontrast und Valsalva PFO Bubble Übertritt (3), ASA 10 mm Follow-up neuro: Telefoninterview n=68 Stroke (6.2 %) Inzidenz zwischen PFO und non PFO gleich 12.2/1000 Pat Jahre versus 8.9/1000 p=0.5 Di Tullio JACC 2007;49: 797-802

Schlaganfallrisiko und PFO Nachfolgestudie über 11 Jahre Populationsbasierte Kohorte (NOMAS) n=1148 TTE idem wie Vorstudie n=360 craniales MRI Follow-up 11.0 +/- 4.5 y Stroke n=111 (10.1%) Kein Unterschied Risiko PFO non PFO! HR für PFO 1.1 (KI 0.5 2.6) Di Tullio JACC 2013; 62: 35-41

Schlaganfallrezidive in 4 Jahren N=581, multicenter Studie % 95 % CI Kein PFO, kein ASA (52 %), n=304 ASA, kein PFO (2 %), n=10 PFO, kein ASA (37 %), n=216 PFO + ASA (9 %), n=51 4.2 % 1.8 6.6 % 0 % 2.3 % 0.3 4.3 % 15.2 % 1.8 28.6 % Mas, NEJM 2001;345:1740-6

Prävention: Aspirin vers. Coumadin Multicenter random. doppel-blind-studie 2 J Aspirin 325 mg vers. Warfarin (INR 1,4 2,8) N=2206, Endpunkt Schlaganfallrezidiv Tod Warfarin: 196/1103 = 17,8% Aspirin: 176/1103 = 16,0% Kein Unterschied der beiden Gruppen (p=0,25) Mohr, NEJM 2001;345:1444-1451

Prävention: Aspirin vers. Coumadin Präventiv Warfarin nicht besser als Aspirin Nebenwirkungen nicht sign. Unterschiedlich: Major: Blutung 2,22/100 Jahre Warfarin 1,49/100 Jahre Aspirin, p=0.1 Minor: Blutung 20,8/100 Jahre Warfarin 12,9/100 Jahre Aspirin p<0,001

Das Dilemma: aktueller Stand 0 Gara, Circulation 2009;119:2743-2747

Medikament oder Device?? 3 prospektive randomisierte Studien abgeschlossen Closure I n=909, age 46.3 vs 45.7, f-up 2 y PC-Trial n=414, age 44.3 y vs 44.6y, f-up 4.1y Respect n=980, age 45.9 y, f-up 2 y Keine der 3 Studien zeigt einen Vorteil Intervention Medikamentöse Therapie Closure I, NEJM 2012;366:991-999 PC Trial, NEJM 2013;368:1083-1091 Respect, NEJM 2013;368:1092-1100

Starflex

Amplatzer PFO occluder

Guidelines AHA/ASA/ACCP Schlafanfall + PFO: Antithrombozytentherapie außer es gibt andere Indikation für orale Anticoagulation Insufficient data exist to make a recommendation about PFO closure 1. stroke It may be considered for recurrent CS despite optimal medical therapy 0 Gara, Chest 2008;133:593S-629S

Praxisorientiertes Vorgehen PFO-Verschluß ist mit niedrigem Risiko und hoher Verschlussrate möglich PFO ist häufig in der Population (25%) und noch häufiger bei Patienten mit KS Es gibt keine sign. Beweis, dass PFO Schlaganfall verursacht Es gibt keine Evidenz, dass PFO Verschluss der medikamentösen Therapie überlegen ist Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424

Praxisorientiertes Vorgehen PFO ohne ASA wenig Evidenz für Intervention PFO mit ASA Hinweise für Profit RESPECT HR 0.19 p=0.02 Mas Rezidivrisiko 15.2 % Aspirin 100 mg Medikament der Wahl Patienten Wunsch berücksichtigen

Praxisorientiertes Vorgehen Indikationsstellung zur Intervention durch Neurologen Einschluss von Patienten in laufende Studien: nationaler Konsens via Fachgesellschaften Aufbau nationaler Register für Interventionen Qualitätssicherung Industrieunabhängige Studien notwendig

Dank an Prof. Roman Haberl Abteilung Neurologie und Neurophysiologie Städt. Klinikum München-Harlaching

Leitlinien DGN Primärprophylaxe: Gesunder Lebensstil Art. Hypertonus, Lipidstoffwechsel, Nikotin Sekundärprophylaxe: ASS 100 mg 1. Rezidiv unter ASS oder PFO + ASA: orale Antikoagulation 2 Jahre 2. Rezidiv oder Kontraindikation zur oralen Antikoagulation: PFO-Verschluß erwägen www.dgn.org Leitlinien 2008

PFO-Verschluß: Prozedere 12 h Heparin iv- post-interventionell Aspirin 100 mg für 6 Monate Kontroll-TEE nach 6 Monaten vor Absetzen Bei nachweisbarem Restshunt (Kontrast) weiter Aspirin Kontrolle 1 Jahr Entlassung 24 Std. nach Verschluß

Wer profitiert von einem PFO-Verschluß?? Daten zur Rezidivhäufigkeit: prospektive Europ. Multicenterstudie N=581 (18-55 J), Stroke, 300 mg Aspirin Recruitment 5/96-12/98, follow-up 12/2000 Multicenter 30 Zentren, LMU-Großhadern Mas, NEJM 2001;345:1740-6

PFO-Verschluß: 2 Devices

Schlußfolgerung PFO allein ist unter Aspirintherapie (300 mg) kein Risikofaktor für Rezidiv PFO mit Vorhofseptumaneurysma ist ein Risikofaktor für ein Schlaganfallrezidiv Ausmaß des Shunts (Bubbles) ist kein Risikofaktor

Leitlinie der DGN 2005 Bei Patientem mit alleinigem PFO, gleich welcher Größe, und erstem zerebralen ischämischem Ereignis erfolgt eine Prophylaxe mit ASS (100-300 mg) (B). Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder besteht ein PFO mit ASA erfolgt eine orale Antikoagulation mit einer INR von 2-3 (für mindestens 2 Jahre). (C). www.dgn.org

Leitlinie der DGN 2005 Kommt es zu einem weiteren Rezidiv oder bestehen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation, erfolgt ein interventioneller PFO-Verschluß (Schirmchenverschluß) (C). www.dgn.org

Premere; SJM, Nitinol-Polyestermembran Neue PFO-Devices

Was gibt es neues?? Wenige Devicesysteme haben sich klinisch durchgesetzt: Amplatzer PFO-Okkluder Neue Systeme geringe Modifikationen: Premere, Okklutech, Solysafe, Helex, Biostar (Cardioseal-Gerüst, azelluläres Schweine Kollagen)

Neue PFO-Devices Occlutech Figulla, Jena Nitinol-Polyestermembran

PFO-Devices

Assoziation PF0-Stroke 1. Prospektive Studie PFO cryptogener Stroke N=503; inclusion Stroke N=227 cryptogen, n=276 known cause TEE Studie Multivariate Analyse PFO unabhängiger Risikofaktor in beiden Altersgruppen Univariat PFO + ASA höheres Risiko als PFO Handke, NEJM 2007;357:2262-8

Therapieeffekte bei PFO Review von Khairy et al., 2003 236 Artikel, 1985-2003 Davon 10 Studien (2250 Pat.) geeignet, weil - Einschluß von mindestens 10 Patienten - Erfassung von neurologischen Ereignissen - follow-up mindestens 12 Monate - keine Doppelpublikation Khairy, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 753-760

Unterschiedliche Patientencharakteristika Katheterverschluß ASS oder Coumadine - n=1355-40-50 Jahre - HT in 10-28 % - Diabetes 0-7 % - Raucher 14-36 % - n=895 - > 50 J. - HT in 9-53 % - Diabetes 3-84 % - Raucher 31-85 % Vaskuläres Risiko in der konservativen Gruppe viel höher

Behandlungsergebnisse Stroke/TIA nach 1 Jahr Katheterverschluß Aspirin oder Coumadin 0 4,9 % 3,8 12 % Schlechteres konservatives Behandlungsergebnis durch Unterschiede im vaskulären Risiko = PFO-unrelated strokes?

Schlußfolgerung aus dem Khairy Review Ein Vergleich zwischen Katheterverschluß und konservativer Therapie ist ohne eine randomisierte, kontrollierte Studie nicht möglich.